Газета «Новости медицины и фармации» 13(219) 2007

Методологической основой эпидемиологии неинфекционных заболеваний является учение о факторах риска (ФР). Фактором риска называют признак, наличие которого «на входе» сочетается через некоторое время с развитием болезни «на выходе». При этом внутренние механизмы связи могут оставаться неизвестными. Считается достаточным, чтобы связь была сильной, воспроизводимой, не абсурдной с биологической точки зрения и не объяснялась полностью действием других факторов. Истинность ФР более вероятна, если доказано наличие зависимости «доза — эффект», когда увеличение (уменьшение) патогенного признака сопровождается нарастанием (снижением) заболеваемости или смертности. Такой метод познания принято называть принципом черного ящика.

В то же время хорошо известно, что «post hoc no ergo propter hoc», т.е. «после не означает вследствие». Следование одного события за другим может происходить не только вследствие причинной зависимости, но и в результате иных обстоятельств, создающих видимость влияния одного объекта на другой. Чтобы выяснить характер корреляции между признаками, надо в изучаемой группе людей изменить уровень одного признака и проследить, изменятся ли свойства второго. Если при повторных проверках такая последовательность подтвердится, можно с определенной уверенностью говорить о наличии причинных отношений.

В противном случае, возможно, наблюдается не ФР, а индикатор (маркер) риска. Наличие индикатора риска (допустим, признак «А») возможно в следующих ситуациях:

а) «А» есть ранний симптом текущей болезни, которая пока не диагностирована и обнаружится позже. Например, повышенная концентрация холестерина в плазме крови может быть симптомом латентно текущего атеросклероза. Соответственно там, где имеется больше лиц с гиперхолестеринемией, следует ожидать в дальнейшем более частое выявление ишемической болезни сердца (ИБС). Здесь высокий холестерин крови окажется индикатором риска, и попытка его устранить не обязательно должна повлиять на прогноз;

б) «А» сцеплен с истинной причиной как ее попутчик, не имея отношения к сути заболевания. Например, среди курильщиков чаще встречаются алкогольные циррозы печени. Но причиной этого заболевания является не курение, а злоупотребление алкоголем, который «сцеплен» с курением. Там, где больше курят, как правило, чаще пьют. Соответственно курение предстает индикатором риска цирроза печени, и отказ от курения не улучшит прогноз;

в) «А» есть компенсаторный механизм, который запускается в организме при появлении неблагоприятной ситуации. Следовательно, где чаще встречается «А», там хуже ситуация. Но сам компенсаторный механизм выполняет положительную функцию, и его блокада усугубит ситуацию. Например, умеренное повышение температуры ­тела при инфекционном заболевании играет, вероятно, позитивную роль, активизируя адаптивные биохимические процессы;

г) связь признака «А» с каким-то явлением обусловлена особым подбором пациентов, где «А» встречается чаще в силу особых причин. Например, среди приверженцев разных религий больше лиц с нарушенной психикой. Но не вследствие принадлежности к церкви, а потому что к ее помощи чаще обращаются люди с наличием душевных проблем. Здесь признак «А» выступает как индикатор личного неблагополучия, и его связь с посещением церкви есть результат специфической селекции (selection bias);

д) корреляция между двумя признаками может определяться действием скрытого третьего фактора, который формирует у них одинаковую траекторию изменений. Например, динамика смертности от убийств в России имеет тесную последовательную связь со смертностью от инфекционных заболеваний. Причина здесь — социально-экономическое неблагополучие, вызывающее у людей агрессивность, депрессию, потерю смысла жизни. Это заставляет одних совершать преступления, а других помещает в условия более вероятного инфицирования из-за угнетения иммунологической активности;

е) существуют и другие механизмы, порождающие ложные (spurious) корреляции.

В истории неинфекционной эпидемиологии ни один из традиционных факторов риска ИБС, выделенных во Фремингемском проекте, Программе семи стран и в других крупных проспективных исследованиях, не прошел полноценной проверки на причинно-следственную зависимость. Этот вывод относится и к артериальной гипертензии (АГ). В фундаментальных трудах по гипертонической болезни, в международных и отечественных руководствах по контролю над АГ декларируется, что поскольку гипертензия имеет сильную прогностическую связь с ИБС и мозговым инсультом, постольку ее устранение должно сопровождаться снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Доказательства этого положения слабее, чем можно предположить.

Такая методологическая беспечность привела к завышенным ожиданиям обязательного улучшения прогноза при проведении мер вторичной профилактики у больных с АГ. Уверенность в положительном эффекте оказалась настолько выраженной, что заставила ученых выдавать желаемое за действительное, говоря о снижении смертности там, где этого не наблюдается. Иногда даже утверждается, что тайна АГ расшифрована, что в подавляющем большинстве случаев болезнь можно предотвратить, нерешенными остались только вопросы мотивации пациентов к участию в длительном лечении. Для доказательства эффективности лечения нередко используются так называемые суррогатные точки (снижение АД, уменьшение частоты обращений к врачу и др.). Однако с позиций пациента главным является не это, а сохранение необходимой продолжительности полноценной жизни.

По мере накопления экспериментальных данных стали появляться сообщения о низкой профилактической эффективности традиционной гипотензивной терапии, когда снижение АД не сопровождалось уменьшением частоты новых случаев ИБС и смертности. Относительно бета-адреноблокаторов, часто используемого класса препаратов, приводится много доказательств их неспособности увеличить продолжительность жизни у больных гипертонической болезнью. По данным аналитических исследований, снижение смертности от мозгового инсульта в США за 1970–1980 гг. не определялось реализацией национальной программы контроля над АГ.

Для объяснения эпидемиологического парадокса приводятся различные причины: побочные действия гипотензивных препаратов, избыточное снижение артериального давления, игнорирование возрастных особенностей пожилых пациентов, стресс от осознания себя гипертоником (labeling effect) и др.

Среди технических причин необнаружения профилактического эффекта гипотензивной терапии чаще упоминается недостаточная численность участников экспериментальных групп. Для нейтрализации этого недостатка используются разные варианты метаанализов, выполненные с соблюдением определенных требований, т.е. объединение результатов отдельных исследований в единый массив. Обоснованность выводов из подобных объединений нередко подвергается сомнению, поскольку в суммарный анализ могут включаться разнородные контингенты, различающиеся по возрасту, длительности лечения, однофакторные и многофакторные программы, плацебо-контролируемые и открытые проекты, объединяющие больных АГ без осложнений и с наличием сочетанных тяжелых заболеваний. Обычно обобщенный анализ строится по альтернативному принципу путем противопоставления двух групп: активного лечения и плацебо. В то же время представляет большой интерес изучение зависимости «доза — эффект» для поиска причинно-следственных отношений между повышенным АД и развитием сердечно-сосудистых заболеваний.

В связи с этим целью данного исследования стала оценка методом «доза — эффект» профилактической эффективности гипотензивной терапии во влиянии на смертность у больных АГ.

Материал и методы исследования

В качестве материала использованы опубликованные результаты завершенных клинических испытания (КИ). Поиск КИ осуществляли в Medline по ключевым словам: clinical trial, hypertension, total morality. Дополнительно проводили поиск по отечественным и зарубежным руководствам за период с 1989 г. Использовалась также информация об эпидемиологических кардиологических исследованиях, представленных в базах данных цикла «What is what» за 1990–2001 гг. и Кокрейновской библиотеки (2004 г.). Критериями включения являлись следующие условия: рандомизированные плацебо-контролируемые КИ, численность участников более 350 человек, ситуации первичной профилактики (отсутствие в анамнезе у участников тяжелых заболеваний — инфаркта миокарда, мозгового инсульта, диабета, сердечной недостаточности, нефропатии), наблюдение за исходами не менее 1,5 года. Выявлено 20 КИ, соответствующих перечисленным критериям. Полнота охвата публикаций по этой проблеме подтверждается тем, что в известных метаанализах максимальное количество оцениваемых по указанным требованиям программ равно 12. Дополнительно в анализ включены три наблюдения, в которых при гипотензивной терапии сравнивалась смертность по группам с разной степенью снижения артериального давления. Из двадцати плацебо-контролируемых КИ в четырнадцати применяли для лечения следующие препараты: раувольфии, мочегонные и бета-адреноблокаторы; в двух использовались антагонисты кальция; в четырех — ингибиторы АПФ.

Для изучения связи доза — эффект в отношении динамики АД и смертности между группами вмешательства и контроля был использован способ линейной метакорреляции.

Результаты исследования и обсуждение

По данным представленных исследований (табл. 1), максимальное снижение систолического артериального давления (САД) за время лечения достигало 31 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) — 19 мм рт.ст. Отмечалась тесная связь между изменениями САД и ДАД (коэффициент корреляции средних величин — 0,904).

При сравнении собственно гипотензивного эффекта старых и новых препаратов не обнаружено преимуществ вторых перед первыми. Раувольфия, мочегонные и бета-адреноблокаторы снижали САД в среднем при пересчете на год лечения на 4,4 мм рт.ст., ДАД — на 2,1 мм рт.ст. У антагонистов кальция гипотензивный эффект составил соответственно 3,0 мм рт.ст. и 1,8 мм рт.ст., у ингибиторов АПФ — 0,9 мм рт.ст. и 0,7 мм рт.ст.

Различие динамики смертности при гипотензивной терапии по сравнению с динамикой смертности в группах плацебо варьировало от снижения в 2 раза в US РНS до повышения в 2 раза в VА-HNLBI. Статистическая значимость различий между динамикой смертности в группах вмешательства и контроля наблюдалась только в трех исследованиях из двадцати трех: SТОР, АВСD и НОРЕ. При этом в исследовании НОРЕ снижение смертности произошло на фоне столь незначительного уменьшения САД и ДАД (на 3 и 1 мм рт.ст. соответственно), что авторы проекта высказали предположение о влиянии какого-то иного оздоровительного фактора.

Таким образом, суммарный анализ имеющихся данных не подтверждает гипотезу о способности традиционной гипотензивной терапии обеспечивать снижение смертности. Что касается трех успешных программ, их появление вполне может определяться игрой случая, как и четырех противоположных по эффекту программ с увеличением смертности: НSS, VА-NHLBI, в Oslo и НОТ.

Причины неуспеха едва ли правомерно объяснять недостаточной длительностью наблюдения и малочисленностью групп, поскольку в аналогичных по дизайну КИ, например, при лечении сердечной недостаточности, позитивный результат убедительно доказывался.

У САД связь со смертностью имела коэффициент парной корреляции 0,149 (р > 0,05), у ДАД — 0,135 (р > 0,05). Даже если предположить, что обе связи статистически значимы, то коэффициент детерминации между динамикой артериального давления и динамикой смертности составил у САД всего 2,2 %, а у ДАД — 1,8 %. Практически это означает, что для уменьшения смертности на 2 % потребуется снизить АД до нуля. Тем самым из величины коэффициента детерминации следует, что связь АГ со смертностью на 98 % формируется действием не самой АГ, а влиянием какого-то иного механизма.

Пониманию природы этого механизма помогает знакомство с историей развития учения о гипертонической болезни. В объяснении роли АГ для гомеостаза существуют два альтернативных подхода: 1) АГ — болезнь регуляции; 2) АГ — форма компенсации. Господствующее мнение трактует АГ как полом регуляции, возникающий вследствие действия внешних повреждающих условий. Сутью заболевания считается само повышенное АД. Полагают, что появление гипертензии ведет к увеличению поступления крови в капилляры. Чтобы спасти их от гиперволемии, повышается тонус артериол. Здесь гипертензия первична, а гипертонус вторичен. Соответственно устранение повышенного давления с помощью лекарственных средств трактуется как патогенетическая терапия.

Согласно противоположной гипотезе, высказанной Н.Н. Савицким, повышение кровяного давления есть компенсаторная реакция, направленная на возмещение дисфункции капилляров, впервые описанной А. Крогом. Болезнь потому и называется гипертонической, что в ее основе лежит повышенный тонус резистивных сосудов, приводящий к тканевой гипоксии. В такой ситуации организм посредством АГ увеличивает пропульсивную способность крови «проталкивать» кислород и питательные вещества через функциональные барьеры к тканям. Здесь гипертонус первичен, а гипертензия вторична. А.А. Мясников также полагал, что повышение давления может являться компенсаторной реакцией на ишемию головного мозга. Позднее В.В. Сучков в эксперименте выявил наличие тесной связи между интенсивностью мозгового кровообращения, степенью оксигенации мозговой ткани и уровнем САД, когда даже небольшое нарушение кровоснабжения мозга сопровождалось артериальной гипертензией. Этим объясняется известный факт, что в инкубационном периоде АГ, когда болезнь уже есть, но давление пока сохраняется нормальным или находится в пограничной зоне, в сосудах головного мозга и сетчатки глаз обнаруживается сниженный приток крови и повышенный сосудистый тонус.

Неблагоприятные воздействия среды, вызывая повреждения на уровне коры и подкорковых структур головного мозга, ведут к снижению основного обмена и развитию энергетической недостаточности организма. В свою очередь, энергообмен служит важнейшей основой здоровья и жизнеспособности. В такой обстановке повышение АД выполняет соподчиненную транспортно-дренажную функцию, способствуя поддержанию необходимого метаболического потенциала. O компенсаторной роли повышенного АД говорили М.С. Кушаковский, А.В. Токарь, Б.А. Зелинский, В.С. Смоленский и др.

Разумеется, аварийный механизм жизнеобеспечения является менее выгодным, чем базовый. При АГ увеличивается нагрузка на миокард с развитием его гипертрофии; в артериях замедляется скорость максимального кровенаполнения; развивается застойная гиперволемия, предрасполагая к тромбообразованию; нарастает ригидность артериальной стенки, делая ее менее устойчивой к липидной инфильтрации; увеличивается время нахождения артерий в напряжении и уменьшается период функционального отдыха, что способствует повышенной изнашиваемости сосудов и их ремоделированию. Но это вынужденная плата за сохранение жизнеспособности.

В русле изложенной концепции на Западе формируется теория сосудистой перегрузки, согласно которой рискогенной основой АГ служит не повышение давления, а увеличение тонуса артериол, нарастание жесткости крупных артерий и ранний возврат пульсовой волны из-за высокого периферического сопротивления. Подчеркивается, что использование для прогноза вместо параметров АД показателей сосудистой перегрузки обеспечивает более точную оценку кардиоваскулярного риска при гипертензии. Во многих исследованиях показано, что повышение артериального тонуса у лиц среднего и пожилого возраста выступает как рискогенный признак даже в популяциях с благоприятным профилем традиционных факторов риска.

Изложенные факты приводят к важному практическому выводу: повышенное АД есть вторичный симптом гипертонической болезни, возникающий на определенном этапе уже текущего заболевания. Следовательно, его медикаментозное снижение — это не патогенетическая, а симптоматическая терапия, поэтому не следует надеяться на увеличение продолжительности жизни при прямом устранении гипертензии, которая служит компенсаторным механизмом в составе более сложного явления, именуемого гипертонической болезнью. Без нормализации нарушенного энергетического гомеостаза и микроциркуляции вряд ли удастся улучшить прогноз жизни больных.

Более того, симптоматическая гипотензивная терапия вызывает ряд негативных последствий. Во Фремингемском проекте среди больных АГ, получавших регулярное гипотензивное лечение, стандартизованная по возрасту частота внезапной смерти была в 2,5–3 раза выше, чем среди не получавших такую терапию. После стандартизации по исходному АД, ЭКГ-нарушениям, наличию ИБС, сердечной недостаточности связь повышенной смертности с лечением АГ сохраняла самостоятельное значение.

В одном из наиболее крупных исследований по изучению факторов риска внезапной смерти (Kаisеr Реrmаnеntе, США) было обследовано около 120 000 мужчин 40–79 лет. При сравнении пар с идентичными показателями возраста, расы, длительности наблюдения, ЭКГ, привычки курения, САД и ДАД, холестерина и глюкозы плазмы крови, толщины кожной складки риск внезапной смерти среди принимавших мочегонные препараты был в 3,8 раза выше, чем без них.

В исследовании по многофакторной профилактике ишемической болезни сердца MRFIT ступенчатая гипотензивная терапия больных АГ с нарушениями ЭКГ сопровождалась ростом смертности от ИБС в 1,5 раза.

У больных АГ мужчин пожилого и старческого возраста, как показано в ряде работ, профилактическое снижение АД сопровождалось увеличением смертности. В подобной ситуации, как считал И.В. Давыдовский, «повышение кровяного давления имеет приспособительный характер, отражая возрастную, структурную и функциональную перестройку кровеносной системы».

В тех исследованиях, где накопленная за годы лечения смертность снижалась, число лет дожития могло не увеличиваться и даже уменьшаться, поскольку в группе профилактики пациенты в первые 1–2 года наблюдения умирали с большей частотой, чем в группе плацебо. Что касается коэффициента полезного профилактического действия (отношение числа спасенных жизней к числу пролеченных больных), то даже в лучших исследованиях он оставался крайне низким. Например, по данным метаанализа, чтобы спасти одного гипертоника от смертельных сердечно-сосудистых осложнений, требовалось лечить в течение четырех лет 213 человек. Остальные 212 (99,5 %) пациентов не получают в результате лечения обещанной выгоды.

Метаанализ клинических испытаний по лечению «мягкой» или умеренной АГ у больных среднего возраста показал снижение смертности только для групп, где риск смерти был крайне высоким. При среднем и низком риске снижение АД не обеспечивало профилактического результата или даже увеличивало смертность. В этой связи сами авторы Фремингемского проекта высказывают удивление по поводу расхождения между прогностической способностью АГ для ряда заболеваний и отсутствием ожидаемого профилактического эффекта от гипотензивной терапии. Тем самым продолжает сохраняться актуальным предостережение Dr. Hay, что «самой большой опасностью для пациента с АГ является обнаружение этой болезни, поскольку в таком случае всякий посчитает необходимым вмешиваться с целью снижения повышенного артериального давления».

Что же касается динамики качества жизни, то не удалось найти убедительных доказательств благотворного влияния перехода гипертоников из группы неосведомленных о своем заболевании в группу осведомленных и леченых. Гипотензивная терапия по большей части не приводит к существенному улучшению субъективного состояния пациентов.

Каким образом в таком случае лечить АГ? Имеются факты, указывающие на возможность косвенного достижения гипотензивного эффекта путем коррекции основного обмена и микроциркуляции с помощью различных методов: оптимизации двигательной активности, дробного гипоксического дыхания, капиллярной гимнастики посредством скипидарных ванн, приема влияющих на микроциркуляцию средств типа никотиновой кислоты, препаратов статинового ряда и т.д.

В какой мере новые подходы к лечению АГ окажутся способными повлиять на продолжительность жизни и ее качество? Очевидно, что для ответа на этот вопрос, имеющий первостепенную значимость не только для профилактической кардиологии, потребуется проведение ряда экспериментальных, клинических и проспективных исследований.