Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (299) 2009 (тематический номер)

НПВП используются при остеоартрозе и ревматоидном артрите в ревматологии, при болевых синдромах в неврологии, в том числе при болях в спине, а также в травматологии, спортивной медицине, одонтологии, гинекологии, онкологии [1–3]. Препараты этой группы обладают жаропонижающим свойством, поэтому их часто назначают при простудных заболеваниях. НПВП принимают в мире более 30 млн человек. В США ежегодно выписывается более 70 млн рецептов на НПВП, в Великобритании — более 20 млн [4, 5]. Большинство пациентов с воспалительной болью нуждаются в длительном лечении. Это диктует необходимость поиска новых лекарственных средств, которые лучше переносятся и более эффективны. При этом предпочтение отдают хорошей переносимости, поскольку подавляющее большинство уже известных НПВП способны высокоэффективно устранять боль и воспаление [6].

Механизм действия НПВП и факторы риска

В основе действия НПВП лежит подавление биосинтеза простагландинов, но фармакологическая активность препаратов этой группы не ограничивается только этим свойством. Простагландины угнетают продукцию супероксидных радикалов и лейкотриенов, блокируют выход из клеток лизосомальных ферментов, подавляют агрегацию и адгезию нейтрофилов, активируют клеточные мембраны и дают многие другие эффекты. В последнее время подтвердились сообщения об эффективности НПВП в профилактике развития или роста полипов толстого кишечника и колоректального рака, болезни Альцгеймера. Во многих исследованиях показано, что перечисленные опухоли, а также рак молочной и предстательной железы характеризуются более высоким уровнем простагландинов, чем нормальные ткани. В опухолевой ткани индуцируется в основном циклооксигеназа (ЦОГ-2). Пероксидазная активность ЦОГ способствует активации некоторых проонкогенов, способных стимулировать пролиферацию и, соответственно, ускорять канцерогенез. Возможные механизмы противоопухолевого действия НПВП продолжают активно обсуждаться. Но уже сейчас можно предположить, что в будущем они смогут найти применение в профилактике рака [7].

НПВП вызывают различные нежелательные реакции, в том числе эрозивный гастрит и дуоденит, вплоть до образования язв с последующим их прободением и кровотечением, задерживают жидкость в организме и способствуют развитию артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Потенциально важными осложнениями являются гепато- и нефротоксичность. В связи с этим врачи должны уделять внимание профилактике и раннему выявлению факторов риска нежелательных лекарственных реакций. К ним относят пожилой возраст, поражение желудочно-кишечного тракта в анамнезе, сопутствующие заболевания и терапию, назначение высоких доз НПВП, сочетанное их применение с другими обезболивающими средствами, в том числе НПВП из других подгрупп или нескольких НПВП.

Клинико-фармакологическая характеристика ацеклофенака

В последние годы в фокусе внимания врачей и пациентов появился новый НПВП — ацеклофенак, оказывающий высокоэффективное обезболивающее и противовоспалительное действие и по переносимости имеющий преимущества перед другими НПВП [8, 9]. Ацеклофенак зарегистрирован в РФ в 2002 г. под торговым названием Аэртал («Гедеон Рихтер»). Он представляет собой производное фенилуксусной кислоты и применяется для лечения боли и воспаления при остеоартрозе, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите. Препарат быстро и эффективно абсорбируется при приеме внутрь, длительность периода полувыведения составляет 4 ч, степень связывания с белками плазмы — до 99 %. Ацеклофенак выводится с мочой в виде гидроксилированных метаболитов. Пик его плазменной концентрации достигается через 1–3 ч. 50 % дозы ацеклофенака проникает в синовиальную жидкость, подавляя и местную активность, что особенно важно для пожилых больных остеоартрозом, которые страдают сопутствующими заболеваниями.

Как и другие НПВП, ацеклофенак ингибирует обе изоформы ЦОГ — ключевого фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин (PGI2), тромбоксан (ТхА2). Выделяют две основные изоформы этого фермента — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эти изоферменты играют различную, хотя и перекрещивающуюся роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека. Недавно было заявлено об открытии ЦОГ-3, роль и место которой в хроническом воспалении обсуждается [10]. Подавление активности ЦОГ-2 — это один из ведущих механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, в то время как снижение активности ЦОГ-1 может приводить к развитию побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта [11, 12].

Ацеклофенак (Аэртал) обладает улучшенной переносимостью из-за слабого угнетения простагландинов слизистой оболочки желудка. Коэффициент ЦОГ-2/ЦОГ-1, то есть средняя ингибирующая концентрация для ацеклофенака равняется 0,26 мкМ, тогда как для целекоксиба этот коэффициент равен 0,70 мкМ [13]. В последние годы накапливаются данные о физиологической роли ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов [14], в частности, о сердечно-сосудистых эффектах НПВП. Воспалительный процесс, как известно, протекает с нарушением баланса между ЦОГ-зависимым синтезом PGI2 и ТхА2, что может иметь существенное значение в пусковых механизмах атеротромбоза. При этом сосудистые эффекты НПВП, опосредованные ингибитором ЦОГ-2, могут проявляться у людей с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе у пожилых пациентов, страдающих артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, а также ревматическими заболеваниями, в ряду которых ревматоидный и подагрический артрит являются наиболее уязвимыми и часто встречающимися.

НПВП эффективно облегчают боль и улучшают подвижность пораженных воспалительным процессом суставов, хотя их применение может иметь и негативные последствия, так как купирование суставного синдрома может привести к излишне активному использованию препаратов этой группы.

Клинические исследования ацеклофенака показали его хорошую переносимость и эффективность, но при этом он обладает лучшей переносимостью, чем диклофенак, пироксикам, кетопрофен и др.

Экспериментальные данные

Ацеклофенак (Аэртал) активно воздействует на один из самых распространенных цитокинов, вовлеченных в воспалительный процесс — ИЛ-1b, подавляя его продукцию, а также стимулирует синтез гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе хряща, обладая, таким образом, хондропротективным эффектом [16, 17], тогда как в нормальном хряще препарат не стимулировал синтез протеогликанов. Объяснения этому механизму на сегодня нет, но при этом анализ литературных данных позволяет предполагать, что захват НПВП хрящевой тканью обратно пропорционален содержанию протеогликана в матриксе. Степень тяжести течения остеоартроза находится в прямой зависимости от степени снижения концентрации отрицательно заряженных протеогликанов, что способствует лучшему проникновению в матрикс НПВП, которые также несут отрицательный заряд. Кроме того, в нескольких исследованиях in vivo и in vitro было показано, что НПВП по-разному влияют на метаболизм хряща, в том числе способны подавлять в нем синтез протеогликанов. Этот факт имеет важное значение с клинической точки зрения, так как любой препарат, подавляющий синтез протеогликанов и препятствующий восстановлению поврежденного хрящевого матрикса хондроцитами, потенциально может ускорить распад хрящевой ткани [15]. L. Blot и соавт. [15] изучили действие ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака (контроль) на метаболизм вновь синтезированных молекул протео­гликана и гиалуроната в эксплантатах хряща человека, пораженного остеоартрозом. Результаты исследования показали, что ацеклофенак и мелоксикам в концентрации, соответствующей их содержанию в синовиальной жидкости, могут оказывать положительное действие на общий метаболизм протеогликанов и гиалуроната в хрящевой ткани при остеоартрозе, тогда как диклофенак не оказывал подобного влияния на метаболизм хряща. Это говорит о том, что ацеклофенак и мелоксикам не должны ухудшить биомеханические характеристики сустава и, возможно, способны замедлить разрушение суставов при остеоартрозе. P. Lidburg и соавт. [13] выявили большую селективность ацеклофенака в отношении ЦОГ-2, подтвердив в эксперименте тот факт, что ацеклофенак в дозе 0,3–30,0 мкмоль селективно угнетает активность ЦОГ-2 в здоровых и пораженных остеоартрозом хондроцитах человека.

Анализ клинических исследований

Результаты метаанализа 13 рандомизированных двойных слепых исследований у 3574 пациентов с ревматическими заболеваниями показали, что побочные реакции при приеме ацеклофенака в течение 3–6 месяцев развивались в 1,38 раза реже, чем при приеме других НПВП [9]. Многоцентровое рандомизированное слепое исследование, проводившееся в течение 12 недель у больных остеоартрозом, показало сопоставимую эффективность ацеклофенака в дозе 200 мг/сут и диклофенака в дозе 150 мг/сут. Препарат хорошо переносится больными, в том числе пожилого возраста, не оказывает отрицательного действия на функцию почек, что позволяет назначать его при легкой почечной недостаточности [18].

По данным рандомизированных исследований [19], при ревматоидном артрите ацеклофенак в дозе 200 мг/сут по эффективности был сопоставим с диклофенаком в дозе 150 мг/сут, пироксикамом в дозе 20 мг/сут, кетопрофеном в дозе 150 мг/сут, но в части случаев действие его начиналось быстрее. Сходные результаты были получены в сравнительном исследовании ацеклофенака (200 мг/сут), теноксикама (20 мг/сут), напроксена (1000 мг/сут) и индометацина (100 мг/сут) у больных анкилозирующим спондилоартритом.

В Европейском когортном исследовании (Австрия, Германия, Греция и Бельгия), которое проводилось в 1999–2000 гг., изучались эффективность и переносимость ацеклофенака (Аэртала) в клинической практике у 23 407 пациентов с острой и хронической болью воспалительного происхождения. Кроме того, оценивали степень удовлетворенности пациентов и врачей проводимой терапией [8]. В исследование включали пациентов с острой и/или хронической болью воспалительного генеза и/или вследствие ревматических заболеваний, таких как остеоартроз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, больных с послеоперационной и посттравматической болью и болью в нижней части спины. Пациентов переводили на терапию ацеклофенаком из-за неэффективности предыдущего приема НПВП (45,5 %), их плохой переносимости (35,0 %) или сочетания этих двух причин (19,5 %). Ацеклофенак назначали по 100 мг два раза в сутки, диклофенак в эквивалентной дозе по 75 мг два раза в сутки (соотношение больных, принимавших эти препараты, было 3 : 1). Лечение продолжали в течение 12 месяцев.

При клинической оценке ацеклофенака 90 % пациентов и 84 % врачей подтвердили его высокую эффективность и были удовлетворены результатами лечения. Обезболивающий эффект на фоне приема препарата наступал быстро и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Интенсивность боли при первом визите к врачу была оценена как тяжелая у 41 % больных, при втором визите — у 5 %, а при третьем — лишь у 2 %. У 32 % пациентов с умеренно выраженным болевым синдромом при втором визите боль отсутствовала, у остальных была легко выраженной. Общее состояние 84 % больных при втором визите было оценено врачами как значительное улучшение. При этом оценки врачей и самих пациентов совпадали. Авторы отметили высокую приверженность к лечению (94 %), то есть аккуратное выполнение пациентами всех назначений врача.

E. Huskisson и соавт. [20] провели проспективное открытое многоцентровое исследование SAMM (Safety Assesment of Marketed Medicines) у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и остеоартрозом, чтобы оценить частоту побочных реакций на фоне приема ацеклофенака и диклофенака в обычных клинических условиях. Диклофенак был выбран в качестве препарата сравнения, так как он является наиболее широко используемым НПВП с хорошо изученными побочными реакциями. В целом 1078 врачей общей практики включили в исследование 10 142 пациента. Больные 1-й группы (n = 7890) получали ацеклофенак по 100 мг два раза в сутки, пациенты 2-й группы (n = 2252) — диклофенак по 75 мг два раза в сутки. Две группы не отличались по демографическим и клиническим показателям, в том числе полу, возрасту, расе и основному заболеванию. У пациентов группы ацеклофенака тяжелый артрит встречался чаще (15,1 %), чем в группе диклофенака (12,1 %). Около 20 % пациентов страдали желудочно-кишечными заболеваниями. Критериями исключения были обострение язвенной болезни, поражение почек при уровне креатинина в сыворотке крови более 360 мкмоль/л, беременность, бронхиальная астма, крапивница, а также гиперчувствительность к НПВП, в том числе к аспирину. За 30 дней до включения больных в исследование отменяли предшествующую терапию, за исключением ибупрофена. Период лечения составлял 12 месяцев. Пациенты планово посещали врача через 1, 6 и 12 месяцев.

Полностью 12-месячное исследование завершили 27,7 % больных, получавших ацеклофенак, и 27 % — диклофенак. Продолжительность приема лекарств в обеих группах была одинаковой: 168,1 и 170,0 дня соответственно. Переносимость обоих препаратов была хорошей, побочные реакции были легкими или умеренно выраженными. Они наблюдались у 22,4 % пациентов 1-й группы и 27,1 % больных 2-й группы. Более того, частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (в обеих группах они носили легкий или умеренный характер) у больных, принимавших ацеклофенак, была достоверно ниже (10,6 %), чем у пациентов группы диклофенака (12,5 %; р < 0,001). Побочные эффекты чаще наблюдались у больных старшего возраста. У женщин они встречались чаще (25 %), чем у мужчин (21 %). Тяжелые побочные реакции были зарегистрированы у 1,5 % пациентов, принимавших ацеклофенак (госпитализация потребовалась у 1,2 %), и 1,9 % больных группы диклофенака (госпитализация потребовалась у 1,5 %) (р > 0,05). Прекратили лечение 59 % больных, получавших ацеклофенак, и 63,7 % — диклофенак. У 15,9 % пациентов причиной отмены терапии был недостаточный эффект, у 14,9 % — побочные реакции, у 10,1 % — невозможность наблюдения. Во время исследования или в течение 30 дней после приема последней дозы умерли 26 (0,3 %) пациентов, получавших ацеклофенак, и 17 (0,8 %) — диклофенак. 74,4 % умерших пациентов были в возрасте старше 70 лет.

Заключение

Экспериментальные исследования показали, что ацеклофенак (Аэртал) способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ, запускающих и хронизирующих воспаление и действующих негативно на хрящ при остеоартрозе. Ацеклофенак имеет хороший профиль фармакокинетики и высокую биодоступность, которая не зависит от возраста или приема пищи.

В клинических исследованиях ацеклофенак вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта реже, чем диклофенак, хотя частота желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе у больных группы ацеклофенака была выше. Причины улучшенной переносимости ацеклофенака до конца не выяснены, однако гастроскопическое исследование, проведенное A. Yanagawa и соавт. [21], показало, что диклофенак в значительной степени нарушает содержание гексозамина и локальный кровоток в слизистой оболочке желудка. При терапии ацеклофенаком, напротив, содержание гексозамина в слизистой оболочке желудка значительно выше, а локальный кровоток остается неизменным. Клинико-эндоскопические исследования подтвердили более высокую безопасность ацеклофенака.

Результаты крупномасштабных исследований свидетельствуют о бесспорных преимуществах ацеклофенака (Аэртала) в лечении воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваний, сопровождающихся суставным синдромом, в повседневной клинической практике, что позволяет считать его препаратом выбора как для врачей, так и для пациентов. Улучшенный профиль безопасности позволяет уменьшить риск развития серьезных осложнений в обычной клинической практике.

Впервые опубликовано в журнале «Клиническая фармакология и терапия», 2009, 18(1)