Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (310) 2010 (тематический номер)

Клиническая фармакология азитромицина

Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов. Получен путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9-м и 10-м атомами углерода. Кольцо превращается в 15-атомное, переставая при этом быть лактонным. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата — в 300 раз по сравнению с эритромицином [17].

Кроме повышенной устойчивости к действию соляной кислоты, азитромицин по сравнению с эритромицином имеет улучшенные фармакокинетические свойства и более широкий спектр антимикробной активности. В частности, азитромицин способен в большей степени, чем эритромицин, проникать через клеточную оболочку грамотрицательных микроорганизмов и проявлять более выраженную активность против H.influenzae, а также действовать на некоторых представителей семейства Еnterobacteriaceae.

По механизму действия азитромицин аналогичен другим макролидным антибиотикам. Основной точкой приложения является 50S-субъединица рибосомы, взаимодействуя с которой макролиды нарушают синтез белка, опо­средованный мРНК. Макролиды оказывают бактериостатическое действие, однако в определенных

условиях в отношении некоторых микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект. Указанное свойство наиболее выражено у азитромицина за счет создания более высоких внутриклеточных концентраций [43].

Спектр активности и проблемы резистентности

Грамположительные кокки. Азитромицин в 2–4 раза уступает эритромицину по активности in vitro против стафилококков и стрепто­кокков, включая S.pneumoniae, S.pyogenes и метициллиночувствительные штаммы S.aureus. Стрептококки и стафилококки, устойчивые к эритромицину, резистентны к азитромицину. Азитромицин, также как и эритромицин, практически не действует на большинство штаммов энтерококка.

Грамотрицательные кокки. Азитромицин значительно превосходит эритромицин по действию на N.gonorrhoeae и M.catarrhalis.

Грамотрицательные палочки. Азитромицин является самым активным среди макролидов против H.influenzae, включая бета-лактамазопродуцирующие штаммы. По эффективности в отношении данного патогена он в 2–8 раз превосходит эритромицин.

По сравнению с эритромицином азитромицин несколько лучше действует на Legionella spp.; H.ducreyi, Campylobacter spp., E.corrodens и P.multocida [24], а его активность против В.реrtussis такая же, как у эритромицина.

Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против Bartonella spp., которые играют этио­логическую роль при болезни «кошачьих царапин» и бациллярном ангиоматозе [56].

Хламидии, микоплазмы. По активности против хламидий, микоплазм и уреа-плазм отличий между азитромицином и эритромицином почти не отмечается.

Спирохеты. Азитромицин в большей степени, чем эритромицин, активен против B.burgdorferi, которые вызывают болезнь Лайма [42]. По действию на T.pallidum оба антибиотика практически равноценны.

Риккетсии. Азитромицин превосходит кларитромицин по активности против С.burnetii — риккетсий, вызывающих атипичную пневмонию [30].

Атипичные микобактерии. Так же, как и кларитромицин, азитромицин действует на внутриклеточный комплекс M.avium, обладающий природной устойчивостью к эритромицину [57].

Простейшие. В отличие от эритромицина азитромицин активен против T.gondii, причем действует и на цисты [13]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что азитромицин действует на Cryptosporidium spp. [48].

Постантибиотический эффект

Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и постантибиотический суб-МПК эффект против таких микроорганиз­мов, как S.pyogenes, S.pneumoniae, H.influ­enzae, L.pneumophila. Причем по продолжительности постантибиотического эффекта у гемофильной палочки и легионеллы он превосходит кларитромицин [21, 44].

Следует подчеркнуть, что в РФ проблема резистентности пневмококков к макролидам не является актуальной: количество устойчивых к азитромицину микроорганизмов находится в пределах 6 %, что приблизительно соответствует уровню резистентности к кларитромицину и эритромицину [29].

Неантимикробная активность

Влияние на нейтрофилы. Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что макролиды, в частности азитромицин, способны оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие. Эти свойства связаны с модулирующим влиянием макролидов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг, апоптоз нейтрофилов. Под влиянием макролидов уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь NO, которые способны повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкины 1, 6, 8, фактор некроза опухоли альфа), усиливая выработку противовоспалительных цитокинов (интерлейкины 2, 4, 10). Азитромицин в отличие от некоторых других макролидов уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, имеет место дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счет подавления специальной киназы, осуществляющей диапедез. Азитромицин имеет наи­большую степень проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени способствует фагоцитозу и антиинфекционной защите [43, 54].

Фармакокинетика

После приема 0,5 г азитромицина площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» ПФК0–72 составляет 4,3 мг × ч/л, максимальная концентрация в сыворотке (Сmах) — 0,5 мкг/мл, время для достижения максимальной сывороточной концентрации (Тmах) — 2,2 часа.

Биодоступность азитромицина при приеме внутрь составляет 38 %. При приеме капсул пища снижает величину Сmах на 52, а ПФК — на 43 %. При приеме пероральной суспензии Сmах под влиянием пищи снижается на 56 %, но величина ПФК при этом существенно не меняется. Антациды, содержащие соли магния и алюминия, также уменьшают Сmах. Поэтому азитромицин следует принимать за час до или через 2 часа после приема пищи или антацидов [9].

Процент связывания азитромицина с белками плазмы напрямую зависит от его концентрации в сыворотке: 51 % при 0,02 мкг/мл, до 7 % при 2 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин создает высокие концентрации в тканях, значительно превышающие плазменные. Объем распределения составляет 31,1 л/кг [9].

Азитромицин лишь частично метаболизируется в печени. Выводится преимущественно в активной форме через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Около 6 % принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет в среднем 68 часов [9].

Профиль безопасности

Макролиды — один из самых без­опасных классов антибиотиков. Крупнейшее исследование без­опасности азитромицина [26] включало 6600 пациентов (42 % женщин, 58 % мужчин; 61 % старше 16 лет). Азитромицин хорошо переносился как молодыми, так и пожилыми пациентами.

Общая частота НЯ при приеме азитромицина у детей не превышает 9 %, при этом более половины из них (5,3 %) также представлены симптомами со стороны ЖКТ: диарея — 1–6 %, боли в животе — 1– 4 %, тошнота — 0,5–2 %, рвота — 1–6 % [47]. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к категории В FDA — препаратам, при применении которых риск повреждения плода низок и нет свидетельств токсического действия на плод в исследованиях у животных.

Клиническое применение азитромицина

Азитромицин находит широкое применение как у взрослых, так и у детей. Наиболее часто он используется при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, урогенитальных инфекциях, у больных со СПИДом. Особенности фармакокинетики препарата позволяют применять его один раз в день, что обеспечивает высокую комплайентность лечения. При респираторных и кожных инфекциях одинаковой степени лечебный эффект достигается при назначении антибиотика как пяти-, так и трехдневным курсом [18]. Способность азитромицина создавать высокие и стабильные концентрации в тканях и секретах репродуктивных органов, а также его высокая активность против основных возбудителей урогенитальных инфекций дают возможность назначать препарат пациентам с такой патологией однократно. Имеются сообщения об использовании азитромицина при боррелиозе и ородентальных инфекциях. У больных со СПИДом антибиотик может использоваться для профилактики диссеминированных оппортунистических инфекций, вызываемых внутриклеточным комплексом M.avium. Появилась информация о возможности применения азитромицина для профилактики малярии.

Инфекции верхних отделов дыхательных путей

Высокая эффективность азитромицина у взрослых при инфекциях верхних дыхательных путей, таких как тонзиллофарингит, острый средний отит, синусит, доказана многими контролируемыми исследованиями [3]. Как по клинической эффективности, которая составляет 93–100 %, так и по степени эрадикации возбудителя (80–99 %) азитромицин, назначаемый 3-дневным курсом в дозе 500 мг/день однократно, не уступает феноксиметилпенициллину, другим «новым» макролидам — рокситромицину, кларитромицину, а также пероральному цефалоспорину цефак­лору.

У пациентов с острыми тонзиллофарингитами при назначении азитромицина происходит более быстрое исчезновение клинических симптомов и улучшение общего состояния, чем при применении феноксиметилпенициллина [19]. Фармакоэкономический анализ свидетельствует о преимуществах азитромицина, применяемого при тонзиллофарингитах в течение 3 дней, по сравнению с 10-дневным курсом рокситромицина с точки зрения критерия «стоимость — эффективность» [14].

Инфекции нижних отделов дыхательных путей

Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта, таких как бронхиты и внебольничные пневмонии, основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой бронхов, легочной ткани и жидкости, выстилающей эпителий альвеол, а во-вторых — на высокой активности антибиотика как против классических (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis), так и атипичных респираторных патогенов (Chlamydia spp., M.pneumoniae, Legionella spp., C.burnetii).

Высокая эффективность азитромицина у больных с инфекциями нижних отделов дыхательных путей подтверждена результатами многочисленных контролируемых клинических исследований, причем не выявлено достоверной разницы при сравнении азитромицина с другими макролидами, пероральными пенициллинами и цефалоспоринами. Азитромицин, назначаемый преимущественно в течение 3 (и реже в течение 5) дней при бронхитах и внебольничных пневмониях как по клинической (82–98 %), так и по бактериологической (52–100 %) эффективности не уступает эритромицину, кларитромицину, рокситромицину, амоксициллину, ко-амоксиклаву и цефаклору, длительность применения которых при данных инфекциях составляет 7–10 дней. При применении азитромицина отмечены более быстрая нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение [38]. Среди патогенов, которые были идентифицированы у больных, включенных в данные исследования, преобладали S.pneumoniae, H.influenzae, M. catar­rhalis. Кроме того, обнаруживались микоплазмы, хламидии и легионеллы.

В несравнительном исследовании азитромицин проявил 100-процентную эффективность у больных с легионеллезом [31].

Несмотря на высокую эффективность азитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией, следует с осторожностью подходить к его эмпирическому назначению при тяжелых формах, поскольку пневмонии, вызванные S.pneumoniae, в 20–30 % случаев могут сопровождаться бактериемией [20]. Перспективной для таких ситуаций представляется инъекционная лекарственная форма азитромицина, позволяющая создавать высокие концентрации в плазме. При тяжелом, требующем госпитализации течении пневмонии антибиотик рекомендуется вводить внутривенно в дозе 500 мг/день не менее 2 дней с последующим переходом на пероральный прием в такой же дозе до общего курса 7–10 дней [58]. Как показали первые контролируемые исследования, клиническая эффективность азитромицина при таком режиме дозирования составляет 83–90 % [20, 27].

При длительном (в течение 3 месяцев) применении азитромицина в дозе 250 мг в неделю у больных диффузным панбронхиолитом, выз­ван­ным P.aeruginosa, его эффектив­ность составляет 84,6 % [32].

Заключение

Азитромицин является первым представителем 15-членных макролидоподобных антибиотиков, формирующих подкласс азалидов. Препарат наиболее эффективен у пациентов с инфекциями дыхательных путей. Азитромицин имеет следующие преимущества перед эритромицином:
— лучше действует на грамотрицательную флору, особенно на H.influenzae;
— действует на M.avium;
— не разрушается в кислой ­среде;
— создает значительно более высокие и стабильные концентрации в тканях;
— имеет длительный период полувыведения, что дает возможность принимать препарат один раз в день;
— реже вызывает нежелательные реакции и лекарственные взаимодействия.

Применение азитромицина позволяет существенно упростить лечение инфекций, улучшить комплайентность и тем самым повысить эффективность антибактериальной терапии.

Печатается в сокращении.
Впервые опубликовано в журнале «Трудный пациент» (2009 г., № 4, 5)