Газета «Новости медицины и фармации» 12(218) 2007

Серцево-судинні захворювання в наш час є причиною кожного третього випадку смерті у світі. Артеріальна гіпертензія — неінфекційна епідемія ХХ–ХХІ ст. Це захворювання вважається однією з основних причин смертності й інвалідизації населення в працездатному віці. У зв'язку з цим лікування АГ має велике медичне та соціальне значення. За статистичними даними 2005 р., в Україні на артеріальну гіпертензію страждає близько 30 % дорослого населення. При АГ підвищується вірогідність раптового виникнення дисфункції ендотелію, порушення функції нирок, атеросклерозу та пов'язаних з цим захворювань. Ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смертність безпосередньо залежать від рівня артеріального тиску.

Довготривалі спостереження показали, що в найбільш працездатному віці (39–59 років) відмічається високий ризик розвитку гіпертонічної хвороби. Найчастіше артеріальна гіпертензія розповсюджена у старших вікових групах. Серед молодих людей поширеність АГ нижча, однак чим раніше вона розвивається, тим значніше впливає на тривалість життя, зменшуючи її, при цьому найгірший прогноз спостерігається в осіб з найбільш високими цифрами артеріального тиску. Навіть невелике підвищення артеріального тиску суттєво підвищує ризик розвитку ускладнень.

Комітет ВООЗ у 1996 році визнав, що в Росії та Україні спостерігається висока частота ускладнень АГ (мозкові інсульти, інфаркти, серцева недостатність). Все це стало підставою для створення в Україні Національної програми по боротьбі з АГ.

Хворі з підвищеним артеріальним тиском мають вищий ризик розвитку ускладнень з фатальними і нефатальними наслідками, внаслідок чого збільшується загальна смертність у 5 разів, а смертність від серцево-судинних захворювань — у 3 рази. Щорічно від ускладнень АГ вмирає до 4 млн осіб у розвинутих країнах. Тому зараз необхідний безперервний пошук нових форм і методів профілактики і лікування артеріальної гіпертензії.

Ефективна антигіпертензивна терапія є одним з найважливіших чинників зниження серцево-судинного ризику, у тому числі розвитку інсульту, інфаркту міокарда та серцево-судинної смертності. Вивченню питань патогенезу, клініки й лікування гіпертонічної хвороби приділяється велика увага. Зменшення ризику безпосередньо корелює зі ступенем зниження артеріального тиску. До антигіпертензивних засобів першої лінії відносять 5 груп препаратів: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), бета-адреноблокатори, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, діуретики і антагоністи іонів кальцію.

Одним з важливих механізмів формування гіпертонічної хвороби, через який реалізуються пресорні реакції, є симпатоадреналова система. Підвищення симпатичного тонусу в таких хворих призводить до прискорення ритму, підсилення скорочувальної функції міокарда, підвищення венозного тонусу та збільшення притоку до серця, звуження артеріол і підвищення споживання кардіоміоцитами кисню. Одним з ключових механізмів регуляції артеріального тиску є ренін-ангіотензин-альдостеронова система, як циркулююча, так і тканинна. Обидві системи беруть участь у регуляції тонусу судин, тиску в клубочках нирок, реабсорбції натрію і скоротливої функції міокарда.

Через 4–6–8 місяців регулярного застосування антигіпертензивних засобів спостерігається значне ослаблення їх гіпотензивної дії, що обумовлено активізацією пресорних систем організму у відповідь на дію ліків, тому антигіпертензивні препарати необхідно періодично міняти.

Зараз увагу клініцистів привертає можливість застосування комбінованих антигіпертензивних засобів, що забезпечують досягнення більшого ефекту при зменшенні побічних явищ.

За останні 20 років у лікуванні серцево-судинних захворювань широко застосовуються інгібітори АПФ. Ця група препаратів блокує активність ренін-ангіотензинової системи (РАС) і проявляє ангіопротекторну, кардіопротекторну, антиатерогенну, протитромботичну дію. Унікальні засоби цієї групи здатні знижувати смертність і продовжувати життя пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Блокада РАС призводить до покращання тканинної перфузії, зменшення ремоделювання серця, зниження активності симпатоадреналової системи. За фармакологічними властивостями інгібітори АПФ поділяють на 2 групи. До першої входять препарати (каптоприл, лізиноприл), субстанція яких проявляє фармакологічну активність і виводиться переважно нирками. До другої групи належать неактивні речовини — проліки (еналаприл, квінаприл, периндоприл, раміприл), що в організмі утворюють активні метаболіти після трансформації в печінці. Виводяться ці препарати подвійним шляхом — нирками і печінкою.

Важливою властивістю інгібіторів АПФ є їх ліпофільність. Чим вища ліпофільність препарату, тим кращим буде його проникнення в усі «зацікавлені» органи: серце, судини, нирки, легені та наднирникові залози. При високому показнику ліпофільності після прийому препарату значно пригнічується активність не тільки циркулюючої, але й тканинної РАС, чим забезпечується захист органів-мішеней, гальмується розвиток атеросклеротичних бляшок. Одним із таких препаратів є периндоприл, ефективний не тільки при АГ, але й при ішемічній хворобі серця, серцевій недостатності. Периндоприл проникає в тканини і блокує тканинний АПФ (в ендотелії судин), має високу біодоступність та тривалість дії.

У хворих похилого віку на АГ після 6-місячного лікування периндоприлом нормалізовувався систолічний і діастолічний АТ, відновлювався порушений добовий циркадний ритм АТ, достовірно збільшився приріст об'ємної швидкості кровотоку в капілярах шкіри та зменшувалась агрегаційна активність тромбоцитів. Ці показники підтверджують потенціальну активність препарату в профілактиці розвитку гострих судинних подій. У дослідженнях ASCOT вперше показана можливість попередження серцево-судинних ускладнень, а також зниження загальної летальності у хворих з АГ без ІХС шляхом застосування особливої схеми антигіпертензивної терапії на основі периндоприлу й амлодипіну.

Широке застосування інгібіторів АПФ у хворих ІМ з супутньою АГ сприяло зниженню частоти розвитку гострої лівошлуночкової недостатності, госпітальної летальності, особливо в першу добу, значному зменшенню частоти розриву міокарда. Важливою ланкою патогенезу артеріальної гіпертензії, ІХС, атеросклерозу, цукрового діабету є порушення функції ендотелію судин.

Один із реальних шляхів впливу на ендотеліальну дисфункцію у хворих з серцево-судинними захворюваннями є зміни метаболізму брадикініну. Блокада тканинного (ендотеліального) АПФ інгібіторами АПФ призводить не тільки до зменшення синтезу ангіотензину ІІ, але й до сповільнення розпаду брадикініну (рис. 1).

Активним інгібітором АПФ є також квінаприлат (активний метаболіт квінаприлу), що виражено впливає на тканинну РАС. Квінаприл за показником тканинної спорідненості в 2 рази перевищує периндоприл, в 3 рази — раміприлат і в 15 разів — еналаприлат. Крім зниження артеріального тиску, квінаприл сприяє регресу гіпертрофії міокарда, а також покращує систолічну та діастолічну функції лівого шлуночка. Ці ефекти проявляються більшою мірою, ніж у інших гіпотензивних препаратів.

Отже, при ендотеліальній дисфункції найбільш ефективними засобами є інгібітори АПФ, перевага яких обумовлена не стільки зменшенням синтезу ангіотензину ІІ, скільки сповільненням деградації брадикініну та відновленням функції рецепторного апарату ендотелію.

Активація симпатоадреналової системи відіграє важливу роль в розвитку серцево-судинних захворювань. Негативні ефекти гіперкатехоламінемії зумовлені як прямою кардіотоксичною дією, так і порушенням чутливості рецепторного апарату серця до медіаторів симпатичної нервової системи. Надлишкова концентрація норадреналіну сприяє виникненню гіпертрофії міокарда, збільшенню ЧСС, вазоконстрикції периферичних і коронарних судин, порушенню серцевого ритму.

При призначенні антигіпертензивної терапії обов'язково необхідно враховувати ступінь АГ, її стабільність, варіабельність АТ і особливо вік хворого. У пацієнтів молодого віку (< 55 років) ефективними є інгібітори АПФ або антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, бета-адреноблокатори. У людей старшого віку (> 55 років) перевагу слід надавати блокаторам повільних кальцієвих каналів і діуретикам, що більш виражено впливають на ремоделювання артеріальної стінки і об'ємзалежний фактор патогенезу АГ.

У клінічних і експериментальних дослідженнях показана антигіпертензивна активність бета-адреноблокатору карведилолу. Препарат здійснює позитивний вплив на суб'єктивний статус хворих, зменшує кількість випадків підвищення артеріального тиску, викликає регрес гіпертрофії міокарда й поліпшення внутрішньосерцевої гемодинаміки. Лабораторні тести в процесі лікування суттєво не змінювалися.

Висококардіоселективний бета₁-адреноблокатор бісопролол у хворих на ішемічну хворобу серця викликає поліпшення самопочуття, стабілізує артеріальний тиск, зменшує частоту серцевих скорочень, нормалізує показники скоротливості міокарда, підвищує толерантність до фізичного навантаження.

У хворих з АГ та цукровим діабетом високоселективний бета₁-адреноблокатор небіволол нормалізує артеріальний тиск, покращує структурно-функціональний стан міокарду, зменшує рівень мікроальбумінурії, що свідчить про поліпшення функціонального стану нирок і про зниження ризику серцево-судинних захворювань. Нормалізація артеріального тиску супроводжується достовірним зменшенням рівня глікемії та атерогенних фракцій ліпідів. У клінічних дослідженнях встановлена висока ефективність квадроприлу у пацієнтів молодого віку порівняно зі старшими хворими. Дослідження продемонстрували перевагу квадроприлу як базисної терапії в умовах амбулаторної практики, особливо його вплив на нормалізацію добового ритму АТ на фоні доброї переносності і безпеки препарату.

Наявність високого ступеню селективності бісопрололу та небівололу розширює можливості їх використання при супутніх захворюваннях і знижує ризик появи ряду побічних ефектів. Слід пам'ятати, що селективність бета-адреноблокаторів дозозалежна — знижується зі збільшенням дози препарату. Деякі бета-блокатори (ацебуталол, піндолол, талінолол) мають так звану внутрішню симпатоміметичну активність. Раніше ця властивість вважалась позитивною, тому гадали, що вона дозволяє зменшити небажаний вплив бета-блокаторів на ЧСС. Пізніше було показано, що саме негативна хронотропна дія лежить в основі більшості сприятливих ефектів препаратів цієї групи, зокрема, вона визначає властивість препаратів знижувати смертність від серцево-судинних захворювань. Карведилол і небіволол здатні додатково проявляти судинорозширюючу дію. Карведилол — за рахунок наявності в нього альфа-адреноблокуючої активності, що обумовлює покращання ниркового кровотоку, а також кровотоку в нижніх кінцівках. Доказаний позитивний вплив препарату на фракцію викиду й ударний об'єм лівого шлуночка. Судинорозширююча дія небівололу обумовлена стимуляцією синтезу оксиду азоту в ендотелії. Синтез оксиду азоту під впливом небівололу обумовлює фізіологічну вено- і артеріодилатацію, м'яке зниження перед- і післянавантаження, зниження кінцевого діастолічного тиску лівого шлуночка, збільшення коронарного та периферичного кровообігу.

Високоселективні бета₁-адреноблокатори бісопролол, небіволол не проявляють негативного впливу на скоротливу функцію міокарда та на вуглеводний і ліпідний обмін, тому їх можна призначити хворим на цукровий діабет. Застосування саме цих препаратів вселяє найбільший оптимізм у відновленні подальшої перспективи призначення бета-адреноблокаторів не тільки пацієнтам з неускладненою АГ, але й з супутнім цукровим діабетом, серцевою і нирковою недостатністю.

Основні патогенетичні механізми розвитку АГ — збільшення серцевого викиду та підвищення периферичного судинного опору контролюються симпатичною нервовою системою. Тому бета-адреноблокатори особливо показані при наявності ознак гіперсимпатикотонії, пацієнтам молодого й середнього віку, при тахікардії. У хворих з АГ і нирковою недостатністю слід віддавати перевагу ліпофільним бета-адреноблокаторам, таким як метопролол. Крім того, бета-адреноблокатори варто використовувати у пацієнтів з АГ, які перенесли цереброваскулярні катастрофи. Достатньо серйозну доказову базу в відношенні сприятливого впливу на кардіоваскулярний прогноз має метопролол пролонгованої дії у хворих з м'якою і помірною АГ. Переносність препарату добра, побічні ефекти розвиваються рідко.

У більшості випадків лікування АГ досягти антигіпертензивного ефекту за допомогою монотерапії неможливо, особливо в пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком. Одночасне призначення препаратів з різними механізмами дії підвищує вірогідність нормалізації артеріального тиску. Подібні комбінації не тільки ефективні, але й мають добру переносність. Це стосується препаратів, що містять інгібітор АПФ периндоприл (2–4 мг) і діуретик індапамід (0,125–1,25 мг). У клінічних дослідженнях продемонстрована висока ефективність цих фіксованих комбінацій у зменшенні вираженості альбумінурії, гіпертрофії міокарда.

Більшість хворих з систолічним тиском вище 160 мм рт.ст. з самого початку потребує комбінованої антигіпертензивної терапії. Маючи більш збалансовану здатність знижувати підвищений артеріальний тиск, фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів, як правило, значно краще переносяться хворими.

Обгрунтованість використання інгібіторів АПФ в складі комбінованих гіпотензивних препаратів визначається тим, що їх застосування не тільки знижує артеріальний тиск, але й викликає регрес гіпертрофії лівого шлуночка, проявляє нефропротекторну дію.

Виникнення периферичних набряків вважається частим ускладненням дигдропіридинових антагоністів кальцію й нерідко є причиною відмови від продовження терапії. Виникнення таких набряків обумовлено значним розширенням отвору артеріол при незміненому діаметрі отвору венул. Комбіноване застосування алмодипіну й лізиноприлу порівняно з терапією тільки антагоністом кальцію дозволяє майже у два рази знизити частоту розвитку набряків за рахунок венорозширюючої дії інгібіторів АПФ.

У хворих 60–75 років з вперше виявленою артеріальною гіпертензією спостерігалось статистично достовірне зменшення сумарної товщини інтими та медії сонної артерії на фоні приймання лізиноприлу й амлодипіну. Ці дані свідчать про антиатероматозну дію препаратів.

Сучасні антигіпертензивні засоби призначені для тривалого застосування, тому крім оцінки їх ефективності та безпечності, необхідно знати вплив препаратів на якість життя. У клінічних дослідженнях показано, що найбільше покращання якості життя у хворих АГ похилого віку спостерігалось при їх лікуванні комбінацією еналаприлом з гіпотіазидом. У хворих підвищувалось фізичне функціонування, життєздатність. Крім того, ця комбінація (10 мг еналаприлу та 25 мг гіпотіазиду на добу) була найменше витратно-ефективною.

Інгібітори АПФ зменшують синтез ангіотензину ІІ і деградацію брадикініну. До ефективних антигіпертензивних препаратів відносяться блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, що селективно блокують АТ І, не впливаючи на АТ ІІ і на систему брадикініну. Інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ добре зарекомендували себе як препарати і для зниження артеріального тиску, і для зменшення кардіоваскулярного ризику та смертності. У дослідженнях LIFE встановлений органотропний ефект препарату цієї групи — лозартану, який викликав достовірний регрес ЕКГ-ознак гіпертрофії лівого шлуночка, значно знижував ризик інсульту. Особливо активну лікувальну дію лозартан проявляв в комбінації з діуретиками. В дослідженнях ATHOS показано, що комбінація блокатора ангіотензивних рецепторів телмісартану і діуретика гідрохлортіазиду активніше знижувала систолічний артеріальний тиск, ніж комбінація телмісартану з амлодипіном. У дослідженнях RE-NAAL лозартан у хворих з діабетичною нефропатією проявляв виражений нефропротекторний ефект. У програмі CHARM показано, що блокатори рецепторів ангіотензину ІІ проявляють додатковий ефект щодо зниження ризику виникнення нових випадків цукрового діабету. Отже, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ — це не просто альтернатива інгібіторам АПФ у випадку їх непереносності, а високоефективні лікарські засоби для лікування АГ. Ці препарати показані пацієнтам з високим ризиком інсультів, цукрового діабету з ускладненням з боку нирок і міокарду.

Відповідно до вимог доказової медицини основою рекомендацій щодо застосування тіазидних та тіазиноподібних діуретиків є їх ефективність в зниженні артеріального тиску, зменшенні частоти серцево-судинних ускладнень і смертності у хворих з АГ. При використанні сечогінних засобів необхідно періодично контролювати рівень калію в плазмі та рівень цукру в крові. У пацієнтів старшої вікової групи особливе місце займає ізольована систолічна артеріальна гіпертензія (ІСАГ). Підвищення систолічного артеріального тиску з віком супроводжується зниженням діастолічного артеріального тиску, що обумовлено зменшенням еластичності великих артеріальних судин і зменшенням реактивності судинної стінки у відповідь на викид крові із серця. У таких хворих значно зростає частота серцево-судинних ускладнень (мозкового інсульту, ІХС і інфаркту міокарда).

Основний принцип лікування ІСАГ в похилому віці — попередження розвитку важких серцево-судинних ускладнень. Ці хворі повинні обмежувати вживання солі, особливо жінки в постменопаузі, у яких підвищена чутливість до натрию хлориду. Тривала терапія тіазидними діуретиками достовірно знижувала загальну смертність і смертність від серцево-судинних захворювань, але викликала ряд побічних дій. Тому зараз використовуються тіазидоподібні діуретики, що мають менше побічних дій. Із препаратів цієї групи найчастіше використовується індапамід — арифон ретард, що збільшує діурез і викликає первинний судинорозширюючий ефект, обумовлений регуляцією надходження кальцію в гладенькі м'язи і впливом на синтез простагландинів. Калійзберігаюча дія препарату дозволяє призначати його хворим ІСАГ з супутнім остеохондрозом, що частіше зустрічається в жінок після менопаузи і сприяє перелому кісток, зокрема шийки стегнової кістки.

Арифон ретард не змінює толерантності до глюкози і не викликає порушень ліпідного обміну, що має велике значення, оскільки гіперхолестеринемія є одним із важливих факторів коронарного ризику. Препарат викликає виражену регресію гіпертрофії лівого шлуночка, зумовленої АГ.

Для лікування АГ більше 20 років успішно використовують антагоністи кальцію. Блокатори кальцієвих каналів (БКК) за хімічною структурою ділять на 3 групи:

1) дигідропіридини (ніфедипін, фелодипін, амлодипін);

2) похідні фенілалкіламіну (верапаміл звичайної тривалості дії та ретардний);

3) похідні бензотіазепіну (дилтіазем звичайний і ретардний).

Механізм дії блокаторів КК полягає в блокуванні L-типу кальцієвих каналів мембран гладеньких м'язів судин і міокардіоцитів.

За даними багатьох досліджень, терапія антагоністами кальцію не збільшує, а інколи навіть зменшує ризик розвитку ракових захворювань при тривалому застосуванні. У кількох експериментальних роботах установлено, що антагоністи кальцію потенціюють протипухлинні ефекти деяких протиракових препаратів, а також можуть відновлювати чутливість до них. Збільшення концентрації внутрішньоклітинного іонізованого кальцію відіграє важливу роль в процесах клітинної проліферації. Антагоністи кальцію зменшують вхід іонів кальцію в клітину, чим сприяють сповільненню кальційзалежної проліферації необластів.

Дигідропіридинові похідні впливають переважно на судини і мають лише незначний вплив на міокард. Недигідропіридинові препарати верапаміл і дилтіазем характеризуються поєднанням судинних і міокардіальних ефектів. Наслідком впливу БКК на L-тип кальцієвих каналів мембран клітин гладеньких м'язів судин є периферична вазодилатація, що лежить в основі антигіпертензивного ефекту цих препаратів. Рефлекторно, у відповідь на периферичну вазодилатацію, відбувається активація симпатичної системи, що призводить, у свою чергу, до збільшення ЧСС, а це несприятливо для осіб з АГ при поєднанні з ІХС. Найбільш виражена рефлекторна симпатична активація характерна для ніфедипіну короткої дії, тому даний медикамент не рекомендують призначати для лікування гіпертонічних кризів і нападів стенокардії. У таких випадках доцільніші ретардні форми препарату.

Важливе місце серед цих препаратів посідає амлодипін. У клінічних дослідженнях з застосуванням амлодипіну показана його висока антигіпертензивна активність у пацієнтів похилого віку, у хворих на цукровий діабет і хронічну ниркову недостатність.

В експериментальних і клінічних дослідженнях доведений взаємозв'язок між АГ і атеросклерозом, який реалізується через активацію перекисного окислення ліпідів і міграцію макрофагів, що спостерігається в пацієнтів з гіперглікемією. Переважною локалізацією атеросклеротичного процесу у хворих на АГ є каротидна зона, в якій знаходяться атеросклеротичні бляшки і спостерігається збільшення товщини комплексу інтима-медіа (ТІМ) каротидних артерій. Показано, що збільшення товщини ТІМ каротидних артерій асоціюється з ознаками ураження вінцевих і церебральних судин, а також з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Амлодипін сповільнює окислення ліпопротеїнів низької щільності і утворення вільних радикалів, необхідних для проникнення атерогенних ліпідів у судинну стінку, що затримує формування атеросклеротичних уражень. Ще один механізм антиатерогенної дії антагоністів кальцію обумовлений тим, що, зменшуючи перенавантаження клітин іонами кальцію, ці препарати заважають структурній перебудові судинної стінки. Найбільш виражений антиатероматозний ефект антагоністів кальцію проявлявся при їх комбінації зі статинами, особливо в каротидних артеріях.

При артеріальній гіпертензії особливу увагу необхідно приділяти лікуванню гіпертонічного кризу. За визначенням А.П. М'ясникова «Криз... квінтесенція гіпертонічної хвороби, її згусток». Згідно з сучасними даними гіпертонічні кризи є 1-го та 2-го типу. Гіпертонічні кризи першого типу характеризуються головним болем, запамороченням, серцебиттям, відчуттям пульсації, тремором рук, підвищенням вмісту адреналіну та цукру в крові, значним підвищенням показників згортання крові. При гіпертонічному кризі 2-го типу на фоні указаних симптомів розвивається нудота, блювота, порушення зору, стискаючі болі в ділянці серця, парези, поліурія, різке підвищення систолічного АТ, ускладнення — серцева астма, набряк легенів, інфаркт міокарда, інсульт.

Відповідно до типу гіпертонічного кризу й призначається медикаментозне лікування. При ускладнених гіпертонічних кризах лікарські засоби вводяться внутрішньовенно (верапаміл, клофелін, магнію сульфат — при судомах, нітропрусид натрію, пропранолол, пентамін, фуросемід, нітрогліцерин).

При неускладнених гіпертонічних кризах лікарські препарати (ніфедипін, каптоприл, клофелін, лабеталол, празозин) використовують під язик і всередину, а дібазол, діазепам, пропранолол, дроперідол — внутрішньом'язево. Препарати призначаються залежно від симптомів кризу. Верапаміл протипоказаний хворим із серцевою недостатністю, тим, що лікуються бета-адреноблокаторами, клофелін — при мозковому інсульті, пентамін — хворим похилого віку.

У хворих на АГ повинен проводитись відповідний контроль АТ (систолічний АТ менший за 140 мм. рт.ст., діастолічний АТ менший за 90 мм. рт.ст.).

Отже, лікування хворих на АГ повинно бути довготривалим і безперервним, тому лікареві слід підібрати індивідуально для кожного хворого необхідні препарати, своєчасно їх замінювати, враховуючи клініко-фармакологічні властивості медикаментів, а також особливості патогенезу, клінічної стадії, ураження інших органів. Зважаючи на те, що деякі антигіпертензивні препарати коштують дорого, лікар при їх призначенні повинен враховувати економічні можливості хворих.