Журнал «Медицина неотложных состояний» 5(24) 2009

Вступ

Інфаркт головного мозку (ІМ) є найважливішою медико-соціальною проблемою. Це обумовлено його високою часткою в структурі захворюваності та смертності й значною тривалістю тимчасової та стійкої непрацездатності. ІМ — найчастіша форма гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК). Частота ГПМК в Україні, за даними різних авторів, варіює від 110 до 130 тисяч і більше протягом 1 року. В останні роки в Україні зберігається тенденція до зростання захворюваності на інсульт. Близько 1/3 випадку ГПМК припадає на працездатний вік. У структурі ГПМК провідні позиції належать ІМ. Число хворих на ІМ неухильно зростає, при цьому реєструється тенденція до збільшення серед них осіб молодого віку, що дає привід говорити про «омолодження» захворювання [1, 2, 4, 9, 10].

Наведені дані свідчать про те, що ІМ залишається проблемою, яка вимагає до себе пильної уваги. Основними етіологічними факторами ІМ є атеросклероз, артеріальна гіпертензія та їх поєднання, а також різноманітна серцево-судинна патологія (ішемічна хвороба, уроджені серцеві вади, міокардит, кардіосклероз, аритмії та ін.) і захворювання крові [19, 20].

Істотне значення в патогенезі ІМ мають патобіохімічні механізми, що миттєво запускаються при ішемії. Провідну роль у розвитку неврологічного дефіциту відіграють мікроциркуляторні порушення, локальне запалення, оксидативний стрес, феномен ексайтотоксичності, ендотеліальна дисфункція (ЕД) та ушкодження гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) [1, 3, 5, 6, 11, 12].

При гострій церебральній ішемії відбуваються послідовні процеси мікроциркуляторно-клітинного каскаду. На його різних стадіях ендотелій церебральних судин зазнає ряд істотних змін, таких як структурні ушкодження (у вигляді розривів, зморщення та коагуляційного некрозу) й функціональна перебудова у вигляді ЕД (продукція молекул адгезії, ФНП-a, фактора активації тромбоцитів, тромбоксану, вазоконстрикторів та ін. із розвитком дисбалансу в системі вазорегуляції), набуття гемостатичних прокоагуляційних властивостей, збільшення проникності його базальної мембрани й трансендотеліальних контактів для нейтрофілів і рідини на фоні пригнічення абсорбції [1, 5, 19]. Все це спричиняє формування цитотоксичного набряку глії та нейронів (протягом 6–72 годин після розвитку ішемії), проникнення токсичних речовин із судинного русла в мозкову тканину на фоні оксидантних і прокоагулянтних реакцій, що призводить до головної втрати — загибелі життєво важливих нейронів із формуванням інфарктного вогнища [7, 10, 17].

Багато в чому долю нейронів у зоні дискримінованого кровообігу визначає ГЕБ, ушкодження якого має свої особливості. Характер змін бар’єру в поєднанні з указаними вище факторами забезпечує значні впливи на швидкість і ступінь розвитку гострої церебральної ішемії. Механізми дисфункції ГЕБ певною мірою до сьогодні є дискутабельними, але в той же час дані зміни, що індукують патологічний каскад реакцій (лактат-ацидоз, глутамат-кальцієву токсичність і синтез продуктів перекисного окислення ліпідів), викликають «шокове відкриття» ГЕБ з боку нервової системи внаслідок загибелі клітин і супутнього набряку мозку, що може надалі індукувати некробіоз, гіпоксію й експресію генів апоптозу [1, 3, 7, 11, 20].

З огляду на той факт, що в патогенезі ішемічного інсульту значну роль відіграють процеси нейронного ушкодження, ЕД та порушення функціонування ГЕБ, виникає потреба включати в комплекс медикаментозної терапії інсульту такі лікарські препарати, які б могли гальмувати ці процеси [5, 6]. Однією з таких речовин є ЦДФ-холін (цитиколін, цитидин-5-дифосфохолін — аналог ендогенного ЦДФ-холіну), що присутній в усіх клітинах організму, служить донором холіну в процесі синтезу ацетилхоліну та є незамінним метаболітом у біосинтезі фосфоліпідів — основних компонентів клітинних мембран [13–15]. Препарат має холінергічні, нейропротекторні, антиоксидантні, ендотеліотропні, протинабрякові та антиагрегантні властивості [16, 18]. Вважається, що ЦДФ-холін відновлює синаптичну передачу нервових імпульсів у тканині ішемічної напівтіні за рахунок стимуляції холінергічних процесів у мозку. Нейропротекторний вплив відбувається за рахунок зниження активності фосфоліпази А2, зменшення вивільнення арахідонової кислоти, збереження компонентів мітохондріальних мембран, підтримки нормального рівня кардіоліпіну (основного компонента мітохондріальних мембран) та сфінгомієліну, відновлення уражених мембран нейронів, збільшення рівня глутатіону, зменшення утворення вільних радикалів (антиоксидантний ефект), відновлення активності натрій-калієвих насосів та рівня РНК ушкоджених нейронів [8].

Рядом авторів у ході експериментів продемонстрований протинабряковий ефект ЦДФ-холіну, що виражався в запобіганні ушкодження фосфоліпідів при ГПМК, регулюванні іонообміну та зниженні активності АТФази [14, 16].

Доведена ефективність впливу ЦДФ-холіну на ранні етапи ішемічного каскаду в перші 6 годин після виникнення ІМ. Зокрема, препарат попереджує розвиток феномену глутаматної ексайтотоксичності за рахунок зменшення надлишкового вивільнення з аксональних терміналей ексайтотоксинів, стимуляції зворотного внутрішньоклітинного захоплення ней­ромедіаторних амінокислот [8, 15].

Всі ці ефекти сприяють активації енергетичних процесів у нейронах, відновленню нейронних мітохондріальних цитохромоксидаз, що нормалізує процеси тканинного дихання, викликають інгібування глутаматіндукованого апоптозу.

За даними доказових клінічних досліджень, застосування ЦДФ-холіну в гострому періоді ІМ вірогідно зменшує смертність, інвалідність на 10–12 % та об’єм ураження речовини мозку, що супроводжується позитивним клінічним ефектом [14–16].

Отже, ЦДФ-холін виявляє широкий спектр фармакологічної дії, забезпечуючи два доказові і важливі напрямки терапії: нейропротекцію — відновлення структури й функції нейронів, мікроглії та зв’язків між ними, поліпшуючи функціонування ГЕБ, профілактику механізмів, що призводять до загибелі нейронів ішемізованої напівтіні; судинні ефекти, завдяки яким поліпшуються реологічні властивості крові, мікрогемоциркуляція та церебральна перфузія ішемізованої ділянки мозку.

Метою роботи було вивчення особливостей функціональних змін ендотелію церебральних судин та ГЕБ у хворих у гострому періоді ІМ з розробкою діагностично-прогностичних критеріїв захворювання та оптимізацією лікування з урахуванням виявлених змін.

Матеріали та методи

Основою роботи були матеріали комплексного обстеження 121 хворого судинного відділення КУ СМКЛ № 4 з першим у житті ІМ на 1-шу та 10-ту добу захворювання.

Осіб чоловічої статі було 69 (57 %), жіночої — 52 (43 %). Середній вік обстежених хворих становив 64,4 ± 0,9 року (межі коливань від 46 до 75 років). Як контрольну групу обстежено 20 осіб (11 чоловіків та 9 жінок, середній вік — 58,3 ± 0,7 року) з ортопедичною патологією без ураження ЦНС, системних захворювань та порушень терморегуляції, яким проводилася перидуральна анестезія, група контролю порівнянна за статтю та віком з групою хворих на ІМ.

З огляду на активну роль ендотеліальних механізмів у патогенезі гострої судинної патології головного мозку доцільне призначення препаратів з ангіопротекторними властивостями. З цією метою нами застосовано в лікувальній схемі хворих на ІМ розчин ЦДФ-холіну (протинабряковий, мембранотропний, ендотеліотропний, нейрорегенеративний, нейрокогнітивний, протизапальний, нейропротекторний, антиоксидантний ефекти), що здатний модифікувати продукцію NO-сполук ендотелієм. На сьогодні інформація щодо застосування та ефективності даного препарату при гострій цереброваскулярній патології вкрай обмежена. Нами проведена комплексна оцінка клініко-неврологічних та клініко-лікворологічних показників ступеня ушкодження ендотелію, вираженості ендотеліальної дисфункції та функціональних порушень ГЕБ у хворих у гострому періоді ІМ у динаміці медикаментозної корекції ЦДФ-холіном. Залежно від призначеної медикаментозної терапії всі хворі на ІМ до початку лікування були випадково розділені на 2 групи:

— 1-ша група (n = 61) — недиференційована терапія + диференційована із призначенням базисного комплексу лікарських препаратів;

— 2-га група (n = 60) — недиференційована терапія + базисна диференційована + 1000 мг розчину ЦДФ-холіну 2 рази протягом 10 діб, потім перорально по 2 мл 3 рази на добу протягом 20 діб.

Оцінка тяжкості стану хворих проводилася з урахуванням рівня свідомості, наявності загальномозкової симптоматики та вираженості неврологічного дефіциту за шкалою інсульту Національного інституту здоров’я (NIHSS) і шкалою коми Глазго. На підставі цього всі хворі були розділені на 2 клінічні підгрупи:

— А (n = 79) — хворі в стані середнього ступеня тяжкості (середній бал за шкалою NIHSS: 1-ша група — 14,24 ± 0,29, 2-га — 14,63 ± 0,38);

— В (n = 42) — хворі в тяжкому стані (середній бал за шкалою NIHSS: 1-ша група — 23,65 ± 0,45, 2-га — 24,17 ± 0,35).

Параклінічні методи обстеження включали лабораторно-біохімічні методи (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, ліпідний спектр крові, коагулограма), інструментальні методи (ЕКГ, рентгенографія органів грудної клітки, офтальмо­скопія, спинномозкова пункція з вимірюванням лікворного тиску на 1-шу і 10-ту добу). Для верифікації діагнозу «інфаркт головного мозку», визначення розмірів вогнища та наявності мас-ефектів проводили комп’ютерну томографію головного мозку на томографі Siemens Somatom Emotion 6, потужність поля — 0,12 Т.

Визначення рівнів альбуміну в спинномозковій рідині (СМР) проводили імуноферментним методом із використанням тест-системи «Альбумін-ІФА» виробництва ТОВ НВЛ «Гранум» (Україна).

Визначення вмісту альбуміну в сироватці крові проводили фотоколориметричним методом із використанням набору Liquick Cor-ALBUMIN виробництва Cormay (Польща).

Вміст оксиду азоту (NО) у СМР визначали за концентрацією його кінцевого стабільного метаболіту — нітриту (NO2) і вмісту суми кінцевих метаболитів NО (нітрати + нітрити).

Статистична обробка отриманих результатів проводилася з використанням пакету статистичного аналізу Statistica 8.0 for Windows. При цьому визначалися середнє значення, стандартна помилка, проводився кореляційний аналіз. Порівняння вибірок проводилося з використанням критерію Стьюдента (t) та коефіцієнту кореляції (r).

Результати дослідження та їх обговорення

У ході дослідження виявлено 46 пацієнтів (38 %) ІМ, що зумовлений атеросклеротичним ураженням магістральних артерій голови. Більшу частину з них становили особи з середнім ступенем тяжкості (26 хворих — 21,5 %). Кардіоемболічний підтип ІМ встановлено у 32 хворих (26,3 %). Значно менша кількість осіб із лакунарним підтипом — 8 (6,8 %). У 35 випадках (28,9 %) причини та механізми розвитку ІМ залишилися нез’ясованими.

У максимальної кількості хворих відзначений стан середнього ступеня тяжкості (підгрупа А) — 79 (65,3 %) осіб. Тяжкий стан (підгрупа В) — у 42 (34,7 %) хворих.

Аналіз динаміки скарг хворих на ІМ показав, що статистично вірогідному регресуванню (р < 0,05) піддавалися такі скарги, як шум у вухах та голові (з 14,9 до 6,6 % у 1-й групі та з 14,8 до 3,5 % — у 2-й), нудота й блювання (з 22,3 до 4,3 % у 1-й групі та з 22,1 до 1,2 % — у 2-й), порушення сну (з 31,8 до 11,6 % у 1-й групі та з 33,8 до 5,6 % — у 2-й), при цьому відзначалася чітка різниця між даними показниками 1-ї та 2-ї груп після лікування.

При порівнянні ефективності вжитих методів лікування в обох групах виявлено, що додаткове призначення ЦДФ-холіну вірогідно покращує динаміку регресування чутливих порушень (84,6 % у 1-й групі та 68,3 % — у 2-й), рухових розладів (65,4 % у 1-й групі та 46,8 % — у 2-й), порушень вищих кіркових функцій (афатичні, агностичні розлади) — 40,8 % у 1-й групі та 21,9 % — у 2-й; центрального ураження під’язикового нерва (53,8 % у 1-й групі та 48,8 % — у 2-й). Аналогічна тенденція спостерігалася щодо вегетативної дисфункції (зміна АТ, лабільність пульсу, зміна потовиділення) — 56,8 % у 1-й групі та 31,2 % — у 2-й.

Зіставлення клінічної динаміки в групах хворих на ІМ різного ступеня тяжкості, які отримували різні лікувальні комплекси, показало вірогідне прискорення регресування неврологічного дефіциту за середнім балом шкали NIHSS. Так, виявлена статистично вірогідна різниця середнього балу на 10-ту добу захворювання між 1-ю та 2-ю групами спостереження. При цьому в обох групах простежена тенденція до загального поліпшення стану у вигляді зниження сумарного клінічного бала в 1-й групі з 16,11 ± 0,54 до 13,28 ± 0,86, а в 2-й — з 16,63 ± 0,38 до 11,17 ± ± 1,52, тобто у хворих, які додатково отримували розчин ЦДФ-холіну, спостерігалася більш позитивна динаміка регресування неврологічної симптоматики в ході лікування. На 21-шу добу захворювання в обох групах середній клінічний бал продовжував знижуватися, однак у 2-й групі він був практично в 2 рази нижчий, ніж у 1-й.

При аналізі динаміки середнього балу на 10-ту добу залежно від ступеня тяжкості ІМ виявлене вірогідне зниження цього показника в підгрупах А обох груп, що свідчить про поліпшення клінічної картини у хворих із середнім ступенем тяжкості та відсутність вірогідного регресування симптоматики у хворих у тяжкому стані.

Летальність серед хворих із прогресуючим погіршенням стану, зростанням загальномозкової симптоматики та неврологічного дефіциту, розвитком інтра- чи екстракраніальних ускладнень у 1-й групі становила 13,1 % (8 осіб із 61), тоді як у 2-й групі — 10 % (6 із 60 осіб).

Причинами летального кінця стали набряк головного мозку, що не купірувався медикаментозно (n = 8), тромбоемболія легеневої артерії (n = 4), гострий інфаркт міокарду (n = 2).

Отже, проведене комплексне клініко-неврологічне обстеження хворих на ІМ у динаміці захворювання показало більш виражену позитивну динаміку клінічної картини у хворих на ІМ, які отримували додатково ЦДФ-холін. Можливо, це пояснюється поліфакторною корекцією деяких патофізіологічних процесів, зокрема впливом на ЕД та стабілізацією структур ГЕБ, що проявляються у клінічній картині захворювання.

Згідно з отриманими даними, вже з перших годин розвитку ІМ спостерігається різке зростання рівнів альбуміну в СМР в обох групах порівняно з конт­рольними значеннями (0,404 ± 0,320 та 0,403 ± 0,120 г/л відповідно), що відображає високу інтенсивність перебігу патофізіологічних процесів, які супроводжують церебральну ішемію та ушкодження ГЕБ.

У дані строки також відмічені тенденції до зниження рівнів альбуміну в сироватці крові в обох групах (р > 0,05) порівняно з контрольними значеннями (29,50 ± 1,32 та 29,60 ± 1,12 г/л відповідно). У динаміці лікування відмічена тенденція (р > 0,05) до підвищення рівнів альбуміну сироватки крові у хворих обох груп до субнормальних значень.

Інтенсивність ураження структур ГЕБ відображена в підвищенні рівнів альбуміну СМР в обох групах хворих на ІМ за ступенем тяжкості до початку лікувальних заходів. При цьому рівень альбуміну чітко підвищувався зі зростанням ступеня тяжкості хворого. Це відображається як у 1-й, так і в 2-й групі хворих. У динаміці лікування спостерігається загальна тенденція (р > 0,05) до підвищення рівня альбуміну СМР в усіх підгрупах хворих 1-ї групи, що досягає рівня вірогідності лише в підгрупі В — з 0,46 ± 0,05 г/л до 0,59 ± 0,07 г/л. Разом із цим лікувальні заходи в 2-й групі призвели до вірогідного зниження рівня альбуміну в лікворі в усіх підгрупах за тяжкістю стану хворих. Вірогідні відмінності в рівнях альбуміну на 10-ту добу ІМ між 1-ю та 2-ю групами відзначалися у хворих у тяжкому стані. Отримані дані можуть свідчити про те, що підвищення проникності ГЕБ, яке має місце у всіх хворих на ІМ, перебігає менш інтенсивно та підлягає більшому лікувальному впливу при відносно задовільному та середньотяжкому станах хворих.

Ішемія мозку викликає його набряк зі збільшенням об’єму церебральної тканини, що супроводжується підвищенням внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) [7, 17]. Украй несприятливі для прогнозу захворювання значення ВЧТ зафіксовані в підгрупах В, що більше ніж у 2,5 раза перевищують контрольні показники. У динаміці лікування спостергіалося зниження ВЧТ практично в усіх підгрупах, але більш наближені до контролю значення отримані в підгрупі А 2-ї групи, що свідчить про ефективність мембраностабілізуючих властивостей ЦДФ-холіну, який сприяє відновленню життєздатності нейронів у зоні penumbra та попередженню посилення постішемічних змін у гострому періоді ІМ.

Медикаментозне лікування з додаванням ЦДФ-холіну має достатній потенціал у корекції підвищеної проникності ГЕБ, що максимально відображено в найбільш клінічно тяжких хворих на ІМ.

Найвірогіднішою ланкою ЕД є система синтезу ендотеліального вазотонічного фактора — оксиду азоту [5, 6]. Про вміст оксиду азоту судили за концентрацією його стабільного кінцевого метаболіту — нітриту (NО₂) в СМР. Рівень NО2 у хворих 1-ї (4,02 ± ± 0,18 мкмоль/л) та 2-ї груп (4,01 ± 0,20 мкмоль/л) на 1-шу добу захворювання перевищував контрольні значення більше ніж у 2 рази, а на 10-ту добу спостереження критично зменшувався в обох групах нижче від контролю (1,36 ± 0,12 та 1,65 ± 0,09 мкмоль/л відповідно). Разом із цим значення NО₂ в 2-й групі спостереження зберігалися на рівнях, значно наближених до контролю. Це може свідчити про сприятливішу відповідь церебрального ендотелію шляхом продукції судинорозширювального агента — NO в 2-й групі хворих.

Аналізуючи отримані дані, можна побачити, що в групі хворих середнього ступеня тяжкості на 1-шу добу захворювання рівень NО₂ в СМР максимально наближений до контролю; у динаміці простежене його зниження (р < 0,05). У групі тяжких хворих спостерігалось підвищення концентрацій NО₂ у 1-й групі — на 1-шу добу його вміст значно більший за контроль (р < 0,05), а на 10-ту він знижується вірогідно менше за контрольні значення; у 2-й групі цей показник початково підвищений із тенденцією до зниження в динаміці.

Отже, можна виділити групу хворих із найбільш грубими змінами в NO-системі — це тяжкий ступінь ІМ, що вказує на початкову гіперстимуляцію продукції NO та зниження інактивації оксиду азоту при тяжких церебральних катастрофах. Спостерігаються вищі значення NО₂ в підгрупі В у хворих 2-ї групи з наближенням до контрольного показника.

Кореляційний аналіз взаємозв’язків у протеїновій системі СМР, вазотонічних показників ендотелію церебральних судин та ступеня тяжкості хворих на ІМ виявив ряд особливостей.

При аналізі кореляційних взаємовідношень між рівнем нітриту та вмістом нітритів + нітратів у СМР при ІМ виявлені позитивні зв’язки між цими показниками як у 1-й групі (r = 0,51; р < 0,05), так і в 2-й (r = 0,54; р < 0,05); у динаміці лікування характер зв’язків не змінювався.

Виявлено обернений кореляційний зв’язок значень нітриту та альбуміну в СМР (r = –0,27; р < 0,05), що свідчить про інгібуючий вплив патофізіологічних процесів, пов’язаних із підвищенням проникності ГЕБ, на систему оксиду азоту.

Відмічено обернені зв’язки між рівнями альбуміну та сумарним клінічним балом: (r = –0,62; р < 0,05).

Встановлено обернені кореляційні зв’язки між рівнями альбуміну в сироватці крові та СМР (r = –0,70; р > 0,05), що не досягали статистично вірогідних значень (р > 0,05) за період спостереження.

Виявлено прямі вірогідні кореляційні зв’язки величини ВЧТ та рівнів альбуміну (r = +0,84; р < 0,05) у СМР у хворих у гострому періоді ІМ, що вказує на ушкодження структур ГЕБ із підвищенням його проникності та розвитком набряку мозку. У динаміці спостереження між цими показниками також зберігалися кореляційні зв’язки, що досягали статистично вірогідних значень (р < 0,05).

Виявлені в ході дослідження кореляційні взаємозв’язки між основним вазорегулюючим агентом — нітритом та основним показником проникності ГЕБ — альбуміном свідчать про їх патогенетичне значення в розвитку та перебігу ІМ. Показники підвищення проникності ГЕБ при розвитку ІМ, рівень яких корелює з ЕД, можуть відображати ступінь ушкодження ендотелію при їх визначенні в СМР хворих та бути маркерами ендотеліальної дисфункції.

Висновки

1. Для хворих на ІМ вже на 1-шу добу захворювання характерні функціональні зміни ГЕБ, про що свідчить різке зростання рівнів альбуміну в СМР, що прямо корелює зі ступенем тяжкості хворих.

2. Встановлено, що у хворих у гострому періоді ІМ відбувається різке підвищення в СМР рівня стабільного метаболіту оксиду азоту — нітриту, що максимально виражене у хворих у дуже тяжкому стані.

3. Встановлено обернений кореляційний зв’язок значень нітриту та альбуміну, що свідчить про інгібуючий вплив патофізіологічних процесів, пов’язаних із підвищенням проникності ГЕБ на систему оксиду азоту.

4. Виявлено прямі вірогідні кореляційні зв’язки величини ВЧТ та рівнів альбуміну в СМР у хворих у гострому періоді ІМ, що вказує на ушкодження структур ГЕБ із підвищенням його проникності та розвитком набряку мозку.

5. Діагностично-прогностичними критеріями ІМ, згідно з отриманими результатами, слід вважати порушення вазорегулюючої функції церебрального ендотелію у вигляді тимчасового підвищення рівня нітриту в СМР, залежного від віку та статі, підвищення рівня альбуміну в лікворі, що прямо залежить від ступеня тяжкості хворих та об’єму постраждалої зони мозку.

6. При порівнянні ефективності вживаних методів лікування в групах хворих з ІМ виявлено, що додаткове призначення ЦДФ-холіну призводить до вірогідного регресування неврологічного дефіциту, більш значущих змін у системі оксиду азоту, більш вираженої динаміки показника проникності гематоенцефалічного бар’єру — альбуміну, що свідчить про корекцію ЕД у хворих у гострому періоді ІМ та дозволяє стверджувати про наявність ендотеліопротекторного ефекту в даного препарату.