Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(25) 2009

В последнее время особое значение приобрело индивидуализированное снижение уровня кардиоваскулярного риска, что определяется в первую очередь масштабом ожидаемой терапевтической выгоды. В вопросах вторичной профилактики ИБС очень важно строить стратегию лечения конкретного больного, основываясь на определении показателей абсолютного кардиоваскулярного риска, и, соответственно, планировать лечение для улучшения долгосрочного прогноза, т.е. продления жизни больного на фоне улучшения ее качества. Одним из основных моментов в проведении вторичной профилактики больных с ИБС является назначение двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), которая включает в себя ацетилсалициловую кислоту — АСК (75 мг) и клопидогрель (75 мг).

Какому контингенту больных показана двойная антитромбоцитарная терапия?

Прежде всего необходимо очертить круг пациентов, которым необходимо проведение ДАТ.

Наиболее обширная группа пациентов, которым требуется ДАТ, — это больные, которые перенесли острый коронарный синдром (ОКС) без подъема сегмента ST, т.е. больные с нестабильной стенокардией и non­Q­инфарктом миокарда.

Учитывая то, что механизмы антитромбоцитарного действия тиенопиридинов и АСК различны, целесо­образно комбинирование этих средств. В рандомизированном исследовании CURE были получены данные об эффективности длительного применения (до 1 года) ДАТ — сочетания клопидогреля и АСК, начатого в первые 24 ч острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST по сравнению с приемом только АСК в отношении предупреждения осложнений ИБС (случаи сердечно­сосудистой смерти, инфаркт миокарда и инсульты). Преимущества комбинации АСК + клопидогрель проявлялись уже на протяжении первых суток применения. Соответственно, желательно использовать ДАТ с самого начала лечения больного с ОКС, если не предполагается срочная операция коронарного шунтирования. Первая («нагрузочная») доза ДАТ — клопидогрель и АСК по 300 мг. После этого больной переводится на поддерживающие дозировки ДАТ — клопидогрель и АСК по 75 мг. 

Итак, пациентам с нестабильной стенокардией и non­Q­инфарктом миокарда показано проведение ДАТ в течение 9–12 месяцев, что подтверждается приказом МЗ Украины № 436 от 03.07.2006 г., а также рекомендациями ACC/AHA/ESC/УАК [1–3].

В 2005 году были опубликованы результаты двух крупных многоцентровых исследований CLARITY­TIMI­28 и СОМMIT/CCS­2 [4, 5], в которых проводили сравнение эффективности и безопасности ДАТ и АСК при ОКС с подъемом сегмента ST.

Результаты исследования CLARITY­TIMI­28 показали высокую клиническую эффективность ДАТ по сравнению с АСК на фоне проведения тромболитической терапии к 30­м суткам заболевания у больных с ОКС с подъемом сегмента ST. Частота комбинированной конечной точки в этот период у получавших ДАТ оказалась на 20 % меньше (р = 0,03). Следует отметить также, что использование ДАТ не привело к повышению частоты тяжелых кровотечений, включая внутричерепные, ни в ранние (до 8 суток), ни в более поздние сроки, что в существенной мере было связано с исключением больных высокого риска (старше 75 лет) и дозированием НФГ с учетом массы тела [4].

Результаты клинической эффективности ДАТ у больных ОКС с подъемом сегмента ST получили подтверждение в еще более крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COMMIT/CCS­2 (2005), которое было выполнено в Китае и включило около 46 тысяч больных и было впервые представлено на ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов в марте 2005 г. профессором Zhengming Chen, MD, Университет Оксфорд, Великобритания.

Результаты исследования показали, что ДАТ способствовала достоверному снижению общей летальности (с 8,1 до 7,5 %), нефатального рецидива ИМ (с 1,4 до 1,1 %) и совокупности данных событий и ишемического инсульта (с 10,1 до 9,3 %, т.е. на 9,0 %; р = 0,002). Наблюдалось статистически достоверное увеличение частоты кровотечений на 15 %, но в целом частота тяжелых кровотечений, в том числе внутричерепных, не изменилась [5].

Итак, результаты этих двух исследований продемонстрировали целесообразность раннего применения ДАТ у больных ОКС с подъемом сегмента ST, что нашло свое отражение в рекомендациях ЕSC/ACC/AHA [6].

Результаты исследования CHARISMA свидетельствуют о том, что у пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза ДАТ приводит к снижению частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и смертности от сердечно­сосудистых заболеваний на 12,5 % в сравнении с использованием только АСК. В то же время ДАТ не рекомендована пациентам, которые имеют несколько факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний, но не перенесли ишемический инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и не страдают стенокардией, то есть для первичной профилактики атеротромбоза [22].

До сих пор остается открытым вопрос, как долго необходимо принимать ДАТ пациентам после проведения реваскуляризационных вмешательств, таких как стентирование и аортокоронарное шунтирование (АКШ). Во многих исследованиях доказано, что пациенты, которым было проведено стентирование, нуждаются в ДАТ [7–9].

Однако если после имплантации металлического стента на основании данных доказательной медицины были сделаны однозначные рекомендации АСС/АНА/ESC по поводу длительности проведения ДАТ (до 12 месяцев), то при имплантации стента с покрытием сиролимусом и паклитакселем до сих пор неизвестно, как долго необходимо проводить ДАТ вследствие развития тромбозов на 4–5­й год после установки данного вида стентов. В рекомендациях указано, что принимать клопидогрель необходимо 12 месяцев и более. Как долго — неизвестно.

В отношении АСК все более или менее понятно: 162–325 мг — 1 месяц при имплантации металлического стента, 3 месяца — сиролимус стент, 6 месяцев — паклитаксел стент, а затем в дозе 75–162 мг  неопределенно долгое время. В случае развития геморрагий необходимо дозу уменьшить до 75–162 мг [7, 8].

В отношении больных после проведения АКШ однозначного ответа о целесообразности применения ДАТ пока нет. Известно, что за 5 дней до операции АКШ больному необходимо отменить прием клопидогреля. Однако после операции АКШ часто хирурги назначают непрямые антикоагулянты длительное время. Данная терапия оправдана при наличии тромбоза или повышенном риске развития тромбоза, как при фибрилляции предсердий (ФП). В ноябре 2009 года был опубликован литературный обзор сообщений, размещенных в Medline 1978–2008 гг., в котором подчеркивалась необходимость назначения АСК в течение 48 часов после проведения АКШ, что в дальнейшем способствовало сохранению проходимости шунтов в течение первого года после операции [9–12]. В отношении комбинированного применения АСК и клопидогреля была отмечена только позитивная тенденция у пациентов после операции АКШ, хотя статистически достоверной разницы между группами, которые получали только АСК и АСК с клопидогрелем, обнаружено не было [12]. Однако у больных с недавно перенесенным инфарктом миокарда все­таки рекомендуется комбинация АСК и клопидогреля [12], хотя имеются данные об увеличении числа кровотечений при сочетанном применении АСК с клопидогрелем [11].

Какая доза АСК является оптимальной для проведения длительной терапии?

Для выяснения оптимальной профилактической дозы АСК был проведен вторичный анализ исследования CHARISMA.

Результаты показали, что профилактические дозы АСК 100 мг в сутки и более не имеют явного преимущества в отношении эффективности и могут сопровождаться большим риском кровотечений в сравнении с меньшими дозами препарата. По­видимому, дозы АСК 75 и 81 мг в сутки обладают наилучшим балансом эффективности и безопасности для длительной первичной и вторичной профилактики, особенно у пациентов, получающих клопидогрель [13].

Какова оптимальная нагрузочная доза клопидогреля?

Оптимальная нагрузочная доза (НД) клопидогреля у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), окончательно не определена. Хотя увеличение НД до 900 мг не привело к дополнительному антиагрегационному эффекту, вероятно из­за ограничения кишечной абсорбции [15], было заподозрено существование кумуляции антитромбоцитарной активности и ее зависимость от времени приема препарата. Исходя из предположения, что большая НД и оптимальная длительность терапии будут усиливать и потенцировать антитромбоцитарный эффект клопидогреля, было проведено рандо­мизированное исследование
PREPAIR, в котором канадские ученые изучали двойную НД 600 мг в сравнении с принятыми в настоящее время НД препарата 300 мг и 600 мг.

В данном небольшом рандомизированном исследовании двойная НД клопидогреля 600 мг продемонстрировала более выраженную антитромбоцитарную активность в сравнении со стандартными однократными НД 300 мг и 600 мг.

Другой важной находкой исследования ученые считают отсутствие различий в антитромбоцитарном эффекте НД 300 мг, назначенной за і 15 часов до ЧКВ, и НД 600 мг, назначенной в день интервенции (і 2 часов до ЧКВ). Таким образом, сегодня оптимальной нагрузочной дозой перед проведением ЧКВ является доза клопидогреля в 600 мг [14].

Что следует назначить больному с фибрилляцией предсердий, который не может принимать варфарин?

Общепринятым является тот факт, что для профилактики кардиоэмболического инсульта у больных ­фибрилляцией предсердий рекомендуется использовать непрямой антикоагулянт варфарин в случае высокого риска инсульта или ацетилсалициловую кислоту, когда этот риск низкий. К сожалению, в реальной практике только половина пациентов с ФП с высоким риском инсульта получает варфарин. Эти данные касаются не только Украины, но и многих развитых стран. Основными причинами отказа от терапии непрямым антикоагулянтом являются опасения взаимодействия с другими препаратами, повышенный риск кровотечений, невозможность адекватного контроля международного нормализованного отношения или недисциплинированность больного.

В исследовании Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE) оценивалась эффективность ДАТ для профилактики инсульта и других сосудистых событий у пациентов с ФП. Сравнение эффективности и безопасности ДАТ и варфарина уже было проведено в ветви исследования ACTIVE W. Фрагмент исследования ACTIVE А был посвящен сравнению ДАТ с монотерапией АСК среди участников с повышенным риском инсульта, у которых терапия антагонистом витамина К (АВК) была признана нецелесообразной.

Итак, в исследовании ACTIVE А было найдено, что у пациентов с ФП и повышенным риском инсульта, у которых прием АВК был признан нецелесообразным, ДАТ в сравнении с монотерапией АСК уменьшала риск больших сосудистых событий, прежде всего за счет снижения риска инсульта на 28 %. Однако риск больших кровотечений при этом также достоверно возрастал.

У больных ФП с высоким или умеренным риском инсульта при отсутствии противопоказаний следует назначать адекватную терапию АВК. В случае непереносимости адекватной терапии АВК или когда антикоагуляция высокого качества не может быть достигнута, или у больных низкого риска следует рассмотреть назначение комбинации клопидогреля и АСК как оказывающей больший общий клинический эффект в сравнении с монотерапией АСК [16].

Существует ли опасность блокирования активности клопидогреля ингибиторами протонной помпы (ИПП)?

26 января 2009 года FDA США (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) объявило о взаимодействии и снижении эффективности клопидогреля ингибиторами протонной помпы, вследствие чего развивается резистентность клопидогреля и возрастает риск кардиоваскулярных событий [17]. Было выявлено, что существует сильная связь между генетически обусловленным наличием изофермента CYP2C19 цитохрома 450 и тромбозами стентов у пациентов, которые принимали клопидогрель, особенно это касалось пациентов, которые дополнительно получали ингибиторы протонной помпы. Для выяснения взаимодействия тиенопиридинов и ИПП при проведении рандомизированных испытаний PRINCIPLE­TIMI 44 и TRITON­TIMI 38 оценили связь приема ИПП с функцией тромбоцитов и клиническими исходами в группах участников, принимавших клопидогрель и прасугрель. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно­сосудистой причины, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.

В исследовании ИПП PRINCIPLE­TIMI 44 принимали участие 53 пациента (26,4 %). В группе клопидогреля индекс тромбоцитарной агрегации (ИТА) у пациентов, принимавших ИПП, был сходным с таковым у больных, не принимавших ИПП, при рандомизации и через 0,5 часа после нагрузочной дозы (4,9 против 4,9 % соответственно; р = 0,98), но оказалась достоверно ниже через 2 (10,4 против 24,2 %; р = 0,003), 6 (23,2 против 35,2 %; р = 0,02) и 18–24 часа (23,8 против 36,1 %; р = 0,03) после нагрузочной дозы. Через 15 суток терапии у пациентов, принимавших ИПП, сохранялся тренд к меньшему подавлению агрегационной способности тромбоцитов (29,4 против 48,8 %; р = 0,06).

Следует отметить, что было значительно больше пациентов со слабым ответом на тиенопиридин через 24 часа после нагрузочной дозы (50,0 против 18,2 %;
р = 0,009) и через 15 суток применения поддерживающей дозы (50,0 против 7,9 %; р = 0,012).

В исследовании TRITON­TIMI 38 при рандомизации треть участников (n = 4529) получала ИПП. В том числе использовались: пантопразол (n = 1844), омепразол (n = 1675), эзомепразол (n = 613), лансопразол (n = 441) и рабепразол (n = 66). В группе клопидогреля первичная конечная точка одинаково часто регистрировалась среди больных, принимавших и не принимавших ИПП: 11,8 против 12,2 % соответственно (отношение риска (ОР) — 0,98; р = 0,80). После коррекции, направленной на вмешивающиеся факторы и с учетом вероятности назначения ИПП, связь с риском нежелательных сердечных событий осталась недостоверной (ОР — 0,94; р = 0,46). ИПП не были связаны с увеличением риска сердечно­сосудистой смерти, инфаркта миокарда, тромбоза стента, а также со снижением риска кровотечений.

Назначение ИПП не сопровождалось повышенным риском первичной конечной точки за первые 3 суток (ОР — 1,00; 0,80–1,27) и за первые 30 суток наблюдения (ОР — 0,98; 0,80–1,21). Частота ранних определенных и возможных тромбозов стента больных, принимавших и не принимавших ИПП, также не различалась (ОР — 1,17; 0,76–1,81).

Далее сравнивалась частота первичной конечной точки в подгруппе пациентов, принимавших ИПП в течение всего периода наблюдения, и больных, не принимавших ИПП. И в этом анализе применение ИПП не сопровождалось риском нежелательных явлений. Ни один из типов ИПП (в т.ч. омепразол), как и блокаторы Н2­рецепторов гистамина, не оказались независимыми предикторами ИМ или комбинированной первичной конечной точки.

Наконец, у 1477 пациентов группы клопидогреля было проведено генотипирование. При этом у 357 больных был выявлен один из аллелей CYP2C19 со сниженной функцией метаболизма тиенопиридина, носители которого, как предполагается, более чувствительны к дополнительному подавлению ИПП фермента CYP2C19 и поэтому могут иметь больший риск сердечно­сосудистых событий. Однако терапия ИПП у этих пациентов при применении клопидогреля (ОР — 0,76; 0,39–1,48) не привела к увеличению риска неблагоприятных событий.

Итак, несмотря на то что лабораторный анализ показал умеренное снижение антитромбоцитарной активности тиенопиридинов при их комбинации с ИПП, это не привело к худшим клиническим исходам у больных ОКС с перенесенным ЧКВ. Согласно результатам настоящего анализа, отказываться от показанной гастропротекции с помощью ИПП у больных, получающих тиенопиридины, не следует [18].

Выводы

Резюмируя вышесказанное, необходимо отметить, что двойная антитромбоцитарная терапия показана широкому кругу пациентов: с нестабильной стенокардией, после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST, с фибрилляцией предсердий (если терапия варфарином нецелесообразна), а также пациентам после проведенного ЧКВ и АКШ после острого коронарного синдрома. Наиболее оптимальным в данной ситуации является прием клопидогреля и АСК в дозе по 75 мг, поскольку таким образом мы достигаем наивысшей эффективности длительного курса терапии, сделав ее максимально безопасной. В сентябре 2008 года в Украине появился комбинированный антиагрегант Аспигрель (компания «Мили», Великобритания), содержащий в 1 капсуле 75 мг клопидогреля и 75 мг АСК. Удобная для приема пациентом форма, доступная стоимость в аптеке, а также положительные результаты лечения, полученные в Украине за год, позволяют посмотреть на Аспигрель как на препарат выбора для вторичной профилактики ИБС.

В настоящий момент завершается многоцентровое рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности и профиля безопасности использования комбинации клопидогреля и АСК (Аспигрель) при остром коронарном синдроме с профилактикой геморрагических осложнений рабепразолом (Геердин, компания «Мили», Великобритания) в условиях реальной клинической практики в Украине.