Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Emergency medicine" 6(7) 2006

Back to issue

Ингибиторозащищенные цефалоспорины: перспективы клинического применения

Authors: И.Г. БЕРЕЗНЯКОВ, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version

Бета-лактамные антибиотики являются самым назначаемым классом антимикробных препаратов для лечения инфекций в госпиталях. Согласно данным, полученным в 2001–2004 гг. в общеевропейском проекте ARPAC (Antibiotic Resistance Prevention And Control — Предупреждение и контроль над распро­странением резистентности к антибиотикам), на долю бета-лактамов приходится около 2/3 всех назначений антибиотиков; за ними следуют фторхинолоны и аминогликозиды. Среди бета-лактамов лидируют пенициллины (более половины всех назначений), далее идут цефалоспорины и карбапенемы. При этом частота применения цефалоспоринов превосходит таковую фторхинолонов [1].

В отличие от других медикаментов антибактериальные препараты действуют не на рецепторы клеток человеческого организма, а на все чувствительные к ним бактерии — вне зависимости от того, повинны они в возникновении заболевания у пациента или нет. Поэтому формирование и совершенство­вание разнообразных и эффективных механизмов резистентности (устойчивости) к антибиотикам стали условием выживания бактерий в изменившейся окружающей среде.

Резистентность может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени для действия антибиотика либо если эта мишень недоступна. Бета-лактамы, например, для реализации антибактериального эффекта связываются с так называемыми пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — ферментами, принимающими участие в синтезе стенок бактериальных клеток. Эти ферменты отсутствуют у микоплазм, лишенных клеточных стенок. Поэтому Mycoplasma spp. обладают природной устойчивостью к бета-лактамам. Предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам в клинических условиях обычно не представляет затруднений. Напротив, появление резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний.

Приобретенная устойчивость развивается либо вследствие мутаций, либо при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий чувствительным микроорганизмам. Различают 4 основных механизма, опосредующих приобретенную устойчивость к антибиотикам:

— деструкция (разрушение) или инактивация (модификация) антибиотика;

— изменение мишени действия антибиотика;

— уменьшение проницаемости клеточной стенки, блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки либо активное выведение медикаментов из микроорганизмов;

— приобретение нового метаболического пути взамен того, который подавляется антибиотиком [2].

С клинической точки зрения, наиболее важным из них является способность микроорганизмов синтезировать ферменты, разрушающие антибиотики. Бактериальные ферменты, разрушающие бета-лактамные антибиотики, получили название «бета-лактамаз». Для преодоления этого механизма резистент­ности используются 2 подхода: 1) внедрение в клиническую практику бета-лактамов, устойчивых к гидролизу бета-лактамазами; 2) использование комбинации пенициллинов и цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз. Последние представляют собой вещества бета-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью, способные необратимо связываться с бета-лактамазами и таким образом подавлять их активность («самопожертвование»). Сегодня на долю ингибиторозащищенных пенициллинов приходится более половины назначений всех пенициллинов в европейских госпиталях [1]. Большинство этих препаратов хорошо известно в Украине: амоксициллин / клавуланат, ампициллин / сульбактам, тикарциллин / клавуланат. В то же время во многих странах мира, включая Украину, отсутствуют ингибиторозащищенные цефалоспорины. Более того, на память приходит всего один подобный антибиотик — цефоперазон / сульбактам, зарегистрированный в России и ряде других стран на разных континентах. Поэтому ожидаемое вскоре появление в Украине первого ингибиторозащищенного цефалоспорина — цефтриаксон / сульбактама вы­­зовет закономерный интерес. Чтобы определить перспективы его клинического использования, следует ответить на ряд вопросов о клиническом значении выработки различных видов бета-лактамаз, антибиотикочувствительности ключевых возбудителей инфекций в Украине (включая штаммы, вырабатывающие бета-лактамазы), фармакологической совместимости компонентов нового антибиотика.

1. Бета-лактамазы представляют собой группу химических соединений, различающихся по ряду параметров: спектру действия; скорости синтеза; способности к сопоставимому или преимущественному гидролизу тех или иных бета-лактамных антибиотиков; плазмидной или хромосомной локализации генов, кодирующих выработку бета-лактамаз; чувствительности к ингибиторам. Сегодня известно более 300 бета-лактамаз, и их список постоянно пополняется. В действующей классификации бета-лактамаз осуществлена попытка провести корреляцию между функциональными особенностями (спектр активности, чувствительность к ингибиторам) и молекулярной структурой ферментов, вырабатываемых различными видами бактерий [3]. В сокращенном и адаптированном для целей данной работы виде классификация представлена в табл. 1. Из нее следует, что добавление ингибитора бета-лактамаз к цефтриаксону позволяет преодолевать устойчивость, вызванную бета-лактамазами расширенного спектра действия (БЛРС) группы 2be, оксациллиназами группы 2d, цефалоспориназами группы 2e и даже карбапенемазами, не содержащими ионы цинка в активном центре (группа 2f). Среди них наибольшее клиническое значение имеют БЛРС, инактивирующие цефалоспорины III поколения (включая цефтриаксон). В микробиологических лабораториях тесты на возможную выработку БЛРС (хотя и не требующие существенных затрат), как правило, не производятся. Поэтому распространенной причиной клинических неудач при лечении цефало­споринами III поколения инфекций, вызванных продуцентами БЛРС, является ошибочная лабораторная идентификация выделенных возбудителей как чувствительных к используемым антибиотикам. Данные о распространенности выработки БЛРС в Украине отсутствуют. Об актуальности данной проблемы можно косвенно судить по результатам международного исследования MYSTIC, полученным в Восточной Европе. Среди всех протестированных в период с 1997 г. до конца 2003 г. штаммов K.pneumoniae продуценты БЛРС составили 58,7 %, E.coli — 28,9 %, Proteus mirabilis — 21,3 % [4].

В то же время добавление сульбактама не позволяет предотвратить разрушение цефтриаксона цефалоспориназами 1-й группы (класс С), цинксодержащими карбапенемазами и пенициллиназами 4-й группы. К счастью, последние 2 варианта ферментов в клинической практике встречаются редко. Поскольку цинксодержащие карбапенемазы инактивируют все бета-лактамные антибиотики, для лечения инфекций, вызванных продуцентами этих ферментов, назначаются антибиотики других классов.

Иначе обстоит дело с цефалоспориназами 1-й группы (класс С). Они, как правило, кодируются хромосомами. Для штаммов E.coli и Shigella spp. характерен низкий уровень продукции цефалоспориназ, который не обеспечивает устойчивость к цефалоспоринам, хотя его можно обнаружить с помощью чувствительных тестов [6]. Аналогичные ферменты у Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettregi в отсутствие бета-лактамов вырабатываются в следовых количествах, однако в присутствии антибиотиков их синтез быстро увеличивается. Ампициллин и цефалоспорины I поколения являются сильными индукторами выработки бета-лактамаз 1-й группы, быстро разрушаются под их действием и поэтому не обладают активностью в отношении перечисленных видов бактерий. Цефалоспорины II–III поколений, напротив, сохраняют активность, поскольку являются слабыми индукторами [3]. С другой стороны, приобретенная резистентность к этим антибиотикам может развиться у вышеуказанных микроорганизмов в случаях хромосомных мутаций, приводящих к постоянной гиперпродукции цефалоспориназ 1-й группы. Заслуживает внимания еще одно обстоятельство: из ингибиторов бета-лактамаз к сильным индукторам продукции цефалоспориназ 1-й группы относится клавулановая кислота, но не сульбактам.

2. Достоверные данные об антибиотикочувствительности клинически значимых возбудителей в Украине отсутствуют. В силу географической близости и общности традиций использования антибиотиков некоторое представление об этом могут дать результаты российских исследований. Так, резистентность K.pneumoniae, E.coli, Proteus spp., вырабатывающих БЛРС, к ингибиторозащищенным цефалоспоринам (цефоперазон / сульбактаму) в России ниже, чем к пиперациллин / тазобактаму, цефепиму, амикацину и ципрофлоксацину и уступает только таковой к карбапенемам [7].

3. Фармакологическая совместимость цефтриаксон / сульбактама изучалась в нескольких исследованиях, в которых было установлено отсутствие фармакокинетического взаимодействия компонентов [8, 9]. Сходные результаты были получены и в исследованиях комбинации сульбактама с другими бета-лактамными антибиотиками: цефоперазоном, ампициллином, амоксициллином, пиперациллином [10–13]. Поэтому дозирование ингибиторозащищенных бета-лактамов определяется исходя из кратности введения антибиотика. Если ампициллин / сульбактам применяется 4 раза в сутки, то амоксициллин / сульбактам — 3 раза, цефоперазон / сульбактам — 2 раза, цефтриаксон / сульбактам — 1–2 раза. Все пере­численные препараты либо зарегистрированы, либо планируются к регистрации в Украине и России.

Область клинического использования цефтриаксон / сульбактама не отличается от таковой цефтриаксона — самого, наверное, успешного из цефало­споринов III поколения. Добавление к нему сульбактама — синтетического сульфона пенициллановой кислоты — увеличивает микробиологическую активность комбинации за счет связывания сульбактама с ПСБ, на которые не действует цефтриаксон, и расширяет спектр антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефало­спориназы. В первую очередь это относится к БЛРС, появление и широкое распространение которых­ ­некоторые авторы поспешили объявить концом эры цефалоспоринов [14]. В отличие от ингибиторо­защищенных пенициллинов (за исключением пиперациллин / тазобактама) комбинации сульбактама с цефалоспоринами (цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим) проявляют высокую активность в отношении продуцентов плазмидных БЛРС типа ТЕМ, но менее активны в отношении микроорганизмов, вырабатывающих БЛРС типа SHV и плазмидные цефамициназы [15].

На антибактериальную активность ингибиторозащищенных бета-лактамов, несомненно, будут оказывать влияние тип и количество вырабатываемых бета-лактамаз, а также особенности использованного антибиотика и ингибитора бактериальных ферментов. Появление на рынке цефтриаксон / сульбактама, без­условно, не решит всех проблем современной антибиотикотерапии. Однако изложенные факты позволяют с оптимизмом смотреть на его будущее в клинике.


Bibliography

1. www.abdn.ac.uk/arpac
2. Towner K.J. Mechanisms of acquired resistance // Greenwood D., editor. Antimicrobial chemotherapy. 4th ed. — Oxford, New York: Oxford University Press; 2001. — Р. 145‑155.
3. Эйдельштейн М.В. b-лактамазы аэробных грам­отрицательных бактерий: характеристика, основные принципы классификации, современные методы выявления и типирования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2001; 3 (3): 223-42.
4. Turner P.J. Extended-spectrum b-lactamases // Clin. Infect. Dis. — 2005; 41: S273-5.
5. Ортенберг Э.А., Ушакова М.А., Вешкурцева И.М., Рожаев М.В. Ингибиторозащищенные бета-лактамы: место в современных схемах антибактериальной химио­терапии // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005; 7 (4): 393-402.
6. Livermore D.M. b-lactamases in laboratory and clinical resistance // Clin. Microbiol. Rev. — 1995; 8: 557‑84.
7. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. — 2005; 7 (4): 323-36.
8. Fantin B., Pangon B., Potel G., Caron F., Vallee E., Vallois J.-M., et al. Activity of sulbactam in combination with ceftriaxone in vitro and in experimental endocarditis caused by Escherichia coli producing SHV-2-like b-lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990; 34 (4): 581-6.
9. Caron F., Gutmann L., Bure A., Pangon B., Val­lois J.‑M., Pechinot A., et al. Ceftriaxone-sulbactam combination in rabbit endocarditis caused by a strain of Klebsiella pneumoniae producing extended-broad-spectrum TEM-3 b-lactamase // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990; 34 (11): 2070-4.
10. Bauernfeind A. Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990; 18 (1): 48-52.
11. Alexov M., Lister P.D., Sanders C.C. Efficacy of ampicillin-sulbactam is not dependent upon maintenance of a critical ratio between components: sulbactam pharmacokinetics in pharmacodynamic interactions // Antimicrob. Agents Chemother. — 1996, 40 (11): 2468-77.
12. Bantar C., Nicola F., Arenoso H.J., Galas M., Soria L., Dana D., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of amoxicillin-sulbactam, a novel aminopenicillin-b-lactamase inhibitor combination, against Escherichia coli // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999; 43 (6): 1503-4.
13. Lister P.D., Prevan A.M., Sanders C.C. Importance of beta-lactamase inhibitor pharmacokinetics in the pharmacodynamics of inhibitor-drug combinations: studies with piperacillin-tazobactam and piperacillin-sulbactam // Antimicrob Agents Chemother. — 1997; 41 (4): 721-7.
14. Colodner R., Raz R. Extended-spectrum beta-lactamases: the end of cephalosporins? // Isr. Med. Assoc. J. — 2005; 7: 336-8.

15. Bauernfeind A. Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins // Infection. — 1990; 18 (1): 48-52. 


Back to issue