Газета «Новости медицины и фармации» 13(219) 2007

Сохранение репродуктивного здоровья женщин Украины в сложившейся за последнее время демографической ситуации представляет особую задачу не только для акушеров-гинекологов, но и для специалистов ряда смежных специальностей, в том числе эндокринологов. Увеличение частоты заболеваний щитовидной железы в результате реализации последствий самой крупной радиационной катастрофы, изменений характера питания, снижения внимания к профилактике йододефицитных состояний имеет непосредственное влияние на состояние репродуктивного потенциала нации. В то же время наблюдается рост числа бесплодных пар, частоты нарушений менструальной функции, увеличение частоты осложненной беременности, невынашивания, патологических родов. Очень важно осознавать, что каждая неудачная беременность и роды не только наносят женщине психологическую травму, но и отрицательным образом сказываются на состоянии репродуктивной системы в целом, что заставляет разрабатывать новые подходы к диспансеризации, объему обследования, скрининговым технологиям.

Репродуктивная система женщины представляет собой совокупность взаимосвязанных структурных элементов: гипоталамуса, гипофиза, яичников, органов-мишеней и других эндокринных желез, обеспечивающих реализацию генеративной функции. Щитовидная железа (ЩЖ) — важнейшее звено нейроэндокринной системы, оказывающее существенное влияние на репродуктивную функцию. В то же время ЩЖ, в значительной степени отвечающая за адаптационные процессы в организме человека, является органом, наиболее уязвимым к экологическим влияниям антропогенных факторов. Нормальный уровень тиреоидных гормонов является необходимым условием гармоничного функционирования организма женщины, так как тиронины участвуют во всех видах метаболизма, влияют на половое развитие, менструальную функцию, овуляцию, поведенческие реакции [7, 8].

Функция тиреоидной и репродуктивной систем регулируется тропными гормонами передней доли гипофиза (ТТГ, ЛГ, ФСГ, ПРЛ), находящимися под контролем гипоталамуса: тиреотропин-рилизинг-гормон является стимулятором не только ТТГ, но и ПРЛ гипофиза, поэтому дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы приводит к изменению не только гонадотропинов, но и ПРЛ. По структуре ТТГ, ЛГ и ФСГ представляют собой сложные гликопротеиды, состоящие из α- и β-субъединиц. Структура α-субъединицы ЛГ, ФСГ и ТТГ совпадает, а α-субъединица специфична для каждого гормона и определяет его активность только после соединения с α-субъединицей. Обнаруженное структурное сходство доказывает происхождение этих гормонов в процессе эволюции из одного предшественника и возможность воздействия изменений содержания одних гормонов на другие. Данные функциональные связи имеют значение для адекватного гормонального обеспечения менструального цикла, овуляции, функции желтого тела [3, 17].

В свою очередь, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), вырабатываемый во время беременности, вследствие структурной близости (одинаковые α-субъединицы, различные β-субъединицы) действует подобно тиреотропному гормону гипофиза и непосредственно стимулирует щитовидную железу беременной, что имеет принципиальное значение для развития плода в I триместре беременности, когда собственная фетальная ЩЖ еще не функционирует в полном объеме [10, 17].

В настоящее время доказано наличие ферментов, свидетельствующих о дейодирующей активности плаценты, за счет которых происходит повышение плацентарного дейодирования материнского тироксина до реверсивного трийодтиронина, который в высокой концентрации содержится в амниотической жидкости. Высвобождающийся в этой реакции йод может переноситься к плоду и использоваться для синтеза его собственных тиреоидных гормонов. Таким образом, материнские тиронины становятся дополнительным источником йода для плода, что имеет огромное значение для беременной с частичным или полным удалением ЩЖ, так как наиболее опасным во время беременности является гипотиреоидизм [10].

Гормоны ЩЖ необходимы для нормального функционирования практически всех органов и систем организма. Они регулируют процессы развития, созревания, специализации и обновления почти всех тканей и имеют исключительное значение для закладки и развития головного мозга плода, формирования интеллекта ребенка, роста и созревания костного скелета, половой системы, оказывают влияние на половое развитие, менструальную функцию и фертильность. Адекватный уровень тиреоидных гормонов беременной необходим для нормального эмбриогенеза [2, 6, 11].

Тиреоидные гормоны регулируют экспрессию ряда нейрональных генов, обеспечивающих развитие ЦНС и синтез ряда специфических белков. Одним из таких белков является RC3, или нейрогранин, который функционирует как «третий мессенджер» в каскаде протеинкиназы С, обеспечивающей синаптическое ремоделирование в нейронах. При дефиците тиреоидных гормонов содержание нейрогранина в головном мозге снижается, наблюдается уменьшение массы головного мозга и содержания в нем ДНК, а также ряд гистологических изменений, что в постнатальном периоде может привести к нарушениям интеллекта вплоть до кретинизма [8, 12].

Таким образом, нарушения тиреоидного гомеостаза оказывают негативное воздействие на репродуктивное здоровье женщины, что диктует необходимость ранней диагностики и коррекции таких нарушений предпочтительно на этапе до беременности, а также во время гестационного процесса.

По тяжести последствий для женщины и нагрузке на систему здравоохранения тиреоидная патология уступает сахарному диабету, который в эндокринологии принято считать первоочередной проблемой, но по своей распространенности болезни ЩЖ, с учетом скрытых форм, значительно превосходят диабет.

Суммируя данные различных исследователей, можно охарактеризовать тиреоидный и соматический статус потомства женщин с патологией ЩЖ следующим образом:

1. Наследуемые заболевания:

— аутоиммунные заболевания ЩЖ (аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб);

— дисгормоногенез (зоб Пендреда и др.);

— некоторые опухоли ЩЖ (в том числе медуллярный рак и др.);

— отдельные случаи врожденного гипотиреоза.

2. Последствия патологических эффектов на плод тиреоидной дисфункции у беременной и трансплацентарного переноса:

а) дефицита ТГ и/или йода:

— неврологический кретинизм / субкретинизм;

— случаи изолированной тугоухости;

— случаи изолированного косоглазия;

— врожденный гипотиреоз (транзиторная форма — чаще с зобом);

— врожденные аномалии внутренних органов;

б) избытка ТГ:

— краниостеноз;

— шизофрения (?);

в) антител (антитиреоидных и органонеспецифических):

— неонатальный тиреотоксикоз;

— врожденный гипотиреоз (случаи изоиммунного тиреоидита);

— нарушение умственного развития в отсутствие гипотиреоза;

г) медикаментов, обладающих тиреотропным эффектом:

— врожденный гипотиреоз (в случае передозировки тиреостатиков);

— пороки развития (например, аплазия кожи головы после карбимазола);

— врожденный гипотиреоз (после употребления сверхвысоких доз йода);

д) радиоизотопов:

— врожденный гипотиреоз;

— аутоиммунные тиреопатии (?) [12, 13].

Современные подходы к диагностике тиреоидной дисфункции отводят ведущую роль лабораторной диагностике. Под функцией подразумевается способность щитовидной железы секретировать в кровоток тиреоидные гормоны — тироксин и трийодтиронин.

Методами исследования функциональной активности щитовидной железы определяется ее состояние:

— эутиреоидное (нормальное, ТТГ 0,4–4,0 мЕд/л);

— гипертиреоидное (повышенное, ТТГ менее 0,1 мЕд/л);

— гипотиреоидное (пониженное, более 4,0 мЕд/л).

Повышенная функция щитовидной железы — гипертиреоз (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса). Способность к зачатию обычно не страдает.

Наступление беременности в ряде случаев приводит к обострению тиреотоксикоза, что объясняется повышением функции щитовидной железы. После 28-й недели беременности могут развиться явления сердечной недостаточности (тахикардия, учащение дыхания, высокое пульсовое давление, может развиться стенокардия, мерцательная аритмия). В 30–50 % случаев при диффузном токсическом зобе могут наблюдаться невынашивание беременности, ранние и поздние токсикозы, анемия. В связи с нарушениями свертывающей системы крови возможно развитие быстрых родов, кровотечений в третьем триместре и раннем послеродовом периоде.

Наличие диффузного токсического зоба (ДТЗ) у беременной может оказать неблагоприятное влияние на развитие, рост, формирование мозга плода, что находится в прямой зависимости от тяжести заболевания и проведенного лечения.

Ликвидация тиреотоксикоза обязательна для профилактики сердечной недостаточности, тиреотоксического криза и других осложнений у матери в период беременности, а также для профилактики рецидива заболевания в послеродовом периоде.

Известно, что беременность оказывает иммуносупрессивное действие при болезни Грейвса, приводя в некоторых случаях к неполной и временной ремиссии, что позволяет иногда отменить терапию в последние месяцы беременности. Тем не менее беременным с ДТЗ необходимо назначение тиреостатических препаратов. Беременным предпочтительно назначать мерказолил, пропилтиоурацил. Частота побочных эффектов одинакова при применении обоих препаратов, оба проникают через плаценту, высокие дозы могут вызвать гипотиреоз и развитие зоба у плода. При лактации тионамиды проникают в грудное молоко, причем мерказолил больше, чем пропилтиоурацил. Если женщина получает до 15 мг мерказолила и 150 мг пропилтиоурацила во время кормления грудью, риск поражения щитовидной железы плода меньше [13].

Клиническое улучшение наблюдается к концу 1-й недели беременности, эутиреоз достигается к концу 4–6-й недели. Использовать β-блокаторы при беременности и ДТЗ нежелательно, так как они могут вызвать задержку внутриутробного развития плода.

Терапия радиоактивным йодом противопоказана во время беременности, а хирургическое лечение показано в исключительных случаях: при отрицательном эффекте от медикаментозной терапии, тяжелой лекарственной аллергии, зобе больших размеров, при сочетании со злокачественным процессом в щитовидной железе или при необходимости использования больших доз тионамидов для поддержки эутиреоза. Наиболее безопасным сроком для выполнения тиреоидэктомии является II триместр беременности.

Существуют работы, в которых рекомендуется проведение субтотальной резекции ЩЖ во время беременности. Учитывая механизм развития ДТЗ (аутоиммунный процесс), подобные рекомендации представляются несколько ошибочными. Частота послеоперационного гипотиреоза после субтотальной резекции щитовидной железы по поводу диффузного токсического зоба в первый год после операции составляет 25–75 %. У больных с высокими титрами микросомальных антител вследствие аутоиммунного поражения развивается поздний послеоперационный гипотиреоз вследствие деструкции тиреоидного остатка.

При лечении ДТЗ во время беременности достаточно проблем, так как в ряде случаев необходимо не только ликвидировать тиреотоксикоз, но и помнить о том, что стимулирующие антитела к рецептору ТТГ проникают через плацентарный барьер, вызывая транзиторный гипотиреоз у плода и новорожденного. Транзиторный неонатальный тиреотоксикоз развивается не только у детей, родившихся от женщин, получавших тиреостатическую терапию, но и у тех, матери которых перенесли ранее радикальное лечение ДТЗ (тиреоидэктомия, РИТ), поскольку даже после удаления ЩЖ антитела могут вырабатываться многие годы [14, 16].

Дискутабельным является вопрос о планировании беременности и подготовке к ней женщин с ДТЗ. По мнению ряда авторов, предпочтение следует отдавать субтотальной тиреоидэктомии из-за более быстрого наступления эутиреоидного состояния после хирургического лечения. Другие авторы полагают, что после лечения антитиреоидными препаратами при поддержании минимальными их дозами эутиреоидного состояния можно разрешить беременеть женщине [14].

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным достижение эутиреоидного состояния до наступления беременности (проведение оперативного лечения, радиойодтерапии, медикаментозного лечения), через год после чего, после соответствующей прегравидарной подготовки возможна успешная реализация репродуктивной функции.

Вторым патологическим состоянием щитовидной железы, которое представляет значительно большую угрозу репродуктивному здоровью женщины, является гипотиреоз — симптомокомплекс, который возникает при прекращении или значительном ограничении поступления в организм тиронинов.

К факторам риска развития гипотиреоза можно отнести: наличие антитиреоидных антител, эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания, облучение в анамнезе, любые патологии щитовидной железы или ее лечение в анамнезе, сахарный диабет, неустойчивость настроения, депрессивные состояния, снижение памяти, гиперхолестеринемию и гиперлипидемию, гиперпролактинемию, бесплодие, нарушения менструального цикла, снижение слуха, хромосомные аномалии (синдромы Дауна, Шерешевского — Тернера, Кляйнфельтера), прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы (литий, амиодарон и др.), отек Рейнке, анемии, миалгии, миопатии [2, 4, 12].

Гипотиреоз делится на врожденный и приобретенный.

Причины приобретенного гипотиреоза:

— аутоиммунный тиреоидит;

— послеоперационный гипотиреоз;

— проведение радиойодтерапии.

Классификация первичного гипотиреоза по степени тяжести основывается на данных лабораторной диагностики с учетом клинических проявлений:

1. Субклинический — концентрация ТТГ в крови повышена, свободного T₄ — в пределах нормы; как правило, бессимптомное течение или только неспецифические симптомы.

2. Манифестный — концентрация ТТГ в крови повышена, свободного T₄ — снижена; характерные симптомы гипотиреоза (чаще тоже неспецифические), как правило, присутствуют, однако возможно и бессимптомное течение:

а) компенсированный;

б) декомпенсированный.

3. Осложненный — развернутая клиническая картина гипотиреоза, тяжелые осложнения: полисерозит, сердечная недостаточность, кретинизм, микседематозная кома и др.

Диагностика субклинического гипотиреоза проводится на основании нормального уровня Т₄ и умеренно повышенного уровня ТТГ (от 4,01 до 10,0 мЕд/л). Согласно результатам последних исследований, гипотиреоз (как манифестный, так и субклинический) — довольно значимый фактор женского бесплодия (по некоторым данным, до 78,4 %). При субклиническом гипотиреозе овуляция и оплодотворение могут быть не нарушены, однако манифестный гипотиреоз связан с овуляторной дисфункцией [1, 6].

Гипотиреоз является частой причиной вторичной гиперпролактинемии. Сочетание первичного гипотиреоза с гиперпролактинемическим гипогонадизмом известно в литературе под названием синдрома Ван Вика — Росса — Геннеса. Классическое объяснение феномена гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе заключается в том, что сниженный уровень тиреоидных гормонов вызывает гиперпродукцию тиролиберина по принципу обратной связи, что приводит к повышению секреции не только ТТГ, но и пролактина [11].

В настоящее время известно несколько органоспецифических антигенов щитовидной железы, против которых вырабатываются аутоантитела. Наиболее изученными в настоящее время являются: тиреоглобулин (Тг), тиреоидная пероксидаза (ТПО), являющаяся основным компонентом микросомальной фракции (МФ), и рецепторы к тиреотропному гормону (р-ТТГ). Антитиреоглобулиновые антитела вырабатываются к тиреоглобулину, одному из наиболее изученных антигенов ЩЖ, являющемуся предшественником тиреоидных гормонов. Аутоантитела к ТПО образуются к пероксидазе, специфическому антигену тиреоидной микросомальной фракции, которая состоит также из фрагментов эндоплазматического ретикулума, плазматических мембран и рибосом.

По данным литературы, антитела к ТПО (МФ) относятся к группе комплементфиксирующих, что предполагает их способность вызывать цитотоксические повреждения щитовидной железы и гибель тиреоцитов [11].

Антитела к рецепторам ТТГ (р-ТТГ) обнаруживаются в основном в сыворотке крови больных ДТЗ.

В последние годы определение вышеуказанных аутоантител широко используется в клиниках эндокринологического профиля для подтверждения диагноза аутоиммунного заболевания щитовидной железы и в ходе динамического наблюдения за пациенткой, учитывая потенциальную возможность отрицательного влияния аутоиммунных процессов на реализацию репродуктивной функции женщины.

Известно, что в генезе бесплодия определенную роль отводят аутоиммунным процессам в яичниках, приводящим к появлению аутоантител к клеткам гранулезы и тека-клеткам, препятствующим нормальному фолликулогенезу, овуляции и адекватному функционированию желтого тела. Принимая во внимание часто встречающееся сочетание аутоиммунной патологии ЩЖ у женщин с бесплодием и общность формирования аутоиммунных процессов в организме, возможно предположить наличие аутоиммунного генеза бесплодия у бесплодных женщин с выявленным носительством антитиреоидных антител. В пользу этой гипотезы свидетельствует частое сочетание аутоиммунных тиреопатий с бесплодием неясного генеза [1, 17].

В настоящее время не существует единой точки зрения на роль антитиреоидных антител к щитовидной железе в патогенезе бесплодия и невынашивания беременности. В литературе обсуждают следующие гипотезы. Первая гипотеза предполагает, что у женщин с повышенным уровнем АТЩЖ возможно развитие субклинического гипотиреоза, что способствует снижению фертильности или приводит к самопроизвольному выкидышу на ранних сроках беременности. Вторая гипотеза рассматривает АТЩЖ как маркеры предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, а не как непосредственную причину невынашивания беременности. В качестве третьей гипотезы высказывают мысль, что АТЩЖ служат периферическими маркерами нарушения функции Т-лимфоцитов. Четвертая гипотеза: аутоиммунные тиреопатии по тем или иным причинам приводят к тому, что у женщин с АТЩЖ беременность наступает в более старшем возрасте, что само по себе повышает риск невынашивания [4, 5, 11, 16].

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы обусловлены частичным дефектом антигенспецифической иммуносупрессии в сочетании с неспецифическим влиянием на иммунную систему факторов внешней среды, таких как стресс, облучение, травма, курение и т.д. Дефект иммунокомпетентных клеток (Т-супрессоров) приводит к срыву естественной толерантности и аутоагрессии к собственным антигенам, сопровождающейся образованием аутоантител и инфильтрацией щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками.

В настоящее время в клиниках эндокринологического профиля среди немногочисленных критериев подтверждения диагноза аутоиммунного тиреоидита широко используются определение антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе. По данным литературы, антитела к ТГ обнаруживаются примерно у 55 % больных с аутоиммунным тиреоидитом, в то время как антитела к ТПО (комплементфиксирующие) выявляются при этом заболевании примерно у 95 % больных.

Женщинам репродуктивного возраста, обращающимся за медицинской помощью в связи с нарушениями менструального цикла, бесплодием и невынашиванием беременности, рекомендуется проведение скрининга для оценки тиреоидного статуса с целью выявления возможных его нарушений и проведения соответствующей коррекции.

Многочисленные исследования показали, что даже субклинический гипотиреоз (СГ) во время гестации сопровождается достаточно высокой частотой пороков развития у плода и акушерских осложнений. В этой связи рядом исследователей признана необходимость скринингового исследования уровня ТТГ и антител к пероксидазе у всех беременных. По мнению большинства экспертов, лечение СГ во время беременности не должно ничем отличаться от лечения манифестного гипотиреоза.

Целесообразность коррекции тиреоидного гомеостаза при СГ несомненна, если женщина планирует беременность в ближайшее время, а также у пациенток с бесплодием или невынашиванием беременности; дополнительными критериями для такой коррекции являются высокий уровень антитиреоидных антител и увеличение объема ЩЖ.

При гипотиреозе, как манифестном, так и субклиническом, впервые выявленном во время беременности, сразу назначается полная заместительная доза L-тироксина из расчета 2–3 мкг на 1 кг массы тела. Адекватной заместительной терапии гипотиреоза на фоне беременности соответствует поддержание низконормального (менее 2 мМЕ/л) уровня ТТГ и высоконормального уровня свободного Т₄. Контроль уровня ТТГ и свободного Т₄ проводят каждые 8–10 недель. После родов доза L-тироксина снижается до обычной заместительной (1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела). Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л.

Для сохранения репродуктивного здоровья женщины имеет значение и то, что изменения функции щитовидной железы, связанные с беременностью, в ряде случаев на послеродовом этапе имеют лишь отчасти обратимый характер, а у части женщин выявляется послеродовой тиреоидит.

В послеродовом периоде те или иные отклонения в состоянии щитовидной железы имеются у 12 % женщин, и лишь у половины из них тиреоидный статус нормализуется спустя 3 года после родов. Обнаружение антитиреоидных антител имеет большое значение для прогноза течения послеродового периода, так как у 30 % женщин при наличии их в крови может развиться послеродовой тиреоидит, для которого характерно транзиторное нарушение функции щитовидной железы [12, 14].

Повышенные титры антител к тиреоидной пероксидазе в раннем периоде беременности являются также факторами риска развития послеродового тиреоидита. При этом через 8–12 недель после родов развивается транзиторный тиреотоксикоз с последующим гипотиреозом (примерно в середине 19-й недели), эутиреоидное состояние восстанавливается через 6–8 месяцев. Наиболее часто встречаются повышенная утомляемость, депрессия, снижение памяти, раздражительность, сухость кожи, что характеризует гипотиреоидную фазу послеродового тиреоидита. Очень редко гипотиреоз предшествует тиреотоксикозу. УЗ-картина и повышение экскреции йода с мочой как при тиреотоксической, так и при гипотиреоидной фазе, повышение тиреоглобулина отражают деструктивную природу тиреоидита [2, 14].

Резюмируя вышеизложенное, можно с уверенностью сказать о том, что залогом успеха в сохранении репродуктивного здоровья женщин в большом числе случаев является тщательное выявление нарушений функции щитовидной железы, разработка мер для их профилактики и лечения.

Выводы

1. Важнейшая задача акушеров-гинекологов и эндокринологов состоит в выявлении нарушений функции ЩЖ у женщин репродуктивного возраста еще на этапе планирования беременности.

2. Гипофункция ЩЖ неблагоприятно отражается на репродуктивной функции женщины и может вызывать нарушения менструального цикла, приводить к снижению фертильности, невынашиванию беременности и патологии развития плода. Целесообразно включить скрининг нарушений функции ЩЖ (ТТГ, свободного Т₄, АТ-ТПО) в протокол обследования женщин с бесплодием. Коррекцию нарушений репродуктивной функции у женщин с гипотиреозом следует начинать с адекватной его компенсации и проводить оценку функции ЩЖ в динамике беременности.

3. Следует помнить, что скрининг любого заболевания является проблемой национального здравоохранения, а не вопросом, который должен решать для себя отдельный врач.

«Международный эндокринологический журнал», № 3, 2007 г.