Газета «Новости медицины и фармации» 4(309) 2010

Слід також зазначити, що, згідно з сучасними уявленнями, етіологія лейоміоми матки не обмежується традиційними концепціями «гіперестрогенії», а вважається багатофакторним захворюванням. У літературі трапляються повідомлення щодо ролі інфекції та запальних процесів геніталій у механізмі розвитку лейоміоми матки. Однак роль тих чи інших бактерій у патогенезі даної патології досліджена недостатньо і висвітлена фрагментарно в поодиноких літературних джерелах [6].

Анаеробні мікроорганізми в незначних концентраціях (102–103 КУО/мл) вважаються сапрофітною мікрофлорою піхви, однак за умов збільшення рівня контамінації вагіни даними мікроорганізмами на фоні зниження резистентності організму до інфекції вони набувають властивостей патогенних і можуть бути збудниками запальних процесів. Відомо, що анаероби в процесі життєдіяльності вивільнюють фермент фосфоліпазу А2, що стимулює синтез арахідонової кислоти з подальшою продукцією простагландинів. У свою чергу, надлишок простагландинів відіграє важливу роль у розвитку пухлинних процесів, адже зміни рівня останніх можуть спричиняти супресію імунітету зі зниженням циркулюючих Т-лімфоцитів або пригніченням їх функціональної активності, у той час як гуморальний імунітет при цьому характеризується активізацією В-лімфоцитарної ланки [7]. Така метаболічна імуносупресія на фоні хронічної персистенції того чи іншого інфекційного агента може призводити до прискорення процесів проліферації.

Однак хоча значення анаеробів як копатогенів у виникненні запальних процесів статевих органів на сьогодні вже доведене, провідну етіопатогенетичну роль, на думку більшості дослідників, відіграють найбільш вірулентні мікроорганізми сімейства Еnterobacteriacae (перш за все E.coli), стафілококам, мікробним асоціаціям та інфекціям, що передаються статевим шляхом [14].

Безсумнівно, від оптимального вибору антибактеріального засобу в післяопераційному періоді залежить тривалість післяопераційного субфебрилітету, больового синдрому, а також стан рубця на матці, вірогідність розвитку спайкового процесу в органах малого таза і, як наслідок, подальша репродуктивна функція. Також перебіг післяопераційного періоду значною мірою визначає ризик розвитку рецидивів лейоміоми.

Створення та впровадження у клінічну практику антибіотиків класу цефалоспоринів є однією з найважливіших подій в історії хіміотерапії бактеріальних інфекцій. Сьогодні, безперечним є те, що за рядом найважливіших параметрів (спектр антибактеріальної дії, фармакокінетика, безпечність та ін.) цефалоспорини переважають антибіотики багатьох інших класів, чим і пояснюється їх статус антибактеріальних засобів, що найбільш широко використовуються у багатьох країнах світу [11, 12, 14].

Антибактеріальна активність цефалоспоринів, як і інших бета-лактамних антибіотиків, обумовлена гальмуванням синтезу пептидоглікану — структурної основи мікробної стінки. Пептидоглікани — це довгі полісахаридні ланцюги, у яких по черзі розташовані залишки N-ацетилглюкозаміну та N-ацетилмурамінової кислоти, що синтезуються в цитоплазмі мікробної клітини та транспортуються крізь цитоплазматичну мембрану.

Процеси вбудовування цих залишків (під час росту та поділу клітин) відбуваються за участю різних ензимів — транспептидаз, карбоксипептидаз, ендопептидаз, що є мішенями (місцем реалізації антибактеріальної активності) бета-лактамних антибіотиків, у тому числі цефалоспоринів. Ці ензими отримали назву «пеніцилінзв''язуючі білки» (penicillin-binding proteins — РВР). Унаслідок утворення «тривалого» ковалентного зв''язку бета-лактамного антибіотика та РВР останні інактивуються. Важливо також підкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринів реалізується лише в процесі росту та розмноження мікроорганізмів, клітини у стані «спокою» є нечутливими до дії антибіотиків [3].

Механізми формування резистентності до цефалоспоринів можуть бути пов''язаними: а) з видозміною (модифікацією) РВР зі зниженням афінності до них цефалоспоринів; б) гідролізною інактивацією антибіотика (бета-лактамазами); в) порушенням проникності зовнішніх структур мікробної клітини для антибіотика та ускладненням його зв''язку з «мішенню» — РВР. Однак об''єктивно найбільш клінічно значимим механізмом розвитку стійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів є продукція бета-лактамаз, що також продукуються рядом грампозитивних бактерій (стафілококи). Зв''язування бета-лактамази з бета-лактамним антибіотиком каталізує гідроліз «критичного» амінного зв''язку лактамного кільця, що і призводить до інактивації антибіотика [10, 11, 13].

З цих позицій досить перспективним є новий препарат захищених цефалоспоринів, у якому як інгібітор бета-лактамаз використаний сульбактам. Сульбактомакс — це перший цефтріаксон, що захищений сульбактамом та діє бактерицидно за рахунок пригнічення синтезу клітинної стінки бактерій. Цефтріаксон ацетилює мембранні транспептидази, порушуючи перехресну зшивку пептидогліканів, що порушує міцність клітинної стінки бактерій. Має широкий спектр протимікробної дії, що включає аеробні та анаеробні грампозитивні і грамнегативні мікроорганізми.

Сульбактам натрію — похідне основного ядра пеніциліну. Є необоротним інгібітором β-лактамаз і призначений для парентерального застосування. Особливість дії сульбактаму полягає в тому, що під час розпаду його молекули відбувається руйнування ферменту (цефтріаксонази).

Слід зазначити, що Сульбактомакс, окрім стійкості до формування резистентності, має дещо ширший спектр дії порівняно з цефтріаксоном. За рахунок умісту сульбактаму препарат виявляє більшу активність, ніж окремо цефтріаксон, щодо Neіsserіa gonorrhoeae, Neіsserіa menіngіtіdіs, Haemophilus influenzae, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus [4, 9, 10].

Метою дослідження була оптимізація ведення післяопераційного періоду після консервативної міомектомії з огляду на етіологічну роль хронічного запального процесу у розвитку пухлини та необхідність адекватної антибіотикотерапії в післяопераційному періоді.

Методи дослідження та його результати

Під нашим спостереженням знаходилися 63 жінки віком від 24 до 38 років, прооперовані з приводу вузлової лейоміоми матки в об''ємі консервативної міомектомії. Жінки, які брали участь у дослідженні, методом рандомізації (кожна друга жінка) були розділені на 2 групи: основну групу становили 30 жінок, яким із метою профілактики ускладнень запального характеру в післяопераційному періоді призначався

Сульбактомакс по 1,5 г внутрішньо­м''язово 2 рази на добу протягом 5 днів, метронідазол, флюконазол та анальгезуюча терапія; контрольну групу — 33 пацієнтки, які як антибактеріальну терапію отримали цефтріаксон по 1,0 г також внутрішньом''язово 2 рази на добу аналогічний період часу, метронідазол та флюконазол, анальгезуючу терапію. Групи були аналогічні за віком та об''ємом матки до операції (середній об''єм матки до операції в основній групі становив 728,4 ± 22,3 см3, у контрольній — 715,9 ± 19,2 см3).

Вивчення особливостей гінекологічного анамнезу продемонструвало, що в обох групах переважали запальні процеси жіночих статевих органів — у 18 (60,0 %) жінок основної групи та 19 (57,57 %) контрольної. Крім того, на етапі доопераційної підготовки у 26 (41,26 %) випадках виявлялись мікробні асоціації, серед яких найчастішими були: St.epidermidis + Candida albicans; St.saprophyticus + Esherihia coli; St.epidermidis + Enterobacter cloacae + Candida albicans, що були відповідним чином сановані.

Серед екстрагенітальної патології переважали захворювання кишково-шлункового тракту — у 12 (40,0 %) жінок основної та у 18 (54,54 %) — конт­рольної групи, патологія щитоподібної залози — відповідно у 8 (26,66 %) та 9 (27,27 %) пацієнток, а також дисгормональні захворювання молочних залоз — відповідно у 7 (23,33 %) та 6 (18,18 %) жінок (Р > 0,05). Таким чином, за даними соматичного анамнезу статистично значимої різниці між групами не було виявлено.

Основними скаргами до оперативного лікування у жінок були: менометрорагії у 12 (40,0 %) пацієнток основної та 14 (46,65 %) жінок контрольної групи, симптоми здавлення суміжних органів — у 15 (45,45 %) жінок як основної, так і контрольної груп, больовий синдром — у 15 (50,0 %) пацієнток основної групи та 18 (54,54 %) жінок контрольної, безплідність — у 14 (36,66 %) пацієнток основної та 8 (24,24 %) — контрольної групи.

Показанням до оперативного лікування була симптомна вузлова лейоміома матки з невеликою кількістю (до 5) субсерозних, інтрамуральних або інтрамурально-субсерозних вузлів.

У ході дослідження проводилася оцінка особливостей перебігу післяопераційного періоду (вираженості больового синдрому, тривалості субфебрилітету), динаміки зменшення об''єму матки в післяопераційному періоді на основі даних ультразвукового дослідження органів малого таза.

Об''єм матки обчислювався за формулою: π/6 х А х В х С, де А — поздовжній, В — передьозадній, С — поперечний розмір матки (R.W. Shaw, 1998). Вираженість больового синдрому оцінювали методом багатомірної семантичної дескрипції з використанням Мак-Гіллівського питальника із визначенням індексу обраних дескрипторів, рангового індексу болю (добуток рангів дескрипторів).

Крім того, кожній пацієнтці до оперативного лікування та через 7 днів після операції виконувалися клініко-лабораторні обстеження: загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі, імунологічне дослідження крові.

Для статистичної обробки використовували параметричні методи статистичного аналізу: непарний та парний двосторонні критерії Стьюдента (для рівних та нерівних дисперсій — перевіряли відповідно до критеріїв Левена та Фішера). Непараметричні методи статистки використовували при відхиленні гіпотези про нормальність у вибірках (як основний засіб), а також при нечисленних вибірках (як паралельний засіб): критерій Манна — Уїтні, парний критерій Уїлкоксона. Для встановлення розбіжностей між відсотковим відображенням частоти певної ознаки серед двох статистичних вибірок використовували спеціальний статистичний метод — кутове ϕ-перетворення Фішера. Більшість статистичних розрахунків здійснювали за допомогою ліцензійної копії комп''ютерної програми Primer оf Biostatistics Version 4.03 (за S.A. Glanz, 1998) та Pаst (O. Hammer, D. Harper, Р.D. Ryan, 2001).

Клінічний перебіг раннього післяопераційного періоду в жінок після консервативної міомектомії звичайно характеризується больовим синдромом, субфебрилітетом та мажучими кров''янистими виділеннями зі статевих шляхів. Порівняння особливостей його перебігу у виділених групах виявило певні відмінності (рис. 1).

Так, відмічалося практично дворазове зменшення тривалості післяопераційної гарячки та суттєве скорочення тривалості субфебрилітету на фоні профілактичного використання Сульбактомаксу порівняно з призначенням стандартного лікування (цефтріаксон).

Також необхідно наголосити на зниженні в 1,3 раза в основній групі тривалості больового синдрому (за його інтенсивності понад 20 балів згідно з Мак-Гіллівським питальником), що становило 7,23 ± 0,65 дня порівняно з показниками контролю — 9,47 ± 1,22 дня (p < 0,05).

Однак проведення ультразвукового дослідження органів малого таза з розрахунком об''єму матки через 7 днів після операції не виявило суттєвої різниці в показниках середнього об''єму матки, хоча темпи зменшення в основній групі (103,46 ± 9,15 см3) були вищими, ніж у контрольній (117,44 ± 10,20 см3, p > 0,05).

У динаміці показників загальних клінічних лабораторних досліджень (загальний аналіз крові та сечі, біохімічне дослідження крові) до операції та через 7 днів після операції суттєвої різниці не виявлено.

На користь високої ефективності застосування інгібіторозахищеного цефтріаксону для профілактичної антибіотикотерапії після консервативної міом­ектомії свідчить вірогідне зниження післяопераційного ліжко-дня у жінок основної групи (6,8 ± 0,3 дня) проти показників контролю (8,90 ± 1,01 дня, p < 0,05).

Переносимість препарату Сульбактомакс оцінена як добра всіма пацієнтками протягом усього курсу лікування.

Таким чином, адекватна антибіотикопрофілактика запальних ускладнень після консервативної міомектомії із застосуванням Сульбактомаксу оптимізує перебіг післяопераційного періоду і відповідно сприяє відновленню репродуктивного здоров''я жінки.