Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 3(15)-2009

Back to issue

Гиперурикемия и кардиоваскулярный континуум

Authors: Пузанова О.Г., к.м.н. Таран А.И., к.м.н., доцент Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version


Summary

Обзор современных литературных источников позволяет считать гиперурикемию важным фактором патогенеза основных этапов кардиоваскулярного континуума — оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, воспаления, клубочковой и артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, образования атеросклеротических бляшек.


Keywords

гиперурикемия, кардиоваскулярный континуум.

Данные, касающиеся патофизиологического значения мочевой кислоты при заболеваниях человека, достаточно противоречивы.

Е.Л. Насонов, В.А. Насонова, В.Г. Барскова (2006) [4]

Гиперурикемия является частой находкой при расширенном обследовании и амбулаторных, и стационарных пациентов, что наводит врачей прежде всего на мысли о подагре. В свете современных представлений подагра — системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия (МУН) у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [2, 4, 6].

Кроме того, что гиперурикемия является патогенетической основой и риск-фактором подагры (табл. 1), в 2002 г. она была также предложена Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE) в качестве одного из основных критериев метаболического синдрома (МС) и на сегодня рассматривается как маркер сердечно-сосудистого риска, а на этапе развития сердечной недостаточности (CН) — и как риск-фактор неблагоприятного прогноза [4, 5, 14, 27, 38, 39, 41]. Современный профилактический подход предусматривает целенаправленное выявление и коррекцию установленных и возможных факторов общей и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.

Данные литературы подтверждают высокую сопряженность гиперурикемии с почечными заболеваниями, ожирением, артериальной гипертензией (АГ), нарушениями овариальной функции, углеводного и жирового обмена, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом (СД). Ранее было показано, что у пациентов с ишемической облезнью сердца cывороточное содержание мочевой кислоты (МК) < 0,303 ммоль/л соответствует уровню смертности 3,4 %, а содержание ≥ 0,433 ммоль/л — 17,1 %. Кроме того, по результатам Japanese Acute Coronary Syndrom Study гиперурикемия ассоциируется с повышением риска общей смертности при остром инфаркте миокарда [19, 27, 34]. В то же время в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC), посвященных наиболее значимым заболеваниям и синдромам, сывороточный уровень МК при стратификации кардиоваскулярного риска не учитывается.

Мочевая кислота в организме человека является конечным продуктом обмена пуринов, а источниками для ее образования служат продукты питания и метаболизм нуклеотидов. Ключевой фермент обмена рибозы — ксантиноксидаза (КО) — обеспечивает образование сначала ксантина из гипоксантина, а затем из ксантина — МК. Последняя содержится в организме в количестве 0,9–1,6 г в виде как растворенной в сыворотке МК, так и отложений в тканях кристаллов солей (прежде всего МУН). Сывороточная концентрация МК в норме составляет 0,12–0,24 ммоль/л, а увеличение ее свыше 0,42 ммоль/л у мужчин и свыше 0,36 ммоль/л у женщин является одним из диагностических критериев подагры. Запас МК коррелирует с длительностью и тяжестью этой болезни и может достигать 70 г. Известно, что подагрические приступы не всегда сопровождаются выявлением гипер­урикемии, а их тяжесть не всегда коррелирует с уровнем МК в крови, поскольку ключевую роль в тканевом воспалении играют именно кристаллы МУН. Выведение МК происходит через почки, нормальный ее клиренс составляет 9 мл/мин (табл. 2). МК полностью фильтруется в почечных клубочках, реабсорбируется в проксимальных канальцах, а затем до 50 % ее секретируется в дистальных отделах нефронов, причем степень секреции зависит от содержания МК в крови.

Какой же уровень урикемии следует считать оптимальным? В рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) по ведению пациентов с подагрой (2006) отмечается, что «условия для растворения кристаллов и предупреждения их образования достигаются при стабильной сывороточной концентрации МК ≤ 360 мкмоль/л (≤ 6 мг/дл)». Этот показатель и является целевым при лечении больных подагрой препаратами, снижающими содержание МК и уратов в организме.

В подавляющем большинстве случаев гиперурикемия обусловлена снижением урикозурической функции почек, что наблюдается: 1) при АГ; 2) при заболеваниях почек и хронической почечной недостаточности (ХПН); 3) при приеме алкоголя, тиазидных и петлевых диуретиков, низких доз ацетилсалициловой кислоты, циклоспорина, этамбутола, пиразинамида, леводопы и никотиновой кислоты; 4) при ожирении, гипотиреозе, гиперпаратиреозе; 5) при ацидозе (в том числе кето- и лактат-ацидозе), дегидратации и свинцовой интоксикации [2, 5, 7, 21, 23, 30]. Среди больных подагрой этот механизм развития гиперурикемии встречается почти в 90 % случаев, при этом исследование суточной мочи на содержание МК не включено в рекомендации.

Гиперпродуцентами же МК являются: 1) люди с врожденными энзимопатиями (повышение активности фосфорибозил-пирофосфат-синтазы, дефицит гипоксантин-гуанил-фосфорибозил-трансферазы (синдром Kelley — Seegmiller)) и болезнями накопления (гликогеноз Гирке); 2) пациенты с различными новообразованиями; 3) пациенты принимающие цитостатики. Вторичная продукционная гиперурикемия отмечается также у лиц с врожденными пороками сердца и эритроцитозом, с тяжелым псориазом, саркоидозом, акромегалией, при гемолитической и пернициозной анемиях, лучевой болезни, гемоглобинопатиях, злоупотреблении богатой пуринами пищей и некоторых заболеваниях печени. Смешанный тип гиперурикемии отмечается при застойной СН (как будет сказано далее, при этом преобладает продукционный механизм), ожирении, гипотиреозе и гиперпаратиреозе, гестозах, алкоголизме, обезвоживании.

Рост заболеваемости атеросклерозом и подагрой с возрастом, более раннее их развитие и частое сочетание, клиническая значимость этой ассоциации, общность или подобие риск-факторов (демографических, антропометрических, метаболических, провоспалительных) — все это побуждает исследователей оценить роль и место собственно гиперурикемии в кардиоваскулярном континууме.

Сосудистый эндотелий как мишень МК

Преждевременное и быстрое развитие атеросклероза у больных подагрой побуждает изучать влияние гиперурикемии на ранние его этапы — оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию [4, 17, 20, 27, 28, 33, 36, 37, 43].

Оксидативный стресс, как известно, — одно из важнейших начальных звеньев кардиоваскулярного континуума, и его предотвращение или преодоление снижает риск развития атеросклероза. Антиоксидантные свойства МК и ее солей состоят в способности инактивировать супероксид-анион, гидроксидные радикалы и синглетный кислород, предотвращать деградацию внеклеточной супероксиддисмутазы. Установление этих данных позволило F. Nieto et al. (2000) [37],
R.J. John­son et al. (2003) [27] и другим исследователям [32, 42] рассматривать гиперурикемию как один из компенсаторных механизмов атерогенеза. Однако в других исследованиях было показано, что при снижении содержания в крови других антиоксидантов МК и ураты обладают прооксидантными/провоспалительными свойствами: накопление их активирует специфический фермент — митогенактивированную протеинкиназу (МАПК). За этим следует индукция ядерного фактора NF-kB и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что сопровождается локальной гиперпродукцией тромбоксана А2, тромбоцитарного фактора роста (PGF), а также моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1).

Усиленная продукция моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, сино­вио­цитами и остеобластами фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкинов IL-1β, ІL-6 и ІL-8 отмечается не только при тканевом (суставном) подагрическом воспалении, но и при бессимптомной гиперурикемии [4, 27, 41]. Такой цитокиновый дисбаланс, как известно, способствует и нарушению эндотелиальной функции, и нестабильности уже имеющихся атеросклеротических бляшек. В исследованиях M. Kato et al. [28], D. Erdogan et al. [22] было показано, что при отсутствии коморбидных состояний гиперурикемия ослабляет активность NO-синтетазы и, соответственно, способность сосудов к вазодилатации.

Кроме того, повышение сывороточной концентрации МК стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Опосредованность этого эффекта гиперурикемии действием на PGF была показана в 1991 г. G.N. Rao et al. [34]. Впоследствии J. Kanelis et al. (2003) продемонстрировали стимулирующее влияние МК на продукцию MCP-1 гладкомышечными клетками сосудистой стенки, опосредованное влиянием на МАПК и ЦОГ-2 [43]. Этот вопрос исследуется и в отечественных научных центрах. Однако, оценивая клиническое значение лабораторных маркеров активации эндотелия сосудов у 16 мужчин, больных хроническим подагрическим артритом или межприступной подагрой (все — с метаболическим синдромом), Н.Г. Лапкина, А.А. Баранов и др. (2005) не выявили корреляционной зависимости между сывороточным уровнем МК и толщиной комплекса интима-медиа [3].

Принципиальной является роль ключевого фермента пуринового обмена — ксантиноксидазы. В работе U. Landmesser et al. (2002) было показано ее участие в синтезе некоторых оксидантов, индуцирующих эндотелиальную дисфункцию [44]. Другими исследователями получены данные о преодолении окислительного стресса и улучшении эндотелиальной функции на фоне применения блокатора КО аллопуринола — как у пациентов с хронической СН [8, 17], так и у больных сахарным диабетом 2-го типа с мягкой АГ [10]. В ряде работ было даже показано, что применение аллопуринола способствует снижению риска кардиоваскулярных осложнений — при идиопатической дилатационной кардиомиопатии [9] и при аортокоронарном шунтировании (в рандомизированном клиническом исследовании) [11]. Однако доказательная база на сегодня не является достаточной для того, чтобы в международных клинических рекомендациях оговаривалось применение аллопуринола для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. И, как отмечено в рекомендациях EULAR по ведению пациентов с подагрой (2006), «средства, уменьшающие содержание уратов, показаны при повторных приступах, наличии артропатии, тофусов или рентгенологических признаков подагры».

Возраст и пол

Распространенность гиперурикемии в разных популяциях составляет от 2 до 25 %. Подагрой же страдает не более 2 % взрослого населения Земли, причем в возрасте до 70 лет мужчины заболевают в 20 раз чаще, чем женщины. Среди мужчин 55–65 лет подагрой больны около 4,5–6 %. В исследовании MONICA была доказана связь гиперурикемии с общей и сердечно-сосудистой смертностью у мужчин.

Меньшая в целом распространенность гиперурикемии и подагры у женщин репродуктивного возраста объясняется прежде всего урикозурическим эффектом эстрогенов [31]. Даже после наступления менопаузы у здоровых женщин уровень МК в крови в среднем на 1 мг/дл ниже, чем у мужчин [30]. Именно у женщин гиперурикемия определена как независимый фактор кардиоваскулярного риска — по результатам исследований NHANES и ARIC [29, 34]. Однако, по данным В.Г. Барсковой, В.А. Насоновой и других сотрудников Института ревматологии (2005), бессимптомному нарушению пуринового обмена и развитию подагры у женщин значительно чаще, чем у мужчин, способствуют наличие АГ и эндокринные сдвиги (естественный или искусственный климакс, различные варианты дисменореи, заболевания щитовидной железы, в том числе эутиреоидный зоб), а также прием диуретиков — как для лечения АГ, так и для снижения массы тела (табл. 3) [5].

Итак, риск гиперурикемии и подагры увеличивается с возрастом, при этом возрастает вклад коморбидности и фармакотерапии, в том числе сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, в их развитие, а также формируется порочный круг. Актуальность проблемы определяется ростом показателей их распространенности и заболеваемости, в том числе в молодом трудоспособном возрасте.

Особенности образа жизни и масса тела

Алиментарные факторы риска развития гиперурикемии связаны с увеличением в рационе доли продуктов с большим содержанием пуринов, консервантов и алкоголя [6]. По данным National Collaborating Centre for Primary Care (2006), ожирение (индекс массы тела ≥ 30) у взрослых повышает риск развития гиперурикемии в 2–3 раза. Согласно рекомендациям EULAR (2006), основой ведения пациентов с подагрой являются коррекция специфических и общих факторов риска, модификация стиля жизни — снижение веса (при ожирении), диетическое питание и уменьшение употребления алкоголя (особенно пива).

Метаболический синдром и сахарный диабет

Известно, что повышение содержания глюкозы в крови оказывает урикозурический эффект. Инсулинорезистентность тканей — ядро МС и традиционный спутник абдоминального ожирения — сопровождается гиперинсулинемией, под влиянием которой снижается реабсорбция МК в проксимальных канальцах почек и возможно развитие гиперурикемии [16]. Бессимптомную гипер­урикемию выявляют почти у 30 % больных сахарным диабетом 2-го типа, в ее развитии признают роль и метаболических факторов, и АГ, и хронического поражения почек.

Артериальная гипертензия и диуретики

Роль АГ в развитии гиперурикемии подробно освещена в обзорной статье Ф.М. Кудаевой и соавт. [2]. С другой стороны, во многих экспериментальных работах было показано, что и изолированное (без отложения кристаллов МУН) повышение сывороточной концентрации МК ассоциируется с поражением сосудов, развитием АГ и поражением почек [2, 20, 23, 40]. И, наконец, если у пациентов с нелеченой АГ частота гиперурикемии достигает 25 %, то у принимающих антигипертензивные препараты — 30–50 %, а у пациентов с резистентной АГ — 75 % [2].

Значительный рост распространенности подагры у женщин со 2-й половины ХХ века связывают именно с применением диуретиков для лечения АГ и/или снижения массы тела: по данным опубликованного в 1967 г. 14-летнего Фремингемского исследования, половина новых случаев подагры была обусловлена применением тиазидных диуретиков [5, 21]. Последние, как известно, непосредственно блокируют выведение МК почками, вызывая или усиливая уже имеющуюся гиперурикемию, причем у пациентов с ХПН особенно выражено влияние на реабсорбцию МК в почечных канальцах [6]. Диуретики изменяют реабсорбцию уратов, действуя на 4 вида известных на сегодня белков ионообменных каналов мембран эпителия канальцев [2].

Усиление же экскреции МК наблюдается при применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов, что впервые было показано на примере лозартана в исследовании LIFE. В рекомендациях EULAR (2006) указано, что у больных подагрой следует «по возможности отменить диуретики», а для лечения АГ и дислипидемии о отдавать предпочтение лозартану и фенофибрату (уровни доказательности ІІb и Іb соответственно), с учетом их доказанного умеренного урикозурического действия [12].

В рекомендациях ESH/ESC (2007) по ведению пациентов с АГ сказано, что при выборе антигипертензивных лекарственных средств и их комбинаций следует учитывать также влияние их на факторы кардиоваскулярного риска и коморбидные состояния. Подагра указана как абсолютное противопоказание к назначению тиазидных диуретиков, а МС — как возможное противопоказание к ним. Особыми показаниями к назначению тиазидных мочегонных названы изолированная систолическая АГ у пожилых, СН, а также АГ у негроидов. В связи с этим следует отметить, что: 1) женщины пожилого возраста, принимающие диуретики, составляют группу риска раннего появления тофусов на фоне гиперурикемии [5]; 2) СН часто сопровождается повышением сывороточного уровня МК [18, 19, 23, 24, 38, 39, 41]; 3) АГ у представителей негроидной расы не менее чем в четверти случаев сочетается с гиперурикемией [5].

Хроническая болезнь почек (ХБП), как известно, ассоциируется с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском. Как было показано в недавнем исследовании В.Г. Бар­сковой, В.А. Насоновой, И.Я. Якуниной (2005), именно развитие ХБП на фоне нелеченой АГ у женщин сопровождается значительным ростом показателей сывороточной концентрации МК, а выраженность гиперурикемии у них коррелирует со снижением скорости клубочковой фильтрации, уровнем азотемии и тяжестью клинического течения подагры [5].

Словно отражая существование порочного круга, кроме того, что нарушение урикозурической функции почек является наиболее частой причиной повышения содержания МК в крови, гиперурикемия и сама по себе является чрезвычайно значимым фактором повреждения почек. Так, на экспериментальных моделях было показано, что даже незначительная гиперурикемия усиливает синтез ренина, ингибирует активность нейрональной NO-синтетазы в macula densa, вызывает внутриклубочковую гипертензию и повреждение интерстиция, а со временем (через 7 недель) отмечается гипертрофия почечных клубочков [20, 25, 26]. Дальнейшее отложение кристаллов МУН оказывает прямое цитотоксическое действие и вызывает развитие иммунного воспаления в интерстиции мозгового вещества почек [2]. Традиционно в развитии ХБП при подагре важную роль также отводят нефролитиазу, пиелонефриту, коморбидным состояниям (особенно АГ и СД) и нефротоксичности анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов [6, 23].

Сердечная недостаточность

В 1966 г. P.L. Canon et al. показали, что практически у всех больных с АГ, сочетающейся с СН или почечной недостаточностью, отмечается гиперурикемия [25]. И спустя 40 лет в обзоре исследований, опубликованном в European Journal of Heart Failure, повышение уровня МК в крови определяется как «постоянный признак метаболического дисбаланса в рамках патофизиологии сердечной недостаточности» [39].

В 2007 г. H. Gullu et al. представили сообщение о связи гиперурикемии с развитием микрососудистой коронарной недостаточности у больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) [19]. Сывороточный уровень МК был оценен у 19 мужчин и 10 женщин (средний возраст около 57 лет), у всех отмечались снижение фракции выброса левого желудочка < 45 % и интактные коронарные сосуды (по данным ангиографии). Стандартная терапия по поводу СН включала карведилол, дигоксин, лизиноприл, спиронолактон, фуросемид и аспирин. В исследование не включались курильщики, пациенты с аритмиями и пациенты с сывороточным уровнем креатинина > 1,8 мг/дл. В зависимости от показателя резерва коронарного кровотока, оцененного по данным трансторакальной эхокардиографии (тест с дипиридамолом), пациенты были разделены на 2 группы. Уровень МК в крови оказался значительно более высоким в группе сниженного коронарного резерва (7,57 ± 2,56 мг/дл - ­vs 4,8 ± 0,8 мг/дл; p = 0,000), была установлена сильная обратная корреляционная связь между показателями урикемии и коронарного резерва (r = –0,570; p = 0,001). Обратная корреляционная связь отмечена также между показателями коронарного резерва и содержания азота мочевины, креатинина и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, но логистический регрессионный анализ показал, что уровень МК является единственным независимым предиктором снижения коронарного резерва у данной категории пациентов (p = 0,015). Снижение коронарного резерва у пациентов с идиопатической ДКМП и гиперурикемией исследователи объясняют повреждающим действием на эндотелий свободных кислородных радикалов, что является результатом высокой активности КО: «порочный круг эндотелиальной дисфункции, капиллярной эндотелиальной гипоксемии и продукции свободных радикалов, возможно, ухудшает прогноз у пациентов с идиопатической ДКМП». Интересно, что снижение коронарного резерва ассоциировалось с более низким содержанием общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, что отмечали и другие исследователи. Допускается, что ингибирование КО аллопуринолом может улучшать микрососудистый коронарный кровоток у больных идиопатической ДКМП.

В более раннем исследовании M. Сicoira et al. (2002) были получены данные о связи гиперурикемии с развитием диастолической дисфункции левого желудочка у больных с ишемической ДКМП [13].

Независимая прогностическая значимость гиперурикемии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) была названа S.D. Anker et al. «сопоставимой или даже более сильной, чем роль многих других установленных факторов» [38]. И если в перспективных исследованиях соответствующего дизайна это будет доказано, уровень МК может стать доступным маркером для оценки статуса пациентов с ХСН. Концепция распространяется и на острую сердечную недостаточность (ОСН): так, в 2007 г. D.A. Pascual-Figal et al. сообщили о прогностической значимости МК у госпитализированных по причине острой декомпенсации СН: гиперурикемия у этих пациентов ассоциировалась с повышением риска смерти и/или повторной госпитализации [24]. И хотя результаты этой работы согласуются с результатами изучения МК при ХСН, механизмы развития и прогностическая роль гиперурикемии при ОСН остаются предметом научной дискуссии.

Ряд исследователей считают гиперурикемию при застойной СН «простым отражением» сопутствующей дисфункции почек [24]: снижается экскреция МК, а применение диуретиков поддерживает и усугубляет это нарушение. И тем не менее, как это представлено на рис. 1, гиперпродукция МК при застойной СН играет большую роль, чем нарушение ее выведения (в отличие от первичной подагры, до 80 % которой обусловлено почечными механизмами). Преобладание при ХСН катаболических процессов и усиление активности PRPP-синтетазы может приводить к накоплению продуктов деградации пуринов под действием КО [39]. В свою очередь, активность КО возрастает на фоне иммунного воспаления и накопления кислородных радикалов [1, 18, 44]. Интересно, что ассоциации уровня МК с показателями смертности, клиническими и патофизиологическими суррогатными маркерами оставались значительными и после «приведения» к почечной функции и диуретической терапии. Концепция усиления активности КО как основной причины гиперурикемии при застойной СН W. Doehner et al. поддержана терапевтическим эффектом ингибирования этого фермента у таких пациентов [15]. Значительное накопление оксидантов (ROS — реактивных кислородных субстанций) как нежелательный эффект высокой активности КО рассматривается в качестве важного фактора, сопутствующего гиперурикемии при СН [14].

Итак, при застойной СН гиперурикемия является показателем метаболического дисбаланса и потенциальным маркером заболеваемости и смертности. Но является ли она риск-фактором, и какой уровень МК в крови отражает повышенный риск у пациентов с СН? Попытки определения его в ряде исследований отразили роль ограниченной сывороточной растворимости МК и способности к кристаллизации в тканях, как и при острой подагре.

D.A. Pascual-Figal et al. (2007) использовали критерии нормальных значений содержания МК в крови, принятые для подагры (7 мг/дл у мужчин, 6 мг/дл у женщин), и обнаружили связь гиперурикемии со значительным повышением смертности и повышенным риском госпитализаций по причине СН [24]. Определяя квартили, они установили, что повышение смертности происходит уже при уровне МК 7,2 и 7,0 мг/дл у мужчин и женщин соответственно. Не было, однако, определено оптимальное соотношение спе­цифичности и чувствительности показателя. В другом исследовании был установлен и валидирован показатель 9,5 мг/дл (565 ммоль/л) как «оптимальный предел неблагоприятного прогноза при ХСН» [39]. Однако для уточнения прогностической роли гиперурикемии при ОСН необходимы дальнейшие исследования. Наиболее значимым маркером прогноза при ней является натрийуретический пептид, и особый интерес представляет сопоставление его уровня с содержанием МК в крови.

Важность гиперурикемии как маркера прогноза при СН рассматривают не только и не столько в аспекте ее активного вовлечения в патогенез синдрома или просто отражения уровня активности КО и, соответственно, накопления реактивных кислородных субстанций. В 2003 г. Y. Shi et al. показали, что МК является основным эндогенным сигналом, опосредующим иммунный ответ на клеточное повреждение [35]. Еще раньше, в 1997 г., M.G. Netea et al. в эксперименте на мышах показали, что внутривенное введение МК вызывает гиперпродукцию TNF-α и активацию других иммунных воспалительных факторов [36], что не нашло подтверждения в более поздней работе C. Nalsen et al. [32].

По мнению большинства исследователей, целесообразность дальнейшего изучения патогенетической и особенно прогностической роли гиперурикемии при СН не вызывает сомнений. Доступность определения сывороточного уровня МК в обычной врачебной практике должна привлечь особое внимание к этому маркеру состояния пациентов. А кроме того, высокая активность КО, усиливающая оксидативный стресс и проявляющаяся гиперурикемией, может рассматриваться как новая терапевтическая мишень при СН.

Итак, данные литературы позволяют рассматривать гиперурикемию как важный фактор патогенеза основных этапов кардиоваскулярного континуума — окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции, воспаления, клубочковой и системной АГ, СН, образования атеросклеротических бляшек.


Bibliography

1. Бахтияров З.А. Изменения активности ксантиноксидазы у больных с недостаточностью кровообращения // Тер. архив. — 1989. — № 61. — С. 68-69. 
2. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Гордеев А.В. Современные представления о факторах, обусловливающих поражение почек при подагре // Тер. архив. — 2005. — № 5 . — С. 90-95.
3. Лапкина Н.А., Баранов А.А., Барскова В.Г. и др. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагре // Тер. архив. — 2005. — № 5. — С. 62-65.
4. Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления // Тер. архив. — 2006. — № 6. — С. 77-84.
5. Барскова В.Г., Насонова В.А., Якунина И.Я. и др. О тяжести течения женской подагры // Тер. архив. — 2005. — № 5. — С. 58-62.
6. Якунина И.Я., Барскова В.Г., Насонова В.А. Эффективность аллопуринола у больных с тофусной подагрой и хронической почечной недостаточностью // Тер. архив. — 2006. — № 6. — С. 88-91. 
7. Kang D.H., Nakagawa T., Feng L. et al. A role for uric acid in the progression of renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13. — P. 2888-2897.
8. Farquharson C., Butler R., Hill A. et al. Allopurinol improves endothelial dysfunction in chronic heart failure // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 221-226.
9. Cappola T.P., Kass D.A., Nelson G.S. et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 2407-2411.
10. Butler R., Morris A.D., Belch J.J.F. et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetes with mild hypertension // Hypertension. — 2000. — Vol. 35. — P. 746-751.
11. Johnson W.D., Kayser K.L., Brenowitz J.B., Saedi S.F. A randomized controlled trial of allopurinol in coronary bypass surgery // Am. Heart J. — 1991. — Vol. 121. — P. 20-24.
12. Bardin T. Fenofibrat and losartan // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 497-498.
13. Сicoira M., Zanolla L., Rossi A. et al. Elevated serum uric acid levels are associated with diastolic dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy // Am. Heart J. — 2002. — Vol. 143. — P. 1107-1111.
14. Doehner W., Anker S.D. Uric acid in a chronic heart failure // Semin. Nephrol. — 2005. — Vol. 25. — P. 61-66.
15. Doehner W., von Haehling S., Anker S.D. Uric acid in CHF: marker or player in a metabolic disease? // Int. J. Cardiol. — 2007. — Vol. 115. — P. 156-158.
16. Galvan A., Natali A., Baldi S. et al. Effect of insulin on uric acid secretion in humans // Am. J. Phisiol. — 1995. — Vol. 268. — P. 1-5.
17. Doehner W., Schoene N., Rauchhaus M. et al. Effects of xanthine-oxidase inhibition with allopurinol on endothelial function and peripheral blood flow in hyperuricemic patients with chronic heart failure // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 2619-2624.
18. Doehner W., Tarpey M.T., Pavitt D.V. et al. Elevated plasma xanthine-oxidase activity in chronic heart failure: source of increased oxygen radical load and effect of allopurinol in a placebo-controlled, double blinded treatment study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — Vol. 42 (Suppl. 207A).
19. Gullu H., Erdogan D., Caliskan M. et al. Eleva­ted serum uric acid levels impair coronary microvascular function in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. J. of Heart Failure. — 2007. — Vol. 9. — P. 466-468.
20. Mazzali M., Hughes J., Kim Y. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanisms // Hypertension. — 2001. — Vol. 38. — P. 1101-1106.
21. Hall A.P., Barry P.E., Dawber T.R. et al. Epidemiology of gout and hyperuricemia: A long-term population study // Am. J. Med. — 1967. — Vol. 42. — P. 27-37.
22. Erdogan D., Gulu H., Galiskan M. Coronary flow reserve and coronary microvascular functions are strongly related to serum uric acid concentrations in healthy adults // Coron. Artery Dis. — 2006. — Vol. 17, № 1. — P. 7-14.
23. Fessel W.J. Renal outcomes of gout and hyperuricemia // Am. J. Med. — 1979. — Vol. 67. — P. 74-82.
24. Pascual-Figal D.A., Hurtado-Martinez J.A., Redondo B. et al. Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients // Eur. J. of Heart Failure. — 2007. — Vol. 9. — P. 518-524.
25. Canon P.L., Simson W.B., Demartini F. et al. Hyperuricemia in primary and renal hypertension // N. Engl. J. Med. — 1966. — Vol. 275. — P. 457-464.
26. Nakagawa T., Mazzali M., Kang D.-H. et al. Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rats // Am. J. Nephrol. — 2003. — Vol. 23. — P. 2-7.
27. Johnson R.J., Kang D.-H., Feig D. et al. Is there a pathogenic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? // Hypertension. — 2003. — Vol. 41. — P. 1183-1190.
28. Kato M., Hisatone I., Tomikura Y. Status of endothelial dependent vasodilatation in patients with hyperuricemia // Am. J. Cardiol. — 2005. — Vol. 96. — P. 1576-1578.
29. Levine W., Dyer A.R., Shekkele R.B. Serum uric acid and 11,5-year mortality of middle-aged women: findings of the Chicago Heart Association Detection Project in Industry // J. Clin. Epidemiol. — 1989. — Vol. 42. — P. 257-267.
30. Mikkelsen W.M., Dodge H.J., Valkenburg H. The distribution of serum uric acid values in a population unselected as to gout or hyperuricemia: Tecumseh, Michigan, 1959–1960 // Am. J. Med. — 1965. — Vol. 39. — P. 242-251.
31. Nicholls A., Snaith M.L., Scott J.T. Effect of oestrogen therapy on plasma and urinary levels of uric acid // Br. Med. J. — 1973. — Vol. 1. — P. 449.
32. Nalsen C., Ohrvall M., Kamal-Eldin A., Vess­by B. Plasma antioxidant capacity among middle-aged men: the contribution of uric acid // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2006. — Vol. 66. — P. 239-248.
33. Rao G.N., Corson M.A., Berk B.C. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor. A chain expression // J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266. — P. 8604-8608.
34. Freedman D.S., Williamson D.F., Gunter E.W., Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: The NHAHES I Epidemiologic Follow-up Study // Am. J. Epidemiol. — 1995. — Vol. 141. — P. 637-644.
35. Shi Y., Evans J.E., Rock K.L. Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells // Nature. — 2003. — Vol. 425. — P. 516-521.
36. Netea M.G., Kullberg B.J., Blok W.L. et al. The role of hyperuricemia in the increased cytokine production after lipopolisaccharide challenge in neutropenic mice // Blood. — 1997. — Vol. 89. — P. 577-582.
37. Nieto F., Iribaren C., Cross N. et al. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? // Atherosclerosis. — 2000. — Vol. 148. — P. 131-139.
38. Anker S.D., Doehner W., Rauchhaus M. et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1991-1997.
39. Uric acid as a prognostic marker in acute heart failure — new expectations from an old molecule // Eur. J. of Heart Failure. — 2007. — Vol. 9. —
P. 437-439.
40. Watanabe S., Kang K.H., Feng L. et al. Uric acid, huminoid evolution and the pathogenesis of salt-sensitivity // Hypertension. — 2002. — Vol. 40. — P. 355-360.
41. Leyva F., Anker S.D., Godsland I. et al. Uric acid in chronic heart failure: a marker of chronic inflammation // Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19. — P. 1814-1822.
42. Ames B.N., Cathcart R., Schweirs E., Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in human against oxidant- and radical-causing ageing and cancer: a hypothesis // Proc. Natl Acad. Sci. USA — 1981. — Vol. 78. — P. 6853-6862.
43. Kanelis J., Watanabe S., Li H.H. et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant proteine-1 production in vascular smooth muscle cells via mytogen-activated proteinkinase and cyclooxygenase-1 // Hypertension. — 2003. — Vol. 41. — P. 1287-1293.
44. Landmesser U., Spiekermann S., Dikalov S. et al. Vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure: role of xanthine-oxidase and extracellular superoxiddysmutase // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 3073-3078.


Back to issue