Журнал «Здоровье ребенка» 6(21) 2009

Одной из самых и актуальных проблем современной педиатрии остается рациональная, правильно и своевременно назначенная антибактериальная терапия. Значение это проблемы еще более возрастает по мере увеличения в амбулаторной практике частоты использования пероральных антибиотиков, значительного роста резистентности наиболее распространенных возбудителей инфекций.

В последние годы во всем мире наблюдается рост антибиотикоустойчивости среди основных возбудителей. Резистентность к антибактериальным препаратам имеет  огромное социально-экономическое значение и в развитых странах мира рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами, отличаются длительным течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов.

Поэтому проблема адекватной антибиотикотерапии в педиатрии стала темой для широкого обсуждения на VI конгрессе педиатров Украины «Современные проблемы клинической педиатрии», который состоялся при поддержке АМН Украины, МЗ Украины, Ассоциации педиатров Украины, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины», НМУ им. А.А. Богомольца 14–16 октября 2009 года в киевском Доме кино. В рамках конгресса при поддержке фармацевтической компании «ГлаксоСмитКляйн» прошел симпозиум «Современные взгляды на проблемы рациональной антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей у детей».

Современные представления о проблеме антибиотикорезистентности в педиатрии были представлены в докладе профессора Украинской медицинской сто­матологической академии Т.А. Крючко. Как известно, антибиотики являются наиболее значимым открытием XX века. Благодаря им стало возможным лечение заболеваний, которые раньше заканчивались летально. В то же время ВОЗ обеспокоена: если человечество не сможет защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в постантибиотическую эру. К сожалению, создавая новые антибиотики, ученые пока не в силах противостоять стремительному росту устойчивости патогенов.

Первый антибиотик — пенициллин — был открыт Флемингом еще в 1928 году. Синтезировать антибиотик впервые удалось в 1960 г. Это был метициллин. Затем в 1961 г. появился ампициллин, в 1972 г. — амоксициллин... Интересно, что еще до этого, в 1940 г., Г. Абрахам и Э. Чейн открыли фермент, разрушающий пенициллин, — пенициллиназу. Это один из механизмов защиты, которые микроорганизмы имели еще до эры антибиотиков. Такие механизмы позволяли им выживать среди себе подобных. Именно они легли в основу развития устойчивости к антибактериальным препаратам.

Ферменты, разрушающие b-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы), получили название b-лактамаз. На сегодняшний день известно уже несколько ингибиторов этих ферментов — клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам.

В 1981 году был создан первый препарат, позволяющий врачам эффективно преодолевать резистентность микроорганизмов, — Аугментин™. Это происходит благодаря комбинации b-лактамного антибиотика широкого спектра (амоксициллина) с защищающей его от разрушения b-лактамазами клавулановой кислотой.

Основные проблемы антибактериальной терапии в педиатрии можно охарактеризовать следующим образом: препараты часто назначаются в дозах, гораздо ниже терапевтических, что приводит к селекции антибиотикоустойчивых штаммов патогенов внутри популяции. Вторая проблема заключается в самолечении: 95 % немедицинских семей имеют в домашней аптечке антибиотик, в каждой третьей из них — для парентерального введения. Во всем мире, как и в Украине, регистрируется неоправданно частое использование парентеральных форм антибактериальных препаратов при нетяжелом течении пневмоний и бронхитов. В ­целом проблему антибиотикотерапии в педиатрии Украины можно охарактеризовать, с одной стороны, как неоправданный отказ от назначения данных препаратов при ангинах и отитах, а с другой — как необосно­ванное назначение терапии антибиотиками резерва при нетяжелых инфекциях.

Над проблемой антибиотикорезистентности сегодня работает весь мир, поскольку оптимальный антибиотик должен обладать не только высокой природной антибактериальной активностью в отношении актуальных возбудителей, но и низким уровнем приобретенной антибиотикорезистентности. В мире постоянно проводятся многоцентровые исследования по мониторингу антибиотикорезистентности. В настоящее время известно несколько основных механизмов развития антибиотикорезистентности, важнейшими из которых являются их ферментативная инактивация β-лактамазами, модификация мишеней — точек приложения действия препарата за счет мутаций, нарушение проницаемости наружной мембраны, активное выведение антибиотика из микробной клетки. Клавулановая кислота позволяет преодолеть адаптационную устойчивость микроорганизмов, усиливает действие других лекарственных средств тремя путями: ингибированием энзимов, собственной антибактериальной активностью, синергическим действием в комбинации с некоторыми пенициллинами и цефалоспоринами. Благодаря комбинации с клавулановой кислотой амоксициллин восстановил свою антибактериальную активность в отношении основных патогенов, расширил спектр действия за счет грамот­рицательных патогенов, в первую очередь клебсиеллы, которая обладает природной устойчивостью к пенициллинам. Сочетание клавулановой кислоты и амоксициллина также усиливает внутриклеточную киллерную способность полиморфноядерных лейкоцитов человека против штаммов, продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу.

Несомненным достоинством препарата Аугментин™­ является доступность препарата в пероральной и парентеральной лекарственной форме, что позволяет в рамках ступенчатой терапии использовать одно действующее вещество.

Первоначально соотношение амоксициллин/клавулановая кислота составляло 2 : 1, в настоящее время это соотношение составляет 7 : 1, которое принято считать стандартным. Увеличение дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении продуцирующих β-лактамазы патогенов. Кроме того, существенно усиливается бактерицидный эффект амоксициллина, увеличивается период, в течение которого сохраняется активность препарата, а также улучшается профиль безопасности, что немаловажно для педиатрической практики. Показано, что для ингибирования активности β-лактамаз достаточно небольшого количества клавулановой кислоты. Уже скоро педиатры получат новую лекарственную форму препарата ­Аугментин™, в которой соотношение амоксициллин/клавулановая кислота будет составлять 14 : 1.

­Аугментин ™ является антибиотиком с дозонезависимой бактерицидностью, то есть его активность зависит не от пиков концентраций в плазме крови, а от периода, в течение которого концентрация препарата превышает показатель минимальной подавляющей концентрации для конкретного патогена. Показано, что для препарата Аугментин™ продолжительность поддержания концентрации препарата в сыворотке крови на уровне выше МПК составляет более 40 %. При назначении антибиотиков с дозонезависимой бактерицидностью важно подбирать не только адекватную дозу, но и кратность введения препарата. Сегодня в арсенале врача-педиатра есть пероральные формы амоксициллина/клавуланата с оптимальным двукратным приемом — Аугментин™ в виде детской суспензии и таблеток. Такая схема обеспечивает необходимый пик концентрации препарата в крови, его переход в ткани в достаточном количестве и адекватную длительность сохранения в них.

Аугментин™ имеет солидную доказательную базу. По данным многоцентровых клинических исследований (ПЕГАС, Alexander-Project), все ведущие патогены сохраняют высокую чувствительность в отношении ­препарата Аугментин™. По данным проспективного рандомизированного пилотного исследования, проведенного в 2009 году в Германии, клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата в лечении тяжелых абсцессов сопоставима с моксифлоксацином (Al-Nawas B. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009: 28(I): 75-82).

Очень важным в педиатрической практике аспектом является безопасность применения препарата ­Аугментин™. ­Аугментин™ разрешен к применению в период лактации. А сочетание компонентов в соотношении 7 : 1, в отличие от генерических форм амо­ксициллина/клавуланата, позволило снизить частоту побочных эффектов при применении препарата ­Аугментин™ в 2,7 раза.

Таким образом, Аугментин™ остается антибиотиком выбора в лечении инфекций респираторного тракта в амбулаторной практике врача-педиатра.

Тему антибиотикотерапии продолжила профессор Днепропетровской государственной медицинской академии Л.Р. Шостакович-Корецкая, которая выступила с докладом «Менеджмент детских респираторных заболеваний в повседневной практике педиатра». С заболеваниями дыхательной системы педиатр сталкивается ежедневно в своей практике. Наиболее распространенными заболеваниями у детей, как известно, являются заболевания носоглотки и верхних дыхательных путей. В связи с этим особое внимание должно быть уделено рациональному применению антибиотиков, так как они являются этиотропными препаратами и назначаются наиболее часто. Правильный выбор антибиотика определяет эффективность лечения, элиминацию возбудителя и быстроту выздоровления. Антибиотик наиболее эффективен при назначении в начале заболевания, поэтому он чаще всего выбирается эмпирически, без данных микробиологического исследования. Нерациональный выбор стартового антибиотика затягивает течение инфекционного процесса, могут развиться осложнения или суперинфекции, потребоваться повторные курсы лечения или госпитализация.

Современные тенденции оптимизации антибактериальной терапии затрагивают несколько ключевых позиций. Прежде всего это повышение эффективности лечения путем внедрения современных протоколов эмпирической антибиотикотерапии, применение современных антибиотиков с относительно высокой безопасностью (снижение частоты побочных реакций, осложнений и суперинфекций), внедрение щадящих режимов антибиотикотерапии у детей — отказ от инъекционных препаратов в амбулаторной практике. В настоящее время существует реальная возможность практически полностью отказаться от инъекций антибиотиков в амбулаторных условиях в связи с широким выбором пероральных детских форм современных антибиотиков, которые в большинстве случаев сопоставимы с традиционными парентеральными.

Сегодня амоксициллин/клавуланат составляет основу антибактериальной терапии в лечении острых отитов, синуситов, фарингитов, бронхиолитов при высоком риске осложнений, а также пневмоний у детей. ­Аугментин™ включен во все современные стандарты, алгоритмы и протоколы лечения различных инфекцион­ных заболеваний, в первую очередь отитов, синуситов, заболеваний бронхолегочной системы, пиелонефрита, инфекции кожи и мягких тканей.

Роль защищенных аминопенициллинов в лечении внебольничных пневмоний у детей была обсуждена в докладе профессора кафедры педиатрии НМУ им. А.А. Бо­гомольца С.П. Кривопустова. Внебольничные пнев­монии являются одними из наиболее частых заболеваний респираторного тракта у детей и подростков. Несмотря на большое число исследований, посвященных диагностике и лечению пневмоний, вопросы рацио­нальной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей остаются актуальными, поскольку во многом определяют исход заболевания. Основными проблемами, с которыми сталкивается практический врач в лечении пациента с внебольничной пневмонией, являются определение этиологии и резистентности возбудителей, правильный выбор стартовой антибактериальной терапии. Наряду с доказанной клинической и микробиологической эффективностью к критериям выбора антибиотика в детском возрасте следует отнести безопасность, наличие удобной лекарственной формы и кратность применения препарата, что во многом определяет комплайентность. При назначении антибиотиков у детей предпочтение следует отдавать эксклюзивным педиатрическим формам лекарственных средств, которые имеют наибольший показатель биодоступности и наивысший профиль безопасности.

По мнению корифея педиатрии В.К. Таточенко (2002), более 85 % пневмоний у детей можно излечить без единой инъекции. Для современных пероральных препаратов характерна высокая биодоступность, обеспечивающая сопоставимые с инъекционными формами концентрации антибактериального препарата в тканях и биологических жидкостях. Разно­образные детские формы антибиотиков адаптированы к возрастным особенностям детей: лечение «вкусными антибиотиками» для приема внутрь не вызывает негативных реакций в отличие от болезненных инъекционных процедур и положительно влияет на настроение больного ребенка и его родителей, что создает благоприятную обстановку в окружении пациента и, несомненно, способствует скорейшему выздоровлению.

Сегодня пероральные антибиотики безопасны и эффективны в лечении внебольничных пневмоний в детском возрасте (степень доказательности А). Именно пероральный Аугментин™ имеет высокую биодоступность (90 %), концентрация его в бронхиальных секретах и легочной ткани превышает таковую в плазме крови, что свидетельствует о высокой эффективности и безопасности препарата.

Следует подчеркнуть, что по результатам исследований эффективность препарата Аугментин™ у детей с долевой пневмонией, бронхопневмонией, бронхитами и бронхиолитами достигает 97 % (Klein M., 1995, Ball P. et al., 1999). При этом важное значение имеет не только клиническое улучшение состояния пациента, но и эрадикация возбудителя из организма, что позволяет снизить риск рецидивирования бронхолегочных заболеваний в детском возрасте. Предпочтение амоксициллину/клавуланату при внебольничных инфекциях отдается в силу более высокой природной активности препарата в отношении ведущих респираторных патогенов — Streptococcus pneumoniae и H.influenzae. Активность амоксициллина/клавуланата сохраняется также в отношении штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК < 2 мкг/мл).

Еще одно важное клиническое преимущество ­препарата Аугментин™ заключается в создании высоких минимальных подавляющих концентраций в сыворотке крови в отношении пневмококка на протяжении более 40 % длительности интервала дозирования, что является залогом микробиологической эффективности препарата.

Комбинация амоксициллин/клавулановая кислота в настоящее время является наиболее активным препаратом при лечении инфекции органов дыхания. Безусловное преимущество препарата ­Аугментин™ —­ целесообразность использования его в качестве эмпирической терапии. Назначение 2 раза в сутки удобно для пациентов и позволяет существенно снизить частоту развития побочных эффектов у детей при сохраняющейся хорошей эффективности препарата.

В мире Аугментин™ успешно применяется в течение 28 лет. Однако, несмотря на довольно длительную историю применения в различных странах, к нему сохраняют чувствительность основные респираторные патогены.

Подготовила Галина Бут
Печатается при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн»
AGMT/10/UA/08.12.2009/2811