Газета «Новости медицины и фармации» 22 (302) 2009

Одна из актуальных задач антибиотикотерапии — профилактика нарушений со стороны микрофлоры кишечника ребенка, то есть минимизация риска возникновения антибиотико­ассоциированной диареи. Одним из наиболее действенных путей при этом является клиническое использование антибиотиков-пролекарств (prodrugs), которые при поступлении в кишечник еще не обладают антибактериальной активностью и только во время всасывания, после отщепления неактивной частицы происходит активация антибиотика.

К таким лекарственным средствам относится цефподоксима проксетил — цефалоспорин ІII поколения для приема внутрь, широко известный в Украине под торговой маркой Цефодокс производства фармацевтической компании Королевства Иордания Pharma International. Эксклюзивным дистрибьютором данного производителя лекарственных средств является фармацевтическая компания «Мегаком», успешно работающая на украинском рынке с 1996 года. Высокая эффективность и безопасность данного препарата подтверждены Международным сертификатом качества GMP.

В нашей клинике накоплен трехлетний опыт использования Цефодокса (цефподоксима проксетила). Он обладает антибактериальной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, высокой стабильностью к действию бета-лактамаз. К нему высокочувствительны такие возбудители респираторной инфекции, как M.(B.) atarrhalis (МИК90 — 0,25 мг/л), H.Influenzae (МИК90 — 0,05 мг/л), продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазы, S.pneumoniae (МИК90 — 0,06 мг/л), чувствительный и резистентный к пенициллину, пиогенный стрептококк (МИК90 — 0,015 мг/л), золотистый стафилококк, также выявлена хорошая активность против клебсиеллы (МИК50 — 0,12, МИК90 — 0,5 мг/л).

Цефподоксима проксетил в тонкой кишке деэстерифицируется, превращаясь в активный метаболит цефподоксим, таким образом минимизируется риск развития дисбиоза кишечника. После приема от 100 до 400 мг препарата через 1,9–3,1 ч достигается терапевтическая концентрация 1,0–4,5 мг/л. Т1/2 колеблется от 2,09 до 2,84 ч. Абсолютная биодоступность достигает 50 % и может снижаться при приеме антацидов и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (циметидина). Цефподоксим в плазме крови на 18–23 % связывается с белком, практически не метаболизируется и не экскретируется с калом, а выделяется преимущественно с мочой.

Цефподоксима проксетил хорошо распределяется в органах и тканях. В легочной ткани в течение 3–6 ч концентрация препарата достигает 0,6–0,9 — 0,5–0,8 мг/кг, что составляет 70–80 % от концентрации в плазме крови, в слизистой бронхов — 0,9 мг/кг (50 %), в альвеолярных клетках — 0,1–0,2 мг/кг (10 %), а в плевральной и воспалительной жидкости накапливается до 70–100 % от концентрации цефподоксима в плазме крови. Концентрация цефподоксима в легочной ткани через 6–8 ч во много раз выше МИК90 для таких респираторных возбудителей, как M.(B.)catarrhalis — в 2 раза, H.influenzae и S.pneumoniae — в 20 раз, S.pyogenes — примерно в 70 раз.

Цефодокс применяют перорально. Формы выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие цефподоксима проксетила 100 мг (200 мг), в одной упаковке 10 таблеток; суспензия 50 мл со вкусом лимона, содержащая в 5 мл 50 мг (100 мг) цефподоксима проксетила.

Обычная суточная доза Цефодокса для детей в возрасте от 5 месяцев до 12 лет составляет 10 мг/кг массы тела (максимальная суточная доза 400 мг), принимается 2 раза в сутки через каждые 12 ч (максимальная разовая доза 200 мг). Специально разработанная фирменная мерная ложечка позволяет легко и точно дозировать Цефодокс, что чрезвычайно важно для эффективного лечения и безопасности ребенка.

Дети старше 12 лет должны лечиться дозами, которые рекомендуют для взрослых. Рекомендуемые дозы: тонзиллит/фарингит — 200 мг (100 мг 2 р. в сутки), бронхит — 400 мг (200 мг 2 р. в сутки), пневмония — 400 мг (200 мг 2 р. в сутки), инфекции кожи и мягких тканей — 800 мг (400 мг 2 р. в сутки), неосложненные инфекции мочевыводящих путей — 200 мг (100 мг 2 р. в сутки). Доза корректируется с учетом клиренса креатинина. Если клиренс креатинина меньше 30 мл/мин, интервалы между приемами Цефодокса должны быть увеличены до 24 часов. Дозы для больных циррозом печени с асцитом не меняются. Противопоказания: повышенная чувствительность к цефалоспоринам, возраст до 5 месяцев.

Хорошо известны работы об успешном применении Цефодокса при заболевании ЛОР-органов у детей и взрослых (Ю.В. Митин, Я.Ю. Гомза, 2007; В.В. Бережной, В.Г. Козачук, И.Б. Орлюк, А.И. Кирнос, 2007; А.С. Журавлев, 2008 и др.), в лечении пневмоний у детей различного возраста (А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов и соавт., 2007; Т.А. Крючко и соавт., 2008; А.Е. Абатуров и соавт., 2008 и др.), подробно изучена безопасность его клинического использования у детей (Л.Н. Боярская и соавт., 2008).

Нами проанализирован собственный опыт применения Цефодокса на протяжении 2006–2009 гг. в Киевской городской детской клинической больнице № 2 — многопрофильном педиатрическом стационаре на 505 коек, который является клинической базой кафедры педиатрии № 2 и медицинской генетики, кафедры оториноларингологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца.

Цефодокс широко применялся в качестве стартовой антибиотикотерапии и как этап ступенчатой терапии пневмоний на базе отделения старшего возраста у детей от 3 до 18 лет.

В отделении всего было пролечено 1111 детей с пневмониями на протяжении 3 лет. Именно пневмонии имели наибольший удельный вес в структуре нозологических форм, которые имели место в стационаре, средний показатель койко-дней составил 13,6. В возрастной структуре преобладали дети дошкольного возраста. Подавляющее количество детей были госпитализированы по направлению участкового педиатра, но в динамике возросло количество госпитализаций детей бригадой скорой помощи и самообращений. В структуре пневмоний преобладали неосложненные формы (56,5 %), очаговые пневмонии составили 71 %. У 59,9 % детей имели место также хронические очаги инфекции, чаще хронический тонзиллит.

На догоспитальном этапе антимикробную терапию получали 25,4 % пациентов, при этом преобладали аминопенициллины, защищенные пенициллины и макролиды. 68 % детей получали симптоматическую терапию, прежде всего жаропонижающие средства.

В отделении количество детей, получавших Цефодокс как стартовый антибиотик в качестве пероральной терапии пневмонии, на протяжении 3 лет составило 180 (16,2 % всех пролеченных детей с пневмонией). Эти пациенты имели нетяжелую пневмонию, у них не было рвоты и дегидратации. Диагноз пневмонии устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, лабораторных показателей, рентгенографии органов грудной клетки. В частности, по данным рентгенологического обследования доминировала двусторонняя очаговая пневмония (72,2 %).

Цефодокс применялся в дозе 10 мг/кг в 2 приема, максимальная доза 400 мг/сут. Длительность антибиотикотерапии зависела от клинической картины и тяжести течения заболевания и в среднем составила 8 дней. Кроме антибактериальной терапии дети получали муколитическую терапию, физиотерапевтические процедуры, другие антимикробные препараты пациенты не получали.

Эффективность препарата оценивали по регрессированию клинической симптоматики (уменьшение выраженности интоксикационного синдрома, нормализация температуры тела, уменьшение кашля, выделения мокроты), а также изменению физикальных данных со стороны легких, нормализации лабораторных показателей и рентгенологической картины. Безопасность и переносимость препарата оценивали на основании клинической симптоматики, связанной с возможными побочными явлениями, а также лабораторных показателей (биохимического анализа крови, копрограммы).

Следует отметить, что на 3-и — 4-е сутки лечения имела место выраженная позитивная клиническая динамика у 92 % детей: уменьшились признаки общей интоксикации, кашель стал влажным, легче отходила мокрота, нормализовался сон, улучшился аппетит, а температура тела имела выраженную положительную динамику уже на 2-е сутки лечения.

В конце курса лечения кашель расценивался как единичный у отдельных пациентов, не сопровождался изменениями общего состояния. У всех детей нормализовались показатели гемограммы — количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ. Биохимический анализ крови (почечные и печеночные пробы) патологических изменений не выявил. При копрологическом исследовании изменений выявлено не было. При контрольной рентгенографии у той части детей, которым она проводилась, в конце курса лечения регистрировалось полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации легких. У 22 % детей было проведено микробиологическое исследование мокроты, и во всех случаях выделенные микроорганизмы были чувствительны к Цефодоксу.

Клинически в конце курса лечения состояние всех детей расценивалось как удовлетворительное. Позитивный психоэмоциональный настрой особо отмечался детьми, которым не назначили «традиционные» инъекции в стационаре, и их родителями — пер­оральный прием Цефодокса позволил избежать необоснованной психологической травмы.

Препарат хорошо переносился большинством детей. Побочные действия зарегистрированы у 5 из 180 детей (2,8 %) в виде аллергической сыпи, которая исчезла после отмены бета-лактамного антибиотика, перехода на макролиды и назначения антигистаминных средств. Побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта не зарегистрировано.

Особый интерес для стационарной педиатрии представляет возможность использования пероральных цефалоспоринов III поколения в схеме ступенчатой терапии, когда детям, начиная с приемного отделения клиники, назначают стартово парентеральные цефалоспорины именно III поколения.

На протяжении 3 лет 298 детей (26,8 %) в отделении получили ступенчатую антибиотикотерапию с использованием Цефодокса, которая существенно расширила возможности клинического использования пероральных цефалоспоринов в стационарной педиатрии, позволила реализовать метод деэскалационной антибиотикотерапии, широко обсуждаемой сегодня в отечественной и зарубежной литературе (sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy). Ступенчатая терапия обеспечивает как пациенту, так и лечебному учреждению клинические и экономические преимущества, которые связаны прежде всего с уменьшением количества инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений — флебитов, постинъекционных абсцессов, катетерассоциированных инфекций. Ступенчатая терапия имеет бесспорные психологические и фармакоэкономические преимущества для здравоохранения.

Диагноз пневмонии устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, лабораторных показателей, рентгенографии органов грудной клетки. 30,2 % детей имели тяжелую пневмонию, остальные — среднетяжелую. Все дети вначале получали парентерально цефалоспорин III поколения (52,3 % — цефтриаксон, 37,6 % — цефотаксим, 10,1 % — цефтазидим) в возрастных дозировках, при этом преобладал внутривенный путь введения (67,1 %) над внутримышечным.

Затем на 4-й день, при условии достижения позитивной клинической динамики, дети переводились на терапию Цефодоксом перорально в дозе 10 мг/кг в 2 приема, максимальная доза 400 мг/сут. Значения температуры тела и возможность получать лекарство пер­орально были важными критериями перевода детей на пероральный этап ступенчатой антибиотикотерапии. Длительность антибиотикотерапии зависела от клинической картины и тяжести течения заболевания и в среднем составила 9 дней. Кроме антибактериальной терапии дети получали дез­интоксикационную (по показаниям), муколитическую терапию, физиотерапевтические процедуры.

Эффективность препарата оценивали по регрессированию клинической симптоматики (уменьшение выраженности интоксикационного синдрома, нормализация температуры тела, уменьшение кашля, выделения мокроты), а также изменению физикальных данных со стороны легких, нормализации лабораторных показателей и рентгенологической картины. Безопасность и переносимость препарата оценивали на основании клинической симптоматики, связанной с возможными побочными явлениями, а также лабораторных показателей (биохимического анализа крови, копрограммы).

У всех детей к концу курса терапии состояние клинически нормализовалось, отмечалась нормализация гематологических показателей — количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ. Одышки в конце курса лечения не было ни у одного ребенка, а незначительный кашель отмечался у отдельных пациентов, причем он не сопровождался изменениями общего состояния ребенка. Контроль биохимического анализа крови (почечные и печеночные пробы) патологических изменений не выявил.

При копрологическом исследовании изменений выявлено не было. В конце курса лечения у всех детей, которым по клиническим данным необходимо было выполнить контрольную рентгенографию органов грудной клетки, регистрировалось полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации легких. Микробиологическое исследование мокроты у детей, которым оно проводилось, во всех случаях выявляло микроорганизмы, которые были чувствительны к Цефодоксу.

Аллергических реакций не выявлено ни в одном случае. Препарат Цефодокс хорошо переносился детьми. Побочные действия не выявлены.

Также в клинике на базе городского отделения оториноларингологии на протяжении 3 лет был пролечен 1681 ребенок с гнойными синуситами, преобладали гаймориты (43 %) и гаймороэтмоидиты (48 %), в 3,9 % случаев был выявлен пансинусит. Возраст детей — от 1 года до 15 лет.

Антимикробные препараты, наиболее часто применяемые в клинике для лечения синуситов, — защищенные пенициллины и цефалоспорины. В легких и среднетяжелых случаях антибиотики применяют перорально.

У 318 детей (18,9 %) с гнойными синуситами в качестве антимикробной терапии был выбран Цефодокс. Антибиотикотерапия проводилась на фоне назальных деконгестантов, антигистаминных препаратов, физиотерапевтических методов лечения. Других антимикробных средств пациенты не получали. У 12 детей (3,8 %) на 3-и — 4-е сутки перорального применения антибиотика была проведена коррекция антимикробной терапии с учетом тяжести состояния (переход на парентеральный препарат), у 11 детей (3,5 %) на 3-и — 4-е сутки лечения препарат пришлось отменить и назначить другие пероральные антибиотики, чаще — макролиды.

По данным клинического оториноларингологического осмотра, передней риноскопии, рентгенографии (по показаниям), пункции верхнечелюстной пазухи (по показаниям), общеклинического исследования крови была констатирована высокая эффективность применения Цефодокса у 285 детей (89,6 %), средняя — у 22 детей (6,9 %), низкая или констатировалось наличие побочных эффектов — у 11 детей (3,5 %). Курс терапии составил в среднем 10 дней. Побочные эффекты зарегистрированы у 7 детей (2,2 %) в виде аллергической сыпи, которая исчезла после отмены бета-лактамного антибиотика, перехода на макролиды и назначения антигистаминных средств.

Таким образом, трехлетний опыт клинического использования Цефодокса в многопрофильном педиатрическом стационаре убедительно демонстрирует его высокую эффективность и высокий профиль безопасности. При его назначении следует особое внимание обращать на аллергологический анамнез. Пероральный цефалоспорин ІІІ поколения Цефодокс как пролекарство заслуживает широкого применения в схемах стартовой антибиотикотерапии нетяжелых пневмоний и синуситов у детей, а также высокоэффективен как второй этап ступенчатой терапии пневмоний у детей после парентерального стартового применения цефалоспоринов ІІІ поколения.