Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(5) 2006
Вернуться к номеру
Выбор терапии для оптимизации микроциркуляторных процессов в ЦНС в острой стадии повреждений головного мозга
Авторы: С.В. КУРСОВ, В.Г. РЕДЬКИН ,
Харьковский государственный медицинский университет
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В кратком обзоре механизмов действия препаратов, применяющихся для улучшения микроциркуляторных процессов, обосновываются преимущества дипиридамола для лечения пациентов с синдромом острой церебральной недостаточности.
Ключевые слова
дипиридамол, пентоксифиллин, компламин, никотиновая кислота, аспирин, тиклодипин, клопидогрель, микроциркуляция
Улучшение микроциркуляторных процессов в значительной степени способствует устранению циркуляторной гипоксии органов и тканей и препятствует прогрессированию ишемических повреждений и развитию гипоксического отека головного мозга [1]. Для этой цели в клинической практике широко используются антитромбоцитарные средства и артериальные вазодилататоры. Список лекарственных веществ, обладающих антиагрегантным и сосудорасширяющим действием, достаточно велик, но на основании собственных наблюдений, а также данных отечественной и зарубежной литературы можно утверждать, что для оптимизации микроциркуляции наиболее широко востребованными средствами являются пентоксифиллин (трентал, агапурин, пентилин), ксантинола никотинат (компламин), никотиновая кислота, дипиридамол (курантил, персантин), ацетилсалициловая кислота, производные тиенопиридина тиклодипин (тиклид) и клопидогрель (плавикс) [2].
Основной механизм действия ацетилсалициловой кислоты заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы-1, торможении синтеза простагландинов и продукции тромбоксана А2. Аспирин блокирует тромбоксан-А2-зависимую агрегацию тромбоцитов. Выявлено, что он и его основной метаболит салицилат натрия способны осуществлять защиту нервной ткани от нейротоксичности (эксайтотоксичности), вызванной неконтролируемым высвобождением в мозге возбуждающего нейромедиатора глутамата [3]. Однако, несмотря на свои положительные качества, аспирин в практике нейрореаниматологии широкого распространения не получил, что связано с риском формирования стрессовых эрозий и язв в верхних отделах желудочно-кишечного тракта с последующим развитием кровотечений.
Тиклодипин по сравнению с ацетилсалициловой кислотой является более мощным антитромбоцитарным препаратом, однако в связи с отсроченностью начала эффекта и невозможностью его внутривенного применения использование этого средства для оптимизации микроциркуляции в ургентных ситуациях лимитировано. Кроме того, не было установлено значительных различий между тиклодипином и аспирином в уменьшении частоты развития инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения [2]. Созданный несколько позже новый препарат из ряда тиенопиридинов клопидогрель обладает по сравнению с тиклодипином в 50 раз более сильной антитромботической активностью. Клопидогрель угнетает АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. Имеются результаты обширных статистических исследований, указывающие и на большую эффективность профилактики с помощью данного препарата развития повторных ишемических нарушений мозгового кровообращения. Информация, указывающая на возможности ургентного применения клопидогреля, в литературе, посвященной защите мозга при критических состояниях организма, отсутствует.
Никотиновая кислота, активно использующаяся в интенсивной терапии больных сосудистого хирургического профиля, для лечения диабетических ангиопатий и гиперлипидемии, в нейрореаниматологии не признана. Причина ограниченного назначения никотиновой кислоты заключается в трудности прогнозирования изменений церебральной гемодинамики при ее применении. Препарат может, с одной стороны, провоцировать «обкрадывание» кровоснабжения мозга вследствие сильного сосудорасширяющего действия и перераспределения крови к периферическим тканям, что повлечет за собой снижение церебрального перфузионного давления; с другой стороны, он способен увеличивать кровенаполнение мозга, вызвать в нем застойные изменения и повышение внутричерепного давления [4].
Пентоксифиллин и ксантинола никотинат оказывают ингибирующее действие на фермент фосфодиэстеразу, повышая в клетках уровень циклических нуклеотидов (цАМФ) и ограничивая рост концентрации АДФ [5]. Этот эффект обусловливает повышение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам, стимуляцию выброса надпочечниками катехоламинов и кортизола, снижение высвобождения гистамина из тучных клеток, снижение агрегации тромбоцитов. Помимо блокирования тромбоцитарной агрегации, благоприятное влияние пентоксифиллина и ксантинола никотината на микроциркуляторные процессы связано с уменьшением вязкости крови, увеличением деформабельности эритроцитов и снижением уровня фибриногена [6, 7].
Пентоксифиллин и ксантинола никотинат представляют производные метилксантина, которые являются антагонистами эффектов пуринергической (аденозиновой) медиации. Аденозин и его фосфатные производные (АМФ, АДФ, АТФ) выполняют функции модуляторов высвобождения нейромедиаторов в ЦНС. При стимуляции пуринергических рецепторов в ткани головного мозга ограничивается выброс возбуждающих нейротрансмиттеров ацетилхолина, дофамина и глутамата. Цитотоксическое действие высоких концентраций возбуждающих нейромедиаторов хорошо известно и носит название эксайтотоксичности. Аденозин и его производные подавляют повышенную возбудимость нейронов головного мозга и препятствуют возникновению судорожной готовности. Блокада аденозиновых рецепторов метилксантинами приводит к уменьшению скорости оборота аденозина, снижению его нейропротекторного эффекта и стимуляции возбуждающей нейромедиаторной активности, накоплению в ткани мозга пуриновых оснований и увеличению активности ксантиноксидазы [8].
Ксантиноксидаза — конечный фермент обмена пуринов, катализирует расщепление гипоксантина, образующегося при разрушении аденозина, до ксантина и далее до мочевой кислоты. Важной особенностью ксантиноксидазы является то, что терминальный участок ее окислительно-восстановительной цепи взаимодействует либо с окисленным НАД, либо с кислородом и параллельно окислению пуринового субстрата генерирует соответственно либо восстановленный НАДН, либо супероксидный анион-радикал в смеси с перекисью водорода. В результате второго взаимодействия растет количество активных форм кислорода и запускаются механизмы свободнорадикального окисления. При избытке субстрата (ксантина и его производных) происходит трансформация дегидрогеназной формы ксантиноксидазы в оксидазную, работа которой и обусловливает активацию реакций перекисного окисления липидов с последующими цитолитическими реакциями [9].
Помимо вышеперечисленных фактов известно, что ксантины стимулируют захват клетками ионов кальция и его внутриклеточное перераспределение. При этом происходит уменьшение содержания ионов кальция в цитозоле и нарастание их концентрации в митохондриях, что также может спровоцировать развитие нарушений тканевого дыхания и формирование свободнорадикальной патологии [10-12].
Таким образом, применение производных метилксантина в острой стадии повреждения тканей головного мозга с целью оптимизации микроциркуляторных процессов представляет небезопасный для больного метод терапии. Пентоксифиллин (трентал и др.) и ксантинола никотинат способны усиливать неконтролируемое высвобождение нейронами возбуждающих нейромедиаторов, которое провоцируется ослаблением пуринергической медиации, а также инициировать механизмы перекисного окисления липидов биологических мембран путем активации прооксидантной формы ксантиноксидазы [8, 9, 13].
В противоположность к эффектам метилксантинов производные аденозина и средства, усиливающие аденозиновую (пуринергическую) медиацию, в настоящее время рассматриваются как перспективные нейропротекторы. Выявлено, что введение аденозина перед созданием окклюзионной ишемии мозга у экспериментальных животных существенно удлиняло срок их жизни и снижало процент летальности [14]. Агонисты аденозиновых рецепторов 1-го типа способны защищать от гибели нейроны, находящиеся не только в зоне «полутени» (пенумбры), но и в «сердцевине» инсульта. Антагонисты аденозина снижают действие нейропротекции. Установлено, что защита мозга с помощью производных аденозина осуществляется не за счет улучшения кровотока в зоне ишемии, а прямым путем, что позволяет отнести их к классу метаболических нейропротекторов [14, 15].
В практической медицине известные производные аденозина для защиты мозга применяться не могут, так как они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Эффекты аденозина, полученные путем его субарахноидального введения, сходны с эффектами бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако интратекальное введение имеющихся в арсенале фармакологических средств — производных аденозина (натрия аденозинтрифосфата и рибоксина) до сих пор не разрешено.
Для потенцирования нейропротекторного эффекта аденозина могут быть использованы препараты, усиливающие механизмы пуринергической медиации. Таким действием обладает типичный антиагрегант дипиридамол. Дипиридамол стимулирует синтез простациклина и угнетает образование тромбоксанов. По силе антитромботического эффекта считается равным аспирину. Дипиридамол ингибирует обратный захват аденозина, тем самым способствуя его накоплению, не ограничивая контакта последнего с пуринергическими рецепторами. По сути, дипиридамол является непрямым агонистом аденозиновой медиации и способен принимать участие в защите мозга от стрессовых повреждений. Установлено, что аденозин обладает антиноцицептивным действием, участвует в формировании условно-рефлекторного поведения и оказывает положительное влияние на формирование следа памяти. Таким образом, использование дипиридамола как средства, потенцирующего реализацию механизмов пуринергической медиации, может быть полезно для восстановления когнитивных функций у пациентов с церебральной недостаточностью [8].
В результате анализа приведенной выше информации можно утверждать, что дипиридамол является препаратом выбора для устранения микроциркуляторных нарушений в ЦНС в острой стадии повреждения головного мозга.
Список литературы
1. Мчедлишвили Г.И. Роль микроциркуляции в патогенезе отека головного мозга // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1986. — №4. — С. 75-81.
2. Дядык А.И. Современные подходы к проведению антитромботической терапии при ИБС (методические рекомендации). — Донецк, 2000. — 64 с.
3. Grilli D., Pizzi M., Memo M., Spano P.F. Neuroprotection by aspirin and sodium salicylate through blockade of NF > kB activation // Science. — 1996. — V. 274, №5291. — P. 1383-1385.
4. Яруллин Х.Х. Клиническая реоэнцефалография. — Москва: Медицина, 1983. — 272 с.
5. Галоян А.А., Гурвиц Б.Я. Регуляция активности фосфодиэстераз циклических нуклеотидов // Вестник АМН СССР. — 1982. — №9. — С. 64-68.
6. Винницкий Л.И. Основные механизмы действия трентала (пентоксифиллина) на микроциркуляцию // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1979. — №6. — С. 69-70.
7. Ибрагимова Л.А. Динамика некоторых показателей агрегации и реологических свойств эритроцитов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на фоне лечения тренталом и кливарином // Ліки. — 2001. — №2. — С. 67-71.
8. Елисеев В.В., Полтавченко Г.М. Роль аденозина в регуляции физиологических функций организма. — Санкт-Петербург: Наука, 1991. — 120 с.
9. Шелепина Е.П., Антонов В.Г., Кожемякин Л.А. Молекулярный механизм трансформации ксантиноксидазы под действием субстрата // Биохимия. — Т. 55, №9. — С. 1707-1712.
10. Белоусов Ю.Б., Алиева Н.Г., Омельяновский В.В., Абакаров М.Г. Клиническая фармакология теофиллина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1992. — Т. 55, №6. — С. 63-67.
11. Лук’янчук В.Д., Бєлоусова І.П., Савченкова Л.В. Ксантини: фармакологія і можливості клінічного застосування // Ліки. — 1998. — №6. — С. 40-48.
12. Schousboe A., Belhage B., Frandsen A. Role of Ca2+ and other second messengers in excitatory aminoacid receptors madiated neurodegeneration: clinical perspectives // J. Clinical Neuroscience. — 1997. — V. 4, №4. — Р. 194-198.
13. Трещинский А.И., Глумчер Ф.С., Короткоручко А.А., Полищук Н.Е. Интенсивная терапия при остром ишемическом инсульте // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 1998. — №1. — С. 49-74.
14. Кулинский В.И., Суфианова Г.З., Усов Л.А., Екимов Е.Н. Влияние антагонистов аденозиновых рецепторов на мозговой кровоток в норме и при последующей ишемии // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1996. — Т. 59, №3. — С. 37-39.
15. Кулинский В.И. Агонисты рецепторов — перспективные нейропротекторы // Вестник Российской АМН. — 2000. — №9. — С. 39-43.