Газета «Новости медицины и фармации» Маммология (298) 2009 (тематический номер)

Введение

Под выражением-термином «рак молочной железы (РМЖ) и беременность» подразумевают появление заболевания молочной железы (МЖ) во время беременности или на протяжении следующего после родов года [1].

Сочетание онкологических заболеваний и беременности является довольно редким в практической деятельности акушера-гинеколога. Однако в этих случаях приходится решать чрезвычайно трудные задачи. Однозначной точки зрения относительно тактики ведения таких пациенток на сегодняшний день не существует. Необходимо также учитывать, что с увеличением удельного веса беременных женщин старшего репродуктивного возраста и с ростом заболеваемости РМЖ (данная тенденция носит общемировой характер) будет наблюдаться и увеличение частоты РМЖ у беременных. С учетом отсут ствия рандомизированных контролируемых исследований по данной теме цель данного обзора — уточнить известные современные данные, касающиеся основных моментов проблемы сочетания РМЖ и беременности, и по возможности обобщить опыт специалистов в непростых вопросах тактики ведения таких пациенток.

Эпидемиология

По данным статистических отчетов, в странах Западной Европы в 2005 году 5 % женщин с онкологическими заболеваниями МЖ были моложе 40 лет и 1,8 % пациен ток — моложе 35 лет [2]. Один случай впервые выявленного РМЖ встречается в среднем на 2000–3000 беременностей. Из всех случаев впервые выявленного РМЖ в 0,2–3,8 % наблюдается сочетание с беременностью или периодом лактации [3]. Рак молочной железы — наиболее частая локализация рака у беременных женщин. По данным европейского канцер-регистра, средний возраст женщин на момент диагностики РМЖ на фоне беременности составляет около 33 лет (24–43 года), срок гестации — 21 неделю [4].

Гистологический аспект

Гистологические варианты РМЖ, наблюдаемые у молодых женщин, не зависят от того, беременны они или нет. Наиболее часто у этих женщин наблюдается инвазивный протоковый тип (75–90 % наблюдений) [5]. Воспалительно-инфильтративные формы встречаются чрезвычайно редко: 1,5–4 % наблюдений. Более высокая частота лимфогенных метастазов характерна для РМЖ у молодых женщин, а не для рака в сочетании с беременностью [6]. Экспрессия гормональных рецепторов в ткани опухоли выявлена в менее чем 30 % наблюдений. По данным некоторых авторов, низкая экспрессия гормональных рецепторов специфична для беременных женщин. Ishida и соавт. (1992) сообщают о 70 % рецептор-негативных опухолей у беременных женщин против 39 % в контрольной группе (опухоли МЖ у небеременных женщин) [7, 8].

В то же время фактор pS2/TFF1-пептид, высокая экспрессия которого ассоциируется с лучшим прогнозом и более высокой эффективностью антиэстрогенной терапии, выявляется с одинаковой частотой у беременных и небеременных женщин [9]. У беременных женщин в 28–58 % случаев опухоль экспрессирует HER2/neu. В научной литературе представлено очень мало работ, оценивающих экспрессию этого фактора у беременных. HER2/neu присутствует у 10–25 % всех злокачественных опухолей МЖ. У молодых женщин этот фактор в опухолях определяется значительно чаще (25–50 % РМЖ у женщин моложе 35 лет). У молодых беременных женщин этот показатель еще выше [10].

Прогноз течения заболевания при сочетании РМЖ и беременности

На протяжении длительного периода времени РМЖ в сочетании с беременностью рассматривался как молниеносно протекающий, не поддающийся лечению патологический процесс [11]. Многочисленные современные исследования свидетельствуют, что в случае одинакового возраста пациенток и одинаковой стадии развития заболевания прогноз не зависит от наличия или отсутствия беременности [12]. B.O. Anderson, J.A. Petrek, D.R. Byrd исоавт. (1996) не выявили влияния фактора беременности на прогноз течения начальной стадии РМЖ, в то же время, по их мнению, беременность утяжеляет течение запущенных форм [13]. По данным французских авторов (P. Eedarapalli, S. Jain, 2006), разница в продолжительности жизни у пациенток с одинаковой стадией на момент установления диагноза достоверно не отличается вне зависимости от наличия и отсутствия беременности, а также при стадии опухоли N+ и N–. В то же время существует много работ, свидетельствующих, что у беременных женщин рак выявляется впервые в более запущенной стадии, чем вне беременности [14]. Именно запоздалая диагностика объясняет, почему продолжительность жизни без метастазов и показатели пятилетней выживаемости больных хуже при сочетании РМЖ и беременности [15].

В литературе не описано отрицательного влияния РМЖ на состояние плода. Неизвестны также случаи передачи заболевания плоду. Описано 60 случаев метастазов РМЖ в плаценту без поражения плода [15, 16]. Если на протяжении первого триместра беременности пациенткам не назначалась химиотерапия, частота пороков развития плода идентична таковой в общей популяции и составляет 2–3 %.

Диагностика РМЖ во время беременности

Физиологические изменения МЖ, связанные с беременностью, затрудняют их исследование. Уплотнения в МЖ беременных женщин могут быть ошибочно расценены как доброкачественные изменения, связанные с беременностью. Изменения МЖ во время беременности являются одной из главных причин более поздней диагностики рака. При беременности МЖ значительно увеличиваются в объеме, становятся более плотными, в них появляются пальпаторно определяемые узелковые зоны за счет активной пролиферации долек. В ряде случаев во время беременности здоровые женщины отмечают болезненное нагрубание, отечность МЖ, появляются выделения из сосков. По данным научной литературы прошлого столетия, при беременности от первых симптомов до постановки диагноза РМЖ проходит около 7 месяцев. При отсут ствии беременности диагноз рака ставится в течение 1 месяца после обнаружения узелка. Необходимо отметить, что риск метастазирования в лимфатические узлы увеличивается на 0,028 % в день при задержке постановки диагноза [17].

В более поздних зарубежных публикациях задержка диагностики РМЖ при беременности не отмечается. В Европе срок беременности на момент постановки диагноза РМЖ составляет в среднем 21 неделю гестации. Из всех случаев сочетания РМЖ и беременности диагноз ставится в первом триместре беременности у 21,6 % пациенток, во втором — у 43,3 %, в третьем — у 35,1 % пациенток. Размеры опухоли на момент постановки диагноза РМЖ при беременности составляют в среднем 3,5 см, вне беременности — 2 см. Поэтому рекомендуется обязательное клиническое (осмотр и пальпация) исследование МЖ во время первого визита по беременности в женской консультации. При наличии РМЖ на фоне беременности в 90 % наблюдений уже в 1-м триместре пациентки жалуются на появление узелков в МЖ и выделений из сосков.

Во время лактации описаны случаи отказа новорожденного от груди в связи с изменением вкуса молока [18]. Беременность не должна менять стратегию постановки диагноза. Маммография является приемлемым для плода методом обследования в плане полученной радиоактивной дозы (при маммо графии плод получает дозу 0,004 Gy) [19]. В то же время увеличение плотности МЖ при беременности уменьшает чувствительность маммографии в среднем на 70 % [20]. Bо время беременности и лактации ультразвуковое исследование МЖ в связи с его чувствительностью и специфичностью является методом выбора, в том числе при постановке диагноза РМЖ.

Предпочтительнее производить биопсию опухоли для гистологического исследования, так как цитологическое исследование часто дает ложноположительные результаты в связи с физиологической гиперплазией эпителия. Некоторые авторы рекомендуют прекратить кормление перед биопсией, чтобы уменьшить риск абсцессов и свищей [21]. Для установления распространенности процесса при беременности ограничиваются рентгенографией грудной клетки и ультразвуковым исследованием органов брюшной полости и малого таза. При исследовании грудной клетки в анфас и профиль экспозиция на плод составляет 0–0,0001 Gy при условии, что живот адекватно защищен. Необходимо избегать рентгенологического исследования органов брюшной полости и изотопной сцинтиграфии. Магнитно-резонансная томография (МРТ) — чувствительный и специфичный для диагностики РМЖ метод — редко применяется при беременности. Более того, при проведении исследований на лабораторных животных доказано, что контрастные вещества, применяемые во время МРТ, проникают через плацентарный барьер и вызывают пороки развития плода. Рекомендуется избегать МРТ при беременности, особенно в 1-м триместре. МРТ без применения контраста может быть выполнена в случае высокой вероятности метастазов в печень, кости, головной мозг.

Лечение рака молочной железы при беременности

Выбор методов лечения зависит от необходимости провести наиболее эффективное лечение матери и минимизировать риск возникновения осложнений у плода [1]. Лечение не должно откладываться в связи с наличием беременности, так как это ухудшает прогноз.

Протокол лечения у беременных должен быть максимально приближен к протоколу лечения у небеременных пациенток [22, 12]. Лечение должно быть индивидуализированным в зависимости от срока беременности на момент постановки диагноза, отношения пациентки к беременности и стадии заболевания. Следует помнить, что если беременность протекает с угрозой прерывания, то сохраняющая терапия может быть только симптоматической с применением негормональных средств.

Нужно ли прерывать беременность? На протяжении длительного времени считалось, что прерывание беременности улучшает прогноз. Достаточно редкие сообщения свидетельствуют о том, что прерывание беременности не улучшает прогноз течения заболевания [23]. По данным литературы, при сочетании РМЖ и беременности искусственный аборт производится в 50 % случаев, особенно в 1-м триместре. Прерывание беременности оправдано, если беременность является фактором, ограничивающим спектр врачебных мероприятий. Например, если в 1-м триместре беременности впервые выявлен РМЖ III–IV стадии [24]. В первом триместре прерывание беременности показано в большинстве случаев. В случае отказа, а также диагностики заболевания во втором и третьем триместрах вопрос о тактике ведения решается в каждом случае индивидуально в зависимости от стадии заболевания, степени злокачественности и акушерской ситуации.

Хирургическое лечение. B.M. Beadle, W.A. Woodward, S.L. Tucker и соавт. (2009) проведен сравнительный анализ трех стратегий лечения у 652 женщин моложе 35 лет: органосохраняющей хирургии, мастэктомии, мастэктомии с лучевой терапией. При опухолях 1-й стадии тип лечения не оказывал влияния на частоту локорегиональных рецидивов, в то же время при 2-й стадии заболевания лучший локорегиональный контроль был получен при радикальной мастэктомии с последующей лучевой терапией. Необходимо отметить, что у молодых женщин химиотерапия улучшает прогноз хирургического лечения [25].

На протяжении длительного периода времени парциальная (частичная) мастэктомия с последующей послеоперационной лучевой терапией не применялась. В настоящее время доказано, что после проведения в конце второго или в третьем триместре беременности такого оперативного вмешательства можно назначать лучевую терапию после родов. За исключением первого триместра, наличие беременности не влияет на показания и объем оперативного вмешательства (тотальная или частичная мастэктомия). Продолжительность жизни пациенток идентична при обоих методах лечения [26, 27].

Лучевая терапия. Необходимо знать состояние региональных лимфатических узлов. Рекомендовано облучение подмышечных лимфатических узлов, так как оценка возможности диагностической биопсии узлов до настоящего времени неоднозначна по двум причинам: 1) применение запатентованного раствора синьки более чем в 1 % наблюдений сопровождается аллергическими реакциями, которые отрицательно сказываются на состоянии плода, кроме того, препарат обладает тератогенным эффектом; 2) применение технеция-99 нежелательно из-за его радиоактивности [26].

Не существует публикаций, которые показывали бы, что лимфо дренаж молочных желез изменяется во время беременности. В многочисленных публикациях изучали радиоактивную дозу, которую получает плод во время лучевой терапии лимфатических узлов. Эта доза составляет от 14 до 61 γGy [28]. Имеются научные публикации о 9 беременных женщинах, которым перед родами была произведена лучевая терапия региональных лимфатических узлов по поводу меланомы. Эти женщины в срок родили здоровых детей. В свете представленных данных группа экспертов настоятельно рекомендует хирургам информировать беременных пациенток о предполагаемой эффективности и возможном риске облучения плода, прежде чем планировать лучевую терапию региональных лимфатических узлов.

Поля облучения можно сконцентрировать на МЖ, грудной клетке, подмышечных лимфатических узлах. На протяжении первых двух недель беременности лучевая терапия может привести к спонтанному аборту. Между второй и восьмой неделями беременности повышается риск пороков развития плода. Лучевая терапия после 8 недель беременности приводит к задержке психосоматического развития новорожденных; на протяжении жизни у них повышается риск развития онкологических заболеваний [29].

Порог и допустимые дозы лучевой нагрузки определены благодаря работам на животных и в эпидемиологических исследованиях после ядерных взрывов. Интернациональная комиссия утверждает, что пороговая доза составляет 0,2 Gy и риск радиоиндуцированного рака составляет 0,6 % при 0,1 Gy. Лучевая нагрузка, которую получает плод, оценивается в 0,2–2,0 % от материнской дозы, несмотря на предпринимаемые меры защиты. При обычной схеме лучевой терапии (50 Gy на молочную железу) плод получит как минимум 0,15 Gy в первом триместре и 2 Gy в последнем триместре, в то время как допустимая доза составляет 0,05 Gy [30]. Если у пациенток РМЖ выявлен в конце второго — начале третьего триместра и принято решение произвести парциальную мастэктомию, необходимо учесть, что лучевая терапия возможна только через 12 недель и что каждый отсроченный день лучевой терапии увеличивает возможность метастазов в будущем на 0,028–0,057 % [31]. Согласно некоторым современным данным, методами защиты можно уменьшить облучение плода в 2–4 раза, что позволяет в большинстве случаев произвести лучевую терапию женщине. Несмотря на эти обнадеживающие, но малочисленные публикации, необходимо соблюдать осторожность при назначении лучевой терапии во время беременности. Все-таки лучше назначить лучевую терапию после окончания беременности.

Результаты двух рандомизированных исследований показывают, что химиотерапия и лучевая терапия будут эффективными, если проводятся в течение 7 месяцев после хирургического лечения. Если интервал более длительный, адьювантная терапия неэффективна [32].

Химиотерапия. Физиологическая адаптация организма женщины к беременности, в частности усиление метаболических процессов в печени и увеличение клиренса почек, изменяет фармакокинетику цитотоксических препаратов. На протяжении беременности снижение уровня плазматического альбумина приводит к снижению его активной фракции — уровня свободного альбумина. Амниотическая жидкость рассматривается как третий сектор, пролонгирующий длительность активности препарата. Беременность представляет собой особую ситуацию, когда при расчете дозы препарата учитывают не только вес и поверхность тела, но и специфические параметры беременности.

На протяжении длительного периода времени считалось, что химиотерапия противопоказана беременным женщинам. Действительно, химиотерапия противопоказана в первом триместре беременности, так как тератогенный эффект противоопухолевых препаратов очень высок в первом триместре. При проведении химиотерапии в этот период риск самопроизвольного аборта и/или пороков развития составляет выше 17 % [33]. В третьем триместре этот риск составляет менее 1,5 %. В проспективном анализе влияния протокола FAC во втором и третьем триместре у 57 пациенток наблюдение за сердечной деятельностью плода вызывало тревогу в связи с агрессивным воздействием антрациклинов на сердечно-сосудистую систему плода. Согласно результатам данного исследования, а также данным других онкологических центров Франции и Великобритании, применение полихимиотерапии типа FAC или FEC возможно во втором и третьем триместре беременности без большого риска для плода при условии проведения минимума лечебных циклов [34]. Не рекомендовано назначать курс химиотерапии в конце беременности с целью профилактики развития ­аплазии костного мозга перед родами [35]. В европейском регистре представлено 54 случая рождения детей после системной химиотерапии у матери по поводу РМЖ. Среди них описан один случай алопеции, один случай задержки внутриутробного развития, один случай трисомии-18 и один случай некротического энтероколита. Несмотря на первые обнадеживающие работы, имеется мало доступной информации о применении таксанов у беременных женщин. Описано много наблюдений применения доцетаксела во втором и третьем триместре беременности без отрицательного воздействия на плод [36].

В то же время отдаленные результаты влияния химиотерапии во время беременности в генетическом плане, в плане развития нервной системы, влияния на репродуктивную функцию, сердечно-сосудистую систему, на развитие онкологических заболеваний неизвестны. Некоторые эффекты можно оценить сразу после рождения. В то же время головной мозг и гонады продолжают свое развитие после рождения. Необходимо оценить тератогенный риск для последующих поколений. Средний возраст когорты 84 детей, рожденных от матерей, получавших полихимиотерапию во время беременности, составил в среднем 18,8 года (от 6 до 29 лет). Некоторые из этих детей уже сами имеют детей, включенных в исследование. По результатам обследования двух поколений не отмечено ни одного случая нарушения физического, неврологического, психологического развития [37]. Те же авторы изучали отдаленные последствия влияния химиотерапии на сердечно-сосудистую систему детей. И хотя не было выявлено отклонений от нормы, необходимо быть осторожным, так как количество наблюдений слишком мало, чтобы делать окончательные выводы.

При программировании циклов химиотерапии авторы не рекомендуют назначать последний курс химиотерапии после 34 недель беременности. Период 4 недели после последнего курса химиотерапии до родов необходимо соблюдать с целью уменьшения риска нейтропении, тромбопении, которые могут иметь серьезные последствия для последующих родов. Особенности метаболизма новорожденного (переход от плацентарного метаболизма к почечному и печеночному) объясняют, почему в случае если роды произошли сразу после курса химио терапии, молекулы химиопрепаратов могут длительно персистировать у новорожденного. Чаще всего программирование возможно благодаря плановому родоразрешению путем операции кесарева сечения.

Гормонотерапия. Тамоксифен — тератогенный препарат, вызывающий тяжелые пороки развития. По данным литературы, применение тамоксифена в 20 % наблюдений сопровождается тяжелыми черепно-лицевыми пороками и повреждением гениталий [38].

Несмотря на сообщение Clark о 85 пациентках, у которых беременность наступила на фоне приема тамоксифена и не сопровождалась пороками развития плода, гормональное лечение противопоказано при беременности. После родов тамоксифен назначается по общепринятым показаниям. Применение ингибиторов ароматазы на моделях животных обладает тератогенным эффектом. Кроме того, применение ингибиторов ароматазы не оправдано при беременности, так как эта группа препаратов наиболее эффективна у женщин менопаузального возраста [39].

Несмотря на то что при наблюдении 5 пациенток не наблюдалось ни одного случая пороков развития новорожденных при применении аналогов Гн-РГ, применять эти препараты во время беременности не рекомендуется.

Акушерские аспекты проблемы

Прежде чем приступить к лечению, необходимо учесть срок гестации и состояние плода. Тщательный контроль за состоянием плода необходим, чтобы произвести необходимую коррекцию в случае отклонений. Не существует ни одной работы, утверждающей, что химиотерапия вызывает прежде временные роды. В 40 % низкий вес новорожденных связан с задержкой внутриутробного развития или с преждевременным родоразрешением. Плановое преждевременное родоразрешение не является законом, но рекомендовано в двух случаях:
— если женщина отказалась от химиотерапии во время беременности. Плановое родоразрешение проводится в 32–34 недели, что позволяет уменьшить интервал между оперативным лечением и химиотерапией;
— если сроки плановой химиотерапии совпадают с последними месяцами беременности.

Предпочтительным методом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути. Этот метод представляет меньший риск для матери и в отличие от родоразрешения путем кесарева сечения не удлиняет интервал между родами и курсом последующей химиотерапии [40].

Во время химиотерапии кормление грудью запрещено. Концентрация в молоке химиотерапевтических препаратов зависит от дозы и продолжительности назначения медикаментов.

Фертильность и рак молочной железы

Лечение РМЖ — фактор, нарушающий фертильность, особенно у женщин старше 30 лет. У этих пациенток химиотерапия приводит к значительному снижению овариального резерва и преждевременной менопаузе. Об этом риске необходимо информировать пациентку. В современных исследованиях проведена оценка риска снижения резерва яичников в зависимости от типа химиотерапии [41]. Циклофосфамиды вызывают аменорею у женщин моложе 40 лет в 18–61 % наблюдений; антрациклины — в 30–60 %. Трудно оценить роль таксанов, так как эти препараты назначается одновременно с циклофосфамидами или антрациклинами. Пациентки со стойкой аменореей имеют более длительную продолжительность жизни. Комплекс мероприятий, который применяется у небеременных женщин с целью сохранения фертильности при лечении РМЖ (криоконсервация ооцитов, эмбрионов, ткани яичников, использование аналогов Гн-РГ), не может применяться при сочетании РМЖ и беременности.

Те женщины, которые получают или получали лечение по поводу онкологического заболевания в любой стадии и не желают больше иметь детей, должны предохраняться от беременности, так как прерывание беременности у онкобольных представляет абсолютно неоправданный риск для жизни и здоровья.

Выводы

Рак молочной железы — наиболее частая локализация рака у беременных женщин.

Характерна поздняя диагностика опухоли в связи с определенными физиологическими изменениями МЖ при беременности. Поздней диагностикой объясняется и неблагоприятный прогноз течения рака молочной железы при беременности.

Очень важно проводить клиническое (осмотр и пальпацию) исследование МЖ во время первого визита беременной в женскую консультацию, повторное исследование в динамике и применение адекватных методов диагностики по показаниям.

Лечение рака молочной железы при беременности является междисциплинарной проблемой.

Прерывание беременности не улучшает прогноз. Оно оправдано, если беременность является фактором, ограничивающим спектр врачебных мероприятий. В первом триместре прерывание беременности показано в большинстве случаев. В случае отказа, а также диагностики заболевания во втором и третьем триместрах вопрос о тактике ведения решается в каждом случае индивидуально в зависимости от стадии заболевания, степени злокачественности и акушерской ситуации.

Выбор методов лечения зависит от необходимости провести наиболее эффективное лечение матери и минимизировать риск возникновения осложнений у плода. Лечение не должно откладываться в связи с наличием беременности, так как это ухудшает прогноз. Протокол лечения у беременных должен быть максимально приближен к протоколу лечения у небеременных пациенток. Лечение должно быть индивидуализированным в зависимости от срока беременности на момент постановки диагноза, отношения пациентки к беременности и стадии заболевания. В связи с риском для плода, связанным с применением адъювантной терапии, проведение лучевой и химиотерапии откладывается до окончания беременности. При беременности остается место выбору метода хирургического лечения. Если химиотерапию возможно применять во втором триместре беременности, радиотерапию и гормональную терапию — после родоразрешения.

С целью улучшения ведения женщин с данной проблемой необходимы широкомасштабные совместные научные исследования акушеров-гинекологов и онкологов.

Опубликовано в журнале «Медико-соціальні проблеми сім''ї», Т. 14, № 4