Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Emergency medicine" 6(7) 2006

Back to issue

Диклофенак в клинической практике (краткий обзор литературы)

Authors: В.В. НИКОНОВ, А.Н. НУДЬГА, В.В. НИКОНОВА, Харьковская медицинская академия последипломного образования Харьковская городская клиническая больница скорой неотложной медицинской помощи

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version


Summary

В статье представлен обзор литературы о механизме действия диклофенака, его роли в лечении многих болевых синдромов и ревматических заболеваний.


Keywords

диклофенак, механизм действия, клиническая практика

В последние десятилетия, учитывая выраженную противовоспалительную и аналгезирующую активность, нестероидные противовоспалительные препараты (HПBП) являются наиболее широко применяемым классом лекарственных средств в клинической практике. Только в США ежегодно около 50 миллионов человек принимают различные НПВП, при этом затраты на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов.

В структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных средств доля НПВП составляет более 25 %, и 30 % пациентов принимают данные лекарственные препараты без консультации врача [1].

Большинство НПВП обладает противовоспалительным (antiphlogistica), аналгетическим (analgetica) и жаропонижающим (antipyretika) свойствами.

Основным действием НПВП является угнетение фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в образовании простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Это обусловливает уменьшение важных признаков воспаления — гиперемии, отека и боли. В последующем было установлено существование двух изоформ циклооксигеназ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При этом первая является конституциональной, поскольку постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве) и регулирует физиологические эффекты ПГ, а биосинтез ЦОГ-2 запускается в основном при воздействии патологических, в том числе провоспалительных стимулов. Аналгетическое действие НПВП, по всей видимости, обусловлено несколькими механизмами, однако в основном связано с угнетающим влиянием на синтез простагландинов (ПГЕ 2, ПГF 2, ПГI 2), вызывающих гипералгезию путем повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается [2, 3, 5].

Как правило, аналгетический эффект препаратов этого ряда особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. В зоне воспаления на фоне гипералгезии, вызванной ПГ, болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается. Поэтому подавление синтеза ПГ приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко. Значение противовоспалительных свойств НПВП в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способствует ослаблению болевых ощущений. В болеутоляющем действии данной группы не исключен и центральный компонент, связанный с угнетением синтеза ПГ, образующихся в центральной нервной системе. При этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферент­ных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку. НПВП обладают и жаропонижающим свойством, что также находится в прямой связи с нарушением синтеза ПГ и уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции. Необходимо отметить, что жаропонижающий эффект НПВП достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки, а при нормотермии они практически не изменяют температуру тела. Основные механизмы действия этой группы препаратов обусловливают основные показания для назначения НПВП [4].

Прежде всего эта группа препаратов назначается с целью купирования болей различного происхождения (костно-мышечные, головная боль, дисменорея и другие), при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата и мягких тканей, ревматических заболеваниях, лихорадочных состояниях. НПВП в зависимости от химической структуры относятся к группам веществ кислотного и некислотного строения. В настоящее время наиболее широко применяются препараты — производные органических кислот (арилкарбоновых, арилалкановых и эноликовых). НПВП могут снижать эффективность гипотензивных средств, диуретиков, сердечных гликозидов, повышать риск развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. При длительном лечении необходимы периодическое исследование формулы крови и функции печени, анализ кала на скрытую кровь. Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек по сравнению с «традиционными» НПВП. В последние годы появились данные об участии не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 в развитии боли и воспаления и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП подавлять синтез простагландинов и их аналгетической активностью [8, 9].

Одним из широко используемых в клинической практике НПВП является диклофенак натрия, обладающий хорошим аналгезирующим эффектом, выраженным противовоспалительным действием и оптимальным соотношением клинической эффективности, частоты побочных реакций и стоимости. На сегодняшний день он признан золотым стандартом ревматологии.

В международных клинических исследованиях, посвященных сравнительной оценке выраженности эффектов и переносимости НПВП, диклофенак занимает ведущее место среди НПВП. При внутримышечном введении максимальная концентрация препарата в плазме наступает через 10–20 мин, при ректальном — через 30 мин. При этом биодоступность достигает 50 %. Диклофенак хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость, где его концентрация растет медленнее (через 4 ч отмечаются более высокие значения, чем в плазме). Примерно 35 % выводится в виде метаболитов с фекалиями; около 65 % метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных производных (в неизмененном виде выводится менее 1 %). При местном нанесении проникает через кожу и является эффективным препаратом для локальной терапии. В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить средства общей терапии или сократить их использование, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их плохой переносимости. Особую форму препарата представляет диклофенак ретард (SR), содержащий 100 мг диклофенака натрия. Диклофенак полностью всасывается из таблеток пролонгированного действия. В результате замедленного высвобождения активного вещества максимальная концентрация препарата в плазме при лечении диклофенаком ретард (SR) 100 ниже, чем та, которая отмечается при использовании препарата непролонгированного действия. С другой стороны, активное вещество на несколько часов дольше сохраняется в крови [11, 12].

При многократном приеме препарата и соблюдении рекомендуемых интервалов между отдельными приемами кумуляции диклофенака в плазме не происходит. Препарат на 99,7 % связывается с белками сыворотки крови, главным образом (99,4 %) с альбумином, свободно проникает в синовиальную жидкость. Период полувыведения препарата из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов. Поэтому после приема ретардированной формы концентрация его в синовиальной жидкости через 4–6 часов превышает соответствующее значение в плазме, что отмечается на протяжении 12 часов. Этот пре­парат является быстродействующим и быстровыво­дящимся НПВП, что отвечает одному из современных требований к применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата [2, 10, 11].

Быстрота наступления обезболивающего действия служит основанием для назначения диклофенака в первую очередь для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. Показаниями для назначения диклофенака являются суставной синдром (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, остеоартрит, подагра), боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, болевой синдром и воспаление после операций и травм, аднексит, проктит, инфекционно-воспалительные заболевания (в качестве вспомогательного средства). Он ослабляет боль в состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность. Ряд авторов предлагают начинать терапию острой ревматической лихорадки с назначения диклофенака и энтеросгеля [7].

Кроме перечисленных показаний одной из точек приложения диклофенака являются дорсопатии. Под термином «дорсопатия» понимают болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии, связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника, которые делят на 3 основные группы: деформирующие дорсопатии, спондилопатии, дорсалгии. В разделе «спондилопатии» к наиболее распространенным дегенеративным изменениям относят спондилез, в который включены артроз и дегенерация фасеточных (дугоотрост­чатых) суставов (спондилоартроз). Спондилоартрозэто разновидность остеоартроза с локализацией дегенеративного процесса в межпозвоночных суставах, являющихся обычными синовиальными суставами с двумя суставными поверхностями, покрытыми гиалиновым хрящом, которая является наиболее частой причиной болей в спине. В настоящее время изучен вклад асептического воспаления в генез болевого синдрома при дорсопатиях, что требует назначения НПВП. Диклофенак и его аналоги назначаются при спондилоартрозе как можно раньше, однако возможно использовать различные схемы лечения. Обычно в первые 10 дней диклофенак вводят по 3,0 мл внутримышечно 1–2 раза в сутки, затем переходят на пероральные формы по 50 мг 3 раза в день. Кроме таблетированных используются ректальные и гелевые формы диклофенака, в том числе и комбинированные [10].

В последние годы диклофенак широко применяется для лечения перикардитов, плевритов, плевроперикардиальных спаек. Существуют схемы лечения острой ревматической лихорадки, где диклофенак занимает ведущее место.

Преимущества диклофенака перед другими НПВП заключаются в том, что по противовоспалительной активности он превосходит целый ряд препаратов — ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен и др. Наряду с тем что индометацин является одним из наи­более мощных НПВП, главный его недостаток — частое развитие нежелательных реакций (у 35–50 % больных), среди которых наиболее характерны нейро-, гастро- и нефротоксичность. Кроме этого, считается, что индометацин может быть причиной быстрого разрушения сустава при коксартрозе, поэтому желательно вообще воздержаться от его применения при этом заболевании. В среднем в 20 % случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют. Препараты группы диклофенака не оказывают отрицательного влияния на метаболизм хрящевой ткани суставов. Широкое использование бутадиона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45 % больных. Наиболее опасны гематотоксические реакции (апластическая анемия и агранулоцитоз), кардиотоксичность и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует сказать, что и пироксикам нередко способствует развитию НПВП-индуцированной гастропатии. Не умаляя достоинств диклофенака, отметим, что длительное его применение в комплексной терапии ревматических заболеваний может приводить к побочным эффектам, которые являются прямым следствием механизма действия НПВП (в первую очередь к поражениию желудочно-кишечного тракта), хотя он относится к НПВП, вызывающим ульцерогенный эффект с малой вероятностью [1, 10, 14].

Гепатотоксическое действие диклофенака встречается реже, чем при лечении индометацином, — в основном у лиц пожилого возраста, страдающих остеоартрозом, при ревматоидном артрите. Для пожилых пациентов более характерно негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения, особенно при наличии признаков этой патологии. Риск декомпенсации кровообращения у пожилых больных со скрытой застойной сердечной недостаточностью на фоне приема НПВП близок к таковому при осложнениях со стороны ЖКТ. Если врач хорошо осведомлен о наличии сопутствующих заболеваний у своих пациентов, то ему легче избежать возможных осложнений при использовании диклофенака в сочетании с другими лекарственными средствами. Известно, что диклофенак повышает концентрацию в плазме дигоксина, лития, цикло­спорина А, в т.ч. повышает его нефротоксичность, усиливает токсичность метотрексата. На фоне калийсберегающих диуретиков диклофенак усиливает риск гиперкалиемии, а на фоне антикоагулянтов — риск кровотечений. Диклофенак снижает эффект диуретиков, гипотензивных и снотворных средств. Одновременный прием противодиабетических средств может привести как к гипо-, так и к гиперкалиемии [1].

В последние годы большое внимание стали уделять селективным ингибиторам ЦОГ-2. Сравнительное исследование диклофенака натрия в суточной дозе 150 мг и целекоксиба в дозе 200 мг показало, что клиническая эффективность, улучшение функционального состояния суставов у больных остеоартрозом были одинаковыми для этих препаратов, что подтверждает значение диклофенака как золотого стандарта НПВП и в новом XXI веке.

Побочные эффекты при приеме диклофенака развиваются чаще у лиц с факторами риска, к которым относят пожилой возраст, женский пол, язвенную болезнь в анамнезе, наличие Helicobacter pylori, употребление алкоголя, курение, большие дозы или одновременное использование нескольких НПВП или глюкокортикоидов [4, 13, 14].

Учитывая в целом преимущества и возможные побочные эффекты диклофенака, можно считать, что для данного препарата характерно сочетание высокой эффективности с минимальным риском осложнений. Многолетний положительный опыт применения диклофенака в различных странах мира, разнообразие лекарственных форм, широкий диапазон допустимых дозировок позволяют считать диклофенак препаратом, входящим в первую линию НПВП для купирования болевого синдрома и снижения активности воспалительного процесса при большинстве ревматических заболеваний.


Bibliography

1. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging. — 1997. — Vol. 10. — P. 119-130.
2. Береснев В.А. Беседы о боли. — К.: Аверс, 2002. — 40 с.
3. Зборовский А.Б., Зборовский Б.В., Деревянко Л.И. Опыт применения раптенарапид в лечении суставного синдрома при РА // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 2. — С. 37-42.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты // Русский медицинский журнал. — 1999. — Т. 7, № 8. — С. 125-129.
5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 78. — С. 265-270.
6. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 9. — С. 36-71.
7. Насонова В.А., Денисов Л.Н. Ревматические болезни в практике семейного врача // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 23. — С. 103-111.
8. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 6. — С. 302-306.
9. Харкевич Д.А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 664 с.
10. Шварц Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофена // Химико-фармацевтический журнал. — 1997. — № 11. — С. 1395-1398.
11. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. — 1999. — № 11. — С. 1317-1326.
12. Шварц Г.Я. Противовоспалительные препараты: классификация, химическое строение и фармакологические свойства // Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я.А. Сигидин, ­Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. — М.: Медицина, 1999. — 240 с.
13. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства. — М.: Реафарм, 2004. — 40 с.

14. Шостак Н.А., Денисов Л.Н., Шеметов Д.А. Эффективность и переносимость раптенарапид у больных с синдромом боли в нижней части спины // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 5. — С. 84-86. 


Back to issue