Газета «Новости медицины и фармации» 2(307) 2010

О программе EINSTEIN

EINSTEIN является глобальной клинической программой, состоящей из 3 клинических исследований с участием приблизительно 8000 пациентов. Два исследования включали пациентов с острым симптомным тромбозом глубоких вен (EINSTEIN-DVT) или тромбоэмболией легочной артерии — ТЭЛА (EINSTEIN-PE). В EINSTEIN-Extension включены пациенты с симптомным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА, которые уже завершили курс лечения длительностью 6 или 12 месяцев с применением ривароксабана или антагониста витамина К. Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности применения ривароксабана 1 раз в сутки для пролонгированной вторичной профилактики рецидивирующей ВТЭ. Данное исследование включало 1197 пациентов с симптомным тромбозом глубоких вен или ТЭЛА из 28 стран. Пациенты были рандомизированы на группу ривароксабана (602 пациента) и плацебо (595 пациентов). После окончания лечения пациентов наблюдали еще в течение 30 дней.

В исследовании принимали участие пациенты, ранее уже получавшие антикоагулянтную терапию. 53 % участников принимали в течение 6 или 12 месяцев ривароксабан или антагонисты витамина К в рамках программы EINSTEIN-VTE. 47 % больных получали стандартную терапию антагонистами витамина К.

Средняя продолжительность лечения до исследования составила приблизительно 250 дней (248 дней в группе ривароксабана и 249 дней в группе плацебо).

По демографическим данным, полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ) обе группы были сопоставимы. У 59 % лиц группы плацебо и 63 % пациентов группы ривароксабана диагностирован тромбоз глубоких вен. 39 % больных группы плацебо и 35 % группы ривароксабана имели ТЭЛА с ТГВ ил без него (табл. 1).

Первичной конечной точкой оценки эффективности считалась симптомная рецидивирующая ВТЭ, оцениваемая в популяции ITT. Симптоматическая рецидивная ВТЭ включала совокупную частоту рецидивирующего ТГВ, нефатальной или фатальной ТЭЛА. Первичные исходы для определения эффективности ривароксабана оценивались центральным независимым оценочным комитетом. Ривароксабан продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо. Первичная конечная точка эффективности была достигнута у 42 пациентов (7,1 %) в группе плацебо и у 8 (1,3 %) — в группе ривароксабана. Показатель относительного риска снизился на 82 % при приеме ривароксабана (ОР = 0,184; р < 0,0001). Уменьшение абсолютного риска составило 5,8 %. Уже с 1-й недели в группах наблюдались различия по кумулятивному коэффициенту событий, и данная тенденция сохранялась на протяжении всего исследования.

Продемонстрированное преимущество ривароксабана сохранялось независимо от получаемого ранее лечения — ривароксабаном или антагонистом витамина К, а также независимо от события (ТГВ или ТЭЛА). Преимущественная эффективность и безопасность ривароксабана также не зависела от таких показателей, как пол, возраст, масса тела, клиренс креатинина.

Основной конечной точкой для оценки профиля безопасности являлось массивное кровотечение, которое определялось как выраженное, а также:
— сопровождалось снижением гемоглобина на 2 мг/дл и более или
— требовало переливания 2 и более единиц эритроцитарной массы и переливания крови или
— было внутричерепным, интраспинальным, внутриглазным, перикардиальным, внутрисуставным, внутримышечным с развитием синдрома сдавления, ретроперитонеальным или
— приводило к летальному исходу.

Основной исход для оценки безопасности определялся центральным независимым оценочным комитетом.

Фиксированная доза ривароксабана 20 мг 1 раз в сутки признана оптимальной и достаточной для пациентов с избыточной массой тела. В исследовании EINSTEIN-Extension пациенты были распределены на группы в зависимости от массы тела: > 50–70 кг, > 70–90 кг и > 90–110 кг. Ривароксабан продемонстрировал одинаковую эффективность во всех группах.

За период исследования зафиксировано 3 летальных исхода: 2 пациента (0,3 %) в группе плацебо, один (0,2 %) — в группе ривароксабана. В группе плацебо один случай смерти связан с подтвержденной ТЭЛА, другой — с онкопатологией. В группе ривароксабана причина смерти точно не установлена, однако ТЭЛА не исключена.

Количество эпизодов нефатальной ТЭЛА/ТГВ: в группе плацебо зарегистрировано 13 эпизодов (2,2 %) нефатальной ТЭЛА и 31 эпизод (5,2 %) ТГВ; в группе ривароксабана соответственно 2 (0,3 %) и 5 (0,8 %). Следует отметить, что в группе плацебо общий показатель случаев ТЭЛА/ТГВ составил 42, так как у некоторых участников наблюдалось более одного рецидива.

Частота массивных кровотечений на фоне приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки была низкой и отмечалась у 4 пациентов (0,7 %). В группе плацебо таковых зарегистрировано не было. При всех зафиксированных случаях кровотечения отмечалось снижение гемоглобина на 2 мг/дл и более и требовалось переливание крови. Фатальных кровотечений зарегистрировано не было. Также не было кровотечений внутричерепных или в других «критических» органах. Кроме того, у 3 пациентов (0,5 %) отмечалось гастроинтестинальное кровотечение, у одного участника (0,2 %) кровотечение характеризовали как геморрагию.

Вторичной конечной точкой для оценки профиля безопасности являлось клинически значимое немассивное кровотечение. Его определяли как выраженное кровотечение, которое не соответствовало критериям массивного, но требовало медицинского вмешательства, непланового контакта с врачом (визит или телефонный звонок), временного прекращения лечения либо ассоциировалось с дискомфортом, в частности с болевыми ощущениями или нарушениями в повседневной деятельности.

Частота эпизодов клинически значимых немассивных кровотечений, всех кровотечений и массивных кровотечений (табл. 2). Клинически значимые немассивные кровотечения отмечались у 7 лиц (1,2 %) группы плацебо и у 32 лиц (5,4 %) группы ривароксабана. Данная разница была статистически значимой (р < 0,01). В исследовании EINSTEIN-Extension у пациентов с нарушением почечной функции не отмечалось более высокого риска развития массивных или клинически значимых немассивных кровотечений.

Большинство принявших участие в исследовании пациентов (63 % в группе плацебо, 62 % в группе ривароксабана) исходно имели клиренс креатинина > 80 мл/мин. У 121 пациента (20 %) в группе плацебо и 134 (22 %) в группе ривароксабана данный показатель находился в диапазоне от 50 до 80 мл/мин. У 49 лиц (8 %) из группы плацебо и 37 (6 %) из группы ривароксабана он не превышал 50 мл/мин.

У пациентов с уровнем клиренса креатинина > 50 — < 80 мл/мин не было отмечено более высокого риска развития каких бы то ни было кровотечений.

Результаты исследования воздействия ривароксабана на функцию печени. В EINSTEIN-Extension ежемесячно оценивались уровни АлАТ и общего билирубина. Ни в одной из исследуемых групп не было отмечено повышения АлАТ более чем в 3 раза от нормы и билирубина более чем в 2 раза от нормального показателя, а также каких-либо серьезных нарушений функций печени.

Различия между группами по частоте кардиоваскулярных событий

В табл. 3 приведены данные относительно частоты развития кардиоваскулярных событий в группах.

Оценка преимуществ ривароксабана относительно прогноза. Исходя из кумулятивного коэффициента, сделаны следующие выводы: лечение 15 пациентов гарантированно предупреждает один рецидив ТГВ.

Невысокая частота массивных кровотечений (0,7 %) свидетельствует о низком риске потенциального вреда.

Результаты исследования EINSTEIN-Extension свидетельствуют о потенциальном преимуществе пролонгированной профилактики вторичной симптомной ВТЭ при применении Ксарелто® на протяжении 6 или 12 месяцев, согласно современным рекомендациям. Продемонстрировано снижение общего риска развития рецидива симптомной ВТЭ на 82 % по сравнению с плацебо. Подтверждено положительное влияние ривароксабана на прогноз у пациентов с ВТЭ.

Подготовила Галина Бут