Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 3(15)-2009

Back to issue

Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца и уровня инсулиноподобного фактора роста 1 у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Authors: Коваль С.Н., Масляева Л.В., Резник Л.А. ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version


Summary

Цель исследования — изучить взаимосвязь особенностей ремоделирования сердца с уровнем в крови инсулиноподобного фактора роста 1 у больных гипертонической болезнью с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа. Обследовано 48 больных гипертонической болезнью II стадии 1-й и 2-й степени в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, 34 больных гипертонической болезнью II стадии 1-й и 2-й степени без сахарного диабета и 20 здоровых лиц. Установлено, что больные гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа характеризовались большей частотой развития гипертрофии левого желудочка, формированием гипертрофии левого желудочка преимущественно по эксцентрическому типу, более выраженными нарушениями диастолической функции левого желудочка в сравнении с больными гипертонической болезнью без сахарного диабета. Выявлено достоверное снижение уровня в крови инсулиноподобного фактора роста 1 у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в сравнении с больными гипертонической болезнью с нормальным углеводным обменом. Обнаружена зависимость между уровнем ИФР-1 и типом ремоделирования левого желудочка: так, у пациентов обеих групп концентрический тип гипертрофии левого желудочка ассоциировался с относительно высоким содержанием ИФР-1 в крови, а эксцентрический — с низким уровнем данного ростового фактора. Полученные данные могут указывать на существенную патогенетическую роль дефицита инсулиноподобного фактора роста 1 в развитии эксцентрического ремоделирования левого желудочка и сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа.


Keywords

Гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа, гипертрофия левого желудочка, тип ремоделирования левого желудочка, диастолическая дисфункция левого желудочка, инсулиноподобный фактор роста 1.

Актуальность проблемы сочетания гипертонической болезни (ГБ) и сахарного диабета (СД) 2-го типа обусловлена не только большой распространенностью данной нозологической комбинации, но и многократным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений у этих больных. Показано, что одним из важнейших механизмов указанных осложнений являются процессы патологической перестройки (ремоделирование) сердечно-сосудистой системы. Под термином «ремоделирование сердца» подразумевают изменение геометрии левого желудочка (ЛЖ) и развитие его гипертрофии (ГЛЖ). Установлено, что прогноз ГБ во многом зависит от типа геометрии ЛЖ. Так, у больных ГБ с нормальной геометрией ЛЖ отмечается наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений, а при концентрическом или эксцентрическом типе ГЛЖ — наибольшая [1]. В случае сочетания АГ и СД ГЛЖ формируется намного раньше, выявляется чаще, чем у пациентов с АГ без нарушения углеводного обмена, и сопровождается существенно большим риском внезапной кардиальной смерти [2].

В последнее время установлено, что существенную роль в процессах ремоделирования миокарда играют так называемые факторы роста. В частности, активно изучается участие инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в процессах структурно-функциональной перестройки сердца при АГ и СД 2-го типа. Данный фактор синтезируется как в печени под влиянием соматотропного гормона (системный ИФР-1), так и непосредственно в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, адипоцитах и других клетках (локальный ИФР-1) [3]. ИФР-1 считается ключевым регулятором гипертрофии сердечной мышцы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ИФР-1 повышает сократительную способность миокарда, возможно, посредством изменения уровня внутриклеточного кальция и регулирует экспрессию мРНК специфических сократительных белков миоцитов [4]. Установлено, что ИФР-1 ингибирует апоптоз кардиомиоцитов путем снижения транскрипции гена ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина II 1-го типа [5]. Обнаружена связь интенсивности образования ИФР-1 с активностью инсулина, что имеет важное значение при СД. Однако работ, посвященных изучению роли данного фактора в процессах ремоделирования сердца при сочетании АГ и СД, недостаточно, а результаты имеющихся работ противоречивы.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение особенностей ремоделирования сердца и роли в этих процессах ИФР-1 у больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Было обследовано 48 больных ГБ II стадии 1-й и 2-й степени в сочетании с СД 2-го типа (основная группа), 34 больных ГБ II стадии 1-й и 2-й степени (группа сравнения). Контрольную группу составили 20 здоровых лиц. Все группы обследованных были сопоставимы по полу и возрасту. Средняя длительность ГБ в основной группе составила 11 ± 2 года, в группе сравнения — 10 ± 2 года (р > 0,05). СД 2-го типа у всех участников исследования был выявлен уже на фоне длительно существующей ГБ, средняя продолжительность СД составила 5 ± 1 год. Легкая форма СД 2-го типа была у 28 человек, средней степени тяжести — у 20. Среди обследованных не было выявлено больных со стенокардией (с этой целью всем больным проводилась велоэргометрия), а сердечная недостаточность не превышала I стадии (II функционального класса по NYHA). СД у всех больных был в стадии компенсации (уровень гликозилированного гемоглобина (НbА1с) был менее 6,5 мкмоль фруктозы на 1 г Нb).

Морфофункциональные параметры сердца изучали методом эхокардиографии в В- и М-режимах по стандартной методике на аппарате «LOGIQ-5». Определяли конечный диастолический размер ЛЖ (КДР ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ). Индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ИОТС) вычисляли по формуле: ИОТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР, массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) — по формуле R.B. Devereux [6]. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. За верхнюю границу нормы ИММЛЖ брали такие его значения: для женщин — 110 г/м2 и для мужчин — 125 г/м2 [7]; ИОТС в норме не должен был превышать 0,45. На основании значений ИММЛЖ и ИОТС выделяли следующие типы ремоделирования ЛЖ: нормальную геометрию — ИММЛЖ в пределах нормы и ИОТС < 0,45; концентрическое ремоделирование — ИММЛЖ в пределах нормы и ИОТС > 0,45; концентрическую ГЛЖ (КГЛЖ) — ИММЛЖ больше нормальных значений и ИОТС > 0,45; эксцентрическую ГЛЖ (ЭГЛЖ) — ИММЛЖ больше нормальных значений и ИОТС < 0,45.

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по величине трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплеровском режиме. Определяли максимальную скорость раннего диастолического потока (пик Е), максимальную скорость потока предсердной систолы (пик А), отношение Е/А и время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР).

ИФР-1 был определен иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы DSL (США) у 43 больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа, 21 больного ГБ без СД и у 20 здоровых лиц.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи компьютера с применением пакета статистических программ Statistica, Еxcel 2003. Использовали парный критерий t Стьюдента и непараметрический критерий W Вилкоксона. При р < 0,05 различия считали статистически достоверными.

Результаты исследования

Для больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа была характерна большая частота развития ГЛЖ по сравнению с больными ГБ без СД — у
42 (87,5 %) и 19 (55,9 %) пациентов соответственно (р < 0,05). Между группами больных были обнаружены существенные различия в частоте встречаемости разных типов ремоделирования ЛЖ. У больных ГБ без СД нормальная геометрия ЛЖ имела место у 35,3 % обследованных, концентрическое ремоделирование — у 8,8 %, КГЛЖ — у 35,3 % и ЭГЛЖ — у 20,6 % больных, т.е. преобладали нормальная геометрия и КГЛЖ. При сочетании ГБ и СД 2-го типа наиболее часто выявлялась ЭГЛЖ — в 50,0 % случаев, КГЛЖ была обнаружена у 37,5 % больных, концентрическое ремоделирование ЛЖ — у 6,25 % пациентов и еще у 6,25 % больных имелась нормальная геометрия желудочка.

Исследование характера трансмитрального диастолического кровотока показало, что нарушение диастолической функции ЛЖ имело место у 36 больных ГБ с сопутствующим СД (75,0 %) и только у 11 больных ГБ без СД (32,4 %) (р < 0,05). При этом полученные показатели трансмитрального диастолического кровотока свидетельствовали о более выраженном нарушении процессов релаксации миокарда у больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа по сравнению с больными ГБ без СД (табл. 1).

Таким образом, по данным ультразвукового исследования, к особенностям ремоделирования сердца у больных ГБ II стадии 1-й и 2-й степени в сочетании с СД 2-го типа можно отнести: формирование ГЛЖ преимущественно по эксцентрическому типу, частое и более существенное нарушение диастолической функции ЛЖ.

В результате анализа содержания ИФР-1 в крови обследованных установлено повышение уровня данного ростового фактора как у пациентов с ГБ без СД, так и у больных ГБ с сопутствующим СД 2-го типа в сравнении со здоровыми лицами (табл. 2). При этом большие его значения были отмечены в группе больных ГБ без СД.

Детальный анализ позволил выявить связь уровня ИФР-1 с типом ГЛЖ, которая прослеживалась как в группе больных ГБ, так и в группе больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа, а именно: КГЛЖ ассоциировалась с более высоким содержанием ИФР-1 в крови, а ЭГЛЖ — с его более низким уровнем (табл. 3).

Анализ взаимосвязи уровня ИФР-1 и состояния диастолической функции ЛЖ выявил обратную корреляционную зависимость между содержанием ИФР-1 в крови и ВИР как у больных ГБ с СД (r = –0,42, р < 0,05), так и у больных ГБ с нормальным углеводным обменом (r = –0,38, р < 0,05).

Обсуждение

Согласно полученным данным, у лиц с ГБ и СД 2-го типа в отличие от больных ГБ без СД геометрическая адаптация миокарда ЛЖ к повышенному АД осуществлялась путем преимущественного формирования ЭГЛЖ. Следует отметить, что механизмы развития ЭГЛЖ у больных АГ на фоне СД до конца не ясны. Имеются данные об усилении процессов реабсорбции натрия в почечных канальцах в условиях инсулинорезистентности, присущей части больных с инсулинонезависимым СД [8]. При этом происходит задержка жидкости, увеличение объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Перегрузка объемом способствует расширению полости ЛЖ и тем самым детерминирует формирование эксцентрического типа ГЛЖ. Данные структурные изменения, на наш взгляд, могут являться предпосылкой для раннего развития сердечной недостаточности у больных ГБ и СД 2-го типа. Об этом же свидетельствуют и полученные нами результаты оценки состояния диастолической функции ЛЖ у этой категории больных.

Раннее развитие диастолической дисфункции ЛЖ считают характерной особенностью поражения сердца при сочетании ГБ и СД [9] и связывают с увеличением ригидности (жесткости) миокарда, снижением его эластических свойств. Предполагается, что в патогенезе увеличения жесткости большую роль играют нарушения транспорта ионов, особенно ионов кальция, и развитие электромеханического дисбаланса, который сопровождается асинхронностью процесса расслабления с механическими факторами [10]. Особое значение придается дезорганизации мышечных волокон гипертрофированного миокарда. Все эти механизмы формирования диастолической дисфункции ЛЖ присутствуют и в случае сочетания АГ с СД. Однако более выраженное нарушение релаксации ЛЖ у этой категории больных можно связывать с эффектами гипергликемии в виде нарушения метаболизма сократительных белков и стимуляции процессов фиброзирования в миокарде [9]. Фиброзу также способствуют специфическая для СД микроангиопатия, усиление апоптоза кардиомиоцитов, метаболические нарушения в мышце сердца, особенно активация перекисного окисления липидов.

Комментируя результаты клинических исследований, посвященных изучению уровня ИФР-1 в крови у больных ГБ, следует отметить, что они противоречивы. Так, по данным одних авторов, содержание ИФР-1 в плазме крови больных ГБ было значительно выше, чем у обследованных с нормальным артериальным давлением [11]. По данным других исследователей, наоборот, больные ГБ отличались заметно более низким содержанием ИФР-1 в крови по сравнению со здоровыми лицами [12]. По данным нашего исследования, уровень ИФР-1 в крови больных ГБ без СД и ГБ с сопутствующим СД 2-го типа был достоверно выше, чем в контроле, что свидетельствовало, по-видимому, об активном участии данного ростового фактора в механизмах ремоделирования сердца при этих заболеваниях.

Анализируя литературные данные, следует отметить, что высокое содержание в крови ИФР-1 при СД 2-го типа в основном наблюдалось исследователями в условиях гиперинсулинемии, которая отмечается у части больных при этом типе заболевания [2]. Показано, что инсулин является стимулятором синтеза ИФР-1 [13]. Более того, установлено, что инсулин и ИФР-1 имеют структурное сходство, общие рецепторы и способны запускать сходные реакции. В связи с этим высказывается предположение, что многочисленные атеросклеротические и пролиферативные изменения, объясняемые гиперинсулинемией, происходят в результате воздействия на рецепторы к ИФР-1 либо непосредственно самим ИФР-1, либо опосредованно — высокими концентрациями инсулина [14]. По всей видимости, в ситуациях, характеризующихся дефицитом инсулина (большинство больных СД 2-го типа), следует ожидать снижения синтеза ИФР-1. Именно этим обстоятельством можно объяснить обнаруженный нами феномен более низкого содержания ростового фактора в крови у пациентов с ГБ и СД 2-го типа по сравнению с больными ГБ без СД.

Согласно литературным данным, ИФР-1, как и гормон роста, обладает анаболическими свойствами и способен вызывать гипертрофию кардиомиоцитов, активацию синтеза белков миокарда, тормозить процессы апоптоза в миокарде, увеличивать сердечный выброс и сократительную способность ЛЖ [4, 8, 15]. Показано, что введение данного ростового фактора здоровым мышам приводило к гипертрофии сердца, а его введение или повышенное образование при инфаркте миокарда способствовало гипертрофии кардиомиоцитов в периинфарктной зоне и сохранению сократительной функции ЛЖ [16]. Таким образом, состояния, при которых отмечается гиперпродукция ИФР-1, характеризуются преобладанием процессов нарастания мышечной массы ЛЖ и повышением его сократительного потенциала, что, по всей видимости, и наблюдается при концентрическом типе ГЛЖ. Логично предположить, что развитие ЭГЛЖ сопровождается уменьшением синтеза ИФР-1 и доминированием на этом фоне процессов совсем иного характера. К ним относятся апоптоз кардиомиоцитов и фиброзирование миокарда. Эти процессы снижают сократительные свойства сердечной мышцы и ускоряют наступление сердечной недостаточности. Так, установлено, что основной фактор роста фибробластов (bFGF) способен уменьшать содержание в крови гормона роста и ИФР-1 [17]. Некоторые авторы склонны напрямую связывать прогрессирование хронической сердечной недостаточности с дефицитом соматотропного гормона и ИФР-1 [18]. Исходя из этих представлений, снижение уровня ИФР-1 в сыворотке крови мы склонны трактовать как начало процесса «изнашивания» гипертрофированного сердца, иными словами, как старт к развитию сердечной недостаточности. На наш взгляд, у больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа вероятна следующая последовательность событий: развитие устойчивой гипергликемии на фоне дефицита инсулина → уменьшение продукции ИФР-1 → формирование комплекса «изнашивания» гипертрофированного сердца → расширение полости ЛЖ (развитие эксцентрического типа ГЛЖ) → развитие сердечной недостаточности.

 Таким образом, полученные в ходе исследования данные позволяют выделить группу больных, наиболее подверженных риску развития сердечной недостаточности: к ним можно отнести лиц с ГБ и сопутствующим СД 2-го типа, имеющих эксцентрический тип ГЛЖ и низкое содержание в крови ИФР-1.


Bibliography

1. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbiditу and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ann. Intern. Med. — 1991. — 114. — 345-352.
2. Bartni R.M., Malmberg K., Ryden L. Managing heart disease diabetes and heart: compromised myocardial function — a common challenge // Eur. Heart J. — 2003. — 5. — 33-41.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М.: Медицина, 2000. — 631 с.
4. Белова Ю.Ю., Марова Е.И., Шамарин В.М., Молитвословова Н.Н. Патология сердечно-сосудистой системы при акромегалии // Проблемы эндокринологии. — 2004. — Т. 50, № 2. — С. 39-47.
5. Leri A., Liu Y., Claudio P.P. et al. Insulin — like growth factor-1 induces Mdm2 and down-regulates p53, attenuating the myocyte rennin-angiotensin system and stretch-mediated apoptosis // Amer. J. Pathology. — 1999. — 154. — 567-580.
6. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man // Circulation. — 1997. — 55. — 613-618.
7. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) (2007) Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. — 28(12). — 1462-1536.
8. Мітченко О.І. Метаболічний синдром Х та дисліпідемії // Нова медицина. — 2003. — 4(9). — С. 42-44.
9. Melchior T.M., Seibaek M.B., Sajadien A. (1998) Coronary atherosclerosis or diabetic cardiomyopathy? Pathoanatomic changes of blood vessels, nerves and myocardium in patiens with diabetes mellitus // Ugeskr Laeger. — 1998. — 160(9). — 1307-1311.
10. Resniek L.M. Calcium metabolism in hypertension and allied metabolic disorders // Diabetes Care. — 1991. — 14. — 505-520.
11. Курбанов Р.Д., Елисеева М.Р., Турсунов Р.Р. и др. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии // Кардиология. — 2003. — 7. — С. 61-64.
12. Журавлева Л.В., Ковалева О.Н. Инсулиноподобный фактор роста и ремоделирование миокарда у больных с артериальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. — 2006. — № 5. — С. 32-37.
13. Джеймс Р. Соуэрс, Мелвин А. Лестер. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Международный медицинский журнал. — 1999. — № 11. — С. 15-21.
14. Sowers J.P. Insulin and insulin-like growth factors in normal and pathological cardiovascular physiology // J. Hypertension. — 1997. — 29. — 203-211.
15. Duerr R.L., Huang S., Miraliakbar H.R. et al. Insulin — like growth factor-1 enhances ventricular hypertrophy and function during the onset of experimental cardiac failure // J. Clin. Invest. — 1995. — 95. — 619-627.
16. Tanaka N., Ryoke T., Hongo M. et al. Effects of growth hormone and IGF-1 on cardiac hypertrophy and gene expression in mice // Amer. J. Physiology. — 1998. — 275. — 393-399.
17. Подгребельный А.Н., Смирнова О.М., Дедов И.И. Роль фибробластов в развитии сахарного диабета и его осложнений // Проблемы эндокринологии. — 2005. — Т. 51Б, № 2. — С. 14-22.
18. Anker S.D., Rauchhaus M. Heart failure as a metabolic problem // Eur. J. Heart Failure. — 1999. — 1. — 127-131.


Back to issue