Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (310) 2010 (тематический номер)

Труд порождает опыт, а опыт — мудрость, она дочь опыта.
Леонардо да Винчи

Можно ли рассматривать всех микробов, обитающих в организме человека, только как врагов? Разумеется, нет, так как микрофлора человеческого организма, ее состав и свойства сформировались и закрепились в процессе эволюционного развития человеческого рода и явились одним из важных физиологических факторов. И это, конечно, не случайно. Отсюда с неизбежностью вытекает, что микробы человеческого организма играют существенную роль в процессе нормальной жизнедеятельности.

Биологический смысл существования микрофлоры человеческого организма наиболее ясен по отношению к кишечной палочке благодаря работам Ниссле, Л.Г. Перетца и соавт.

Еще в 1934 году Л.Г. Перетц и Е.М. Славская писали: «Невозможно допустить, чтобы естественный отбор на протяжении всей эволюции — для всех без исключения живых существ — с таким упорнейшим постоянством сохранял огромные массы характерных для каждого органа микробов в определенных местах организма, если бы они были случайны или только вредны для него. Уже одно это рассуждение дает нам право сформулировать проблему: о естественности и функциональной закономерности существования микробов в организме» [64].

Далее эти авторы высказывают исключительно ценную и вместе с тем очень простую и ясную мысль: «Нам кажется очень странным, что по отношению к находящимся в организме микробам не ставятся те обычные вопросы, которые постоянно обсуждаются и изучаются по отношению ко всему, что находится в организме, — такие вопросы, как, например: какова функция крови, печени, почек... и пр., и т.п. Между тем аналогичный вопрос о микробах также законен, ибо они не в меньшей мере постоянны и характерны для организма. Микробы имеются у всех видов животных, при этом в строго определенных местах организма, и, несмотря на значительные различия, в каждом органе присутствует характерная для него флора».

Расцвет полусинтетических бета-лактамов в лице цефалоспоринов

Широкое использование в данной работе классических исследований дает возможность показать, что процесс открытия антибиотиков является исторически обоснованным процессом, так как в мировой науке создались особо благоприятные предпосылки для дальнейшего совершенствования и открытия новых структурных классов антибиотиков. Если в истории развития диагностического и лечебного процесса движение шло от простого к сложному, то и в логическом отражении микробиологической и антибактериальной истории развитие «...в общем и целом идет также от простейших отношений к более сложным» [62].

Пришло время для внедрения в клиническую практику более сложных в химическом отношении полусинтетических пенициллинов, являющихся производными 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК), что дало ряд преимуществ перед пенициллином (кислотоустойчивость, широкий спектр действия, резистентность к бета-лактамазе). Однако полусинтетические пенициллины не решили серьезной проблемы — аллергии. Все препараты – производные 6-АПК потенциально являются аллергоопасными. В связи с этим открытие новой группы антибиотиков, очень близких к пенициллину, но свободных от угрозы аллергии, явилось крупным достижением 60-х годов. Речь идет о цефалоспоринах.

Цефалоспорины — полусинтетические производные антибиотика цефалоспорина С, вещества, продуцируемого грибком Cephalosporium acremonium. Препараты являются β-лактамными антибиотиками, структурно и фармакологически сходными с пенициллинами, 1-окса-лактамами (например, моксалактам), карбоцефамами (например, лоракарбеф) и цефамицинами (например, цефотетан, цефокситин). Все коммерчески доступные цефалоспорины содержат ядро 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7АСА), которое состоит из лактамового кольца, сплавленного с 6-членным дигидротиазиновым вместо 5-членного тиазолидинового кольца пенициллинов.

Расщепление в любой точке системы кольца β-лактама цефалоспоринов в результате дает полную потерю антибактериальной активности. Добавление различных групп при R (положение 7) и R (положение 3) цефалоспоринового ядра дает производные с различиями в спектрах активности, стабильности на гидролиз β-лактамазами, связывании протеинов, желудочно-кишечной абсорбции или восприимчивости на дезацетилирование.

Натриевые и гидрохлоридные соли цефалоспоринов обычно легко растворимы в воде, а амфотерные формы обычно слегка растворимы или слабо растворимы в воде.

Итак, цефалоспорины аналогичны пенициллинам по механизму действия, поскольку обе группы антибиотиков содержат β-лактамовое кольцо. От пенициллинов цефалоспорины отличаются дигидротиазиновым кольцом вместо пятичленного тиазолидинового, входящего в состав четырехчленного β-лактамового кольца. В силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет получать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами.

Цефалоспорины связываются с ферментами бактерий, участвующими в образовании клеточной стенки, оказывая, таким образом, бактерицидное действие. Антибиотики цефалоспориновой группы, проникая сквозь поры в клеточной стенке бактерий, взаимодействуют с мишенью — пенициллин-связывающими белками (ПСБ) и подавляют их активность. ПСБ являются ферментами, ответственными за синтез пептидогликана, основного элемента клеточной стенки бактерий. В результате взаимодействия с ПСБ нарушается сшивка вновь образующихся цепей пептидогликана и уменьшается жесткость клеточной стенки, что приводит к лизису бактерий под действием высокого внутриклеточного осмотического давления.

Согласно G. Periti (1978), цефалоспорины могут быть классифицированы в зависимости от того, с каким видом ПСБ наступает связь, что описано в патогенезе сепсиса. Показано, что при связи с ПСБ1 и ПСБ2 наступает быстрый бактерицидный эффект (цефтриаксон, цефепим), а при связи преимущественно с ПСБ2 и ПСБ3 (цефуроксим, цефтазидим) рост бактерий продолжается при 16 МПК, то есть бактерицидный эффект наступает не сразу, а под одной капсулой находится колоссальное количество эндотоксинов, которые высвобождаются при достижении этих 16 МПК, вызывая септический шок.

Вполне естественно, что между пенициллинами и цефалоспоринами имеются существенные различия. В группе пенициллинов может быть замещена только одна боковая цепь, а у цефалоспоринов — две. Возможность замещения в двух точках в молекуле означает, что число полусинтетических цефалоспоринов теоретически неограниченно и значительно превосходит число возможных полусинтетических пенициллинов. Вторым отличием является большая устойчивость цефалоспоринов к действию бактериальных ферментов бета-лактамаз.

Наконец, цефалоспорины распадаются в организме медленнее, чем пенициллины, и другим путем. Установлено, что они не дают производных, действующих как гаптены (антигены), и поэтому обладают значительно меньшей, чем пенициллины, способностью вызывать аллергические реакции. Так, в обзоре Дж. Ру (1970), охватывающем 400 пуб-ликаций о 7 000 больных, леченных цефалоспоринами, аллергические реакции зарегистрированы только в 1 % случаев [32].

Эти преимущества цефалоспоринов дали основание R.D. Foord (1969) предсказать, что «цефалоспорины станут для 70-х годов тем, чем пенициллины были для 60-х».

Цефалоспорины впервые были получены Джузеппе Бротзу (D. Brotzu) в 1945 году из морской воды, взятой в Сардинии у места слива сточных вод. В химически чистом виде первый представитель этого класса антибиотиков — цефалоспорин С — был выделен Абрахамом из культуры плесневого гриба Cephalosporinum acremonium в 1953 году. Грибы Cephalosporinum вырабатывают несколько антибиотиков, которые напоминают пенициллины, но устойчивы к β-лактамазе и активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Разработка методов по созданию общего ядра этих соединений — 7-аминоцефалоспорановой кислоты — дало возможность создать большое число полусинтетических производных, так как присоединение боковой цепи к молекуле цефалоспорина определяет разнообразие фармакокинетических и противобактериальных свойств этой группы антибиотиков. В итоге цефалоспорины представляют собой цефамины (продукты ферментации Streptomyces), например цефокситин, и окса-β-лактамы (латомоксеф, моксалактам), то есть полностью синтетические препараты, которые напоминают цефалоспорины. Семейство цефалоспоринов насчитывает около 60 препаратов. Несмотря на выше-указанное подразделение, термин «цефалоспорины» используется нами в общем смысле. По названиям цефалоспориновых препаратов, которые имеют приставку «cef» или «ceph», различить их групповую принадлежность невозможно.

Несмотря на природную чувствительность цефалоспоринов к β-лактамазам (пенициллиназам), химические реакции позволяют защитить β-лактамовое кольцо и получить соединения, активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов, то есть новые поколения цефалоспоринов с низкой токсичностью.

Существует несколько классификаций цефалоспоринов. В их основу положены микробиологические и фармакологические аспекты. Наиболее часто используется классификация, согласно которой цефалоспорины подразделяются на поколения, или генерации (табл. 1).

В основе этой классификации лежит различие спектров действия антибиотиков, поэтому препараты II, III и IV поколений не заменяют антибиотики I поколения и используются при разных инфекциях. Каждое новое поколение более активно в отношении грамотрицательных палочек, но одновременно менее активно в отношении грамположительных микробов. Цефалоспорины IV поколения, сохраняя высокую активность против грамотрицательных бактерий, оказывают более выраженное действие на грамположительные кокки, чем антибиотики III поколения. Препараты всех поколений высокоэффективны в отношении гемофильной палочки (включая штаммы, резистентные к ампициллину) и нейссерий, в том числе продуцирующих пенициллиназу [27].

Широкое применение цефалоспоринов II и III поколений сопровождается появлением все новых устойчивых бактерий, особенно из числа синегнойных палочек, Enterobacter, Acinetobacter, Serratia и индолположительных штаммов протея. Нередко встречается перекрестная устойчивость к другим бета-лактамным антибиотикам. Когда возбудителями являются перечисленные бактерии, цефалоспорины рекомендуют сочетать с аминогликозидами.

В последние годы серьезное внимание уделяется изучению системы транспортных белков цитоплазматической мембраны бактериальной клетки, которые отвечают за выведение ксенобиотиков, в том числе антимикробных препаратов из клетки. Мутации в генах, кодирующих эти белки, могут приводить к резкому повышению выведения антимикробных препаратов из клетки (феномен выброса — efflux pump) и значительному снижению внутриклеточных концентраций.

Некоторые представители семейства Entеrobacteriaceae (Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii) обладают индуцибельной цефалоспориназой I класса, которая обусловливает резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам III поколения.

Количество вырабатываемого фермента может существенно возрастать во время лечения инфекций, вызванных первоначально чувствительными штаммами, и служить причиной терапевтических неудач. У этой группы микроорганизмов частота резистентности к β-лактамам варьирует в пределах 25–30 % (за исключением карбапенемов, устойчивость к которым составляет менее 5 %). По данным Е. Вегgogne-Berezin et al., в 1991 году до 41 % этих представителей семейства Enterobacteriaceae были резистентны к цефалоспоринам III поколения, а 9,6 % из них обладали устойчивостью к β-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам. Синегнойная палочка (P.aureginosa) — один из наиболее частых возбудителей нозокомиальных патологий. Она обладает комплексом механизмов резистентности к антибиотикам. Фенотип резистентности синегнойной палочки варьирует в различных странах. Однако в целом отмечается достаточно высокий уровень устойчивости к антисинегнойным пенициллинам, аминогликозидам и фторхинолонам.

При исследовании 762 штаммов P.aureginosa в 1991 году, из которых 34 % выделены в ОИТ, 39 % были резистентны к β-лактамам, 21 % — к имипенему, 21 % — ко всем тестируемым аминогликозидам, 37,5 % — к фторхинолонам. Из 162 имипенеморезистентных штаммов 41 % оставались чувствительными к тикарциллину и цефтазидиму, что, возможно, указывало на механизм резистентности к имипенему, связанной со сниженной экспрессией специфического белка наружной мембраны (К. Naber, W. Witte, 1992; Е. Nord et al., 1993).

Далее следует заметить, что в ходе рождения новых антибиотиков рано или поздно отцветают микробиологические и антибактериальные иллюзии; приходит активная поляризация «политических» (клинико-микробиологических) сил. В это время отношение к антибиотикам не должно быть однозначным. Необходимо то приостанавливать их «деятельность», то вновь «бросать в дело».

Однако факт остается фактом: цефалоспорины оказались одним из обширных классов антибиотиков. Вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности они получили широкое распространение. Их подразделяют также на парентеральные и пероральные по преимущественной активности. Например, цефалоспорины с антисинегнойным действием (цефоперазон, цефтазидим, цефепим).

Цефалоспорины первого поколения имеют преимущественно узкий спектр антимикробной активности, так как активны in vitro на грамположительные кокки, включая пенициллиназа-продуцируемые и непенициллиназа-продуцируемые Staphylococcus aureus и S.epidermidis; гемолитические стрептококки группы A (Streptococcus pyogenes); стрептококки группы В (S.agalastica) и Streptococcus pneumonia. Цефалоспорины I поколения обладают ограниченной активностью на грамотрицательные бактерии [88], несмотря на то что некоторые штаммы Esherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis и Shigella могут ингибироваться in vitro препаратами. Цефалоспорины I поколения не активны на энтерококки (например, Enterococcus faecalis — бывший S.faecalis), метициллин-резистентные стафилококки, Bacteroides fragilis, Citrobacter, Enterobacter, Listeriamonocytogenes, Proteus, а не на Р.mirabilis, Providensia, Pseudomonas и Serratia.

Чувствительные штаммы Staphylococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, гемолитические стрептококки группы А или В обычно ингибируются in vitro концентрациями цефазолина, цефалотина или цефапирина 0,1–1,0 мг/мл или концентрациями цефрадина или цефалексина 0,1–12,0 мг/мл. S.epidermidis может ингибироваться in vitro концентрациями цефазолина, цефалексина, цефалотина или цефрадина 0,1–12,5 мг/мл, хотя некоторые штаммы требуют концентрации большей, чем 32 мг/мл для in vitro торможения. Чувствительные штаммы E.coli, К.pneumoniae или P.mirabilis обычно ингибируются in vitro концентрациями цефазолина, цефалотина, цефапирина или цефрадина 0,8–12,5 мг/мл.

При парентеральном введении цефалоспорины первого поколения хорошо проникают в различные органы и ткани, но плохо через ГЭБ, ГОБ и в предстательную железу. Эта группа препаратов дает стабильные концентрации в крови и моче при введении 2–3 раза в сутки, так как t1/2 составляет почти 2 часа. Пер-оральные цефалоспорины первого поколения обладают высокой биодоступностью (95 %), но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создают. Наиболее высокие уровни отмечаются в костях, плевральной жидкости, желчи и моче; t1/2 — 1 ч для цефалексина. Для цефадроксила (дуроцефа) характерен более длительный t1/2 (1,5 ч), что обеспечивает меньшую кратность приема. Показаниями для парентеральных цефалоспоринов первого поколения являются стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также периоперационная антибиотикопрофилактика. Цефадроксил также используется при вышеперечисленных инфекциях с аналогичной локализацией. Пероральные цефалоспорины этого поколения применяют при стрептококковых (БГСА) тонзиллофарингитах. Однако цефалексин не следует использовать при острых отитах и синуситах, так как он обладает низкой активностью по отношению к Н.influenzae и плохо проникает в синусы и среднее ухо.

Цефалоспорины второго поколения обычно активны in vitro на организмы, чувствительные к цефалоспоринам первого поколения. Кроме того, препараты второго поколения активны in vitro на большинство штаммов Hemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные штаммы). Хотя специфические спектры активности различаются между собой, цефалоспорины второго поколения более активны in vitro на грамотрицательные бактерии, чем цефалоспорины первого поколения. Однако цефаклор менее активен, чем другие цефалоспорины второго поколения, на грамотрицательные бактерии. Препараты второго поколения могут быть активны in vitro на некоторые штаммы Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella, Neisseria, Proteus, Providensia и Serratia, которые резистентны к препаратам первого поколения. Цефметазол, цефотетан, цефокситин и, в меньшей мере, цефамандол также обладают некоторой активностью in vitro на В.fragilis. Цефпрозил также может быть активен in vitro на L.monocytogenes. Цефалоспорины второго поколения неактивны против энтерококков (например, Е.faecalis), большинства анаэробов, метициллин-резистентных стафилококков и Pseudomonas.

Как и все другие цефалоспорины, препараты этой группы разрушаются бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС). Парентеральный цефуроксим натриевая соль (зинацеф, кетоцеф) хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. Выводится цефуроксим преимущественно с мочой; t1/2 — 1,5 ч.

Фармакокинетика пероральных цефалоспоринов второго поколения: цефуроксим аксетил (зиннат) характеризуется лучшей всасываемостью при приеме во время еды (биодоступность 50–70 %), чем натощак (биодоступность 37 %). Препарат выводится с мочой; t1/2 — около 1,5 ч.

Следует отметить логичность и справедливость того, что различные соли цефуроксима дают право обозначить его препараты различными торговыми именами, например зиннат и зинацеф.

Цефалоспорин второго поколения в суспензии — цеклор (цефаклор) обладает приятным вкусом, что обеспечило ему широкую популярность в педиатрии. Препарат по антимикробному спектру близок к цефуроксиму, но менее активен в отношении S.pneumoniae и Н.influenzae.

Биодоступность цефаклора составляет 95 % и не зависит от приема пищи. Он хорошо проникает в различные органы и ткани, но не проходит через ГЭБ. Недостаточные концентрации препарата отмечаются в жидкости среднего уха. Выводится преимущественно с мочой; t1/2 — 0,5 ч.

Показания к применению цефалоспоринов второго поколения следующие: бактериальные инфекции ВДП (острый синусит, острый средний отит); бактериальные инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; периоперационная антибиотикопрофилактика (для парентеральных форм).

Цефалоспорины третьего поколения обычно менее активны in vitro на чувствительные стафилококки, чем цефалоспорины первого поколения. Однако препараты третьего поколения имеют расширенный спектр активности на грамотрицательные бактерии из семейства Enterobacteriaceae, включая многие нозокомиальные полирезистентные штаммы. Некоторые из цефалоспоринов третьего поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны против Pseudomonas aeruginosa. Цефалоспорины III поколения обычно активны in vitro на грамотрицательные бактерии, чувствительные к препаратам первого и второго поколений, и большинство также активны in vitro на Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella, Neisseria, Proteus, Morganella, Providensia и Serratia, которые могут быть резистентны к цефалоспоринам первого и второго поколения. Кроме того, большинство препаратов третьего поколения обладают некоторой активностью in vitro на B.fragilis и Pseudomonas. Цефиксим и цефподоксим, пероральные цефалоспорины третьего поколения неактивны на большинство штаммов Enterobacter и Pseudomonas и обладают ограниченной активностью in vitro на анаэробные бактерии. Цефиксим также неактивен на большинство стафилококков. Цефалоспорины третьего поколения не действуют на метициллин-резистентные стафилококки и обычно не активны на энтерококки (например, В.faecalis и L.monocytogenes).

В отличие от перечисленных цефалоспоринов цефаперазон (цефобид — антибиотик III поколения) и цефепим (максипим — антибиотик IV поколения) проявляют умеренную активность в отношении энтерококков. Цефалоспорины не активны в отношении грибов и вирусов, они также не оказывают эффекта на листерии [4, 27].

Первоначально парентеральные цефалоспорины третьего поколения использовались только при терапии тяжелых инфекций в стационаре, однако в настоящее время в связи с ростом антибиотикорезистентности их нередко применяют и в амбулаторных условиях. При тяжелых и смешанных инфекциях парентеральные цефалоспорины III поколения используют в сочетании с аминогликозидами II–III поколений, метро-нидазолом, ванкомицином.

Первым, так называемым базовым цефалоспорином III поколения, нашедшим широкое применение, оказался клафоран (цефотаксим). Препарат хорошо проникает в различные ткани, проходит через ГЭБ; не вытесняет билирубин из соединений с альбуминами плазмы, поэтому предпочтителен у новорожденных. Клафоран метаболизируется в печени, причем метаболит (дезацетилцефотаксим) обладает антимикробной активностью. Выделяется почками; tl/2 — около 1 ч, метаболита — около 1,5 ч.

Показаниями к применению являются тяжелые инфекции ВДП (острый и хронический синусит — при необходимости парентерального лечения); тяжелые инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония); инфекции ЖВП; тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции МВП; интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами); кишечные инфекции (шигиллез, сальмонеллез); тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; бактериальный менингит; сепсис; гонорея.

По спектру активности с цефотаксимом сходен цефтриаксон (роцефин, лендацин, форцеф, цефтриабол). Среди цефалоспоринов цефтриаксон имеет самый длительный t1/2 (5–7 ч), поэтому вводится 1 раз в сутки, а при менингите — 1–2 раза в сутки. Препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы и двойной путь выведения, поэтому при почечной недостаточности не требуется коррекция дозировки (коррекция проводится только у пациентов, имеющих и печеночную, и почечную недостаточность).

Показания к применению почти аналогичны — тяжелые инфекции ВДП (острый и хронический синусит, острый средний отит — при необходимости парентерального лечения); тяжелые инфекции НДП (внебольничная и госпитальная пневмония); тяжелые внебольничные и нозогоспитальные инфекции МВП; интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами); кишечные инфекции (шигиллез, сальмонеллез); тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; бактериальный менингит и эндокардит; сепсис; гонорея; боррелиоз (болезнь Лайма).

Цефтриаксон не следует использовать при инфекциях ЖВП, так как он может выпадать в виде солей желчи (псевдохолелитиаз). Также препарат не рекомендуется применять у новорожденных ввиду возможности вытеснения билирубина из связи с альбуминами плазмы и риска развития ядерной желтухи. В то же время при многих инфекциях, связанных с энтеробактериями, парентеральное введение цефалоспоринов рекомендуется как для профилактики при хирургических вмешательствах, так и для лечения больных сепсисом билиарного происхождения.

Отличается от цефотаксима (клафорана) и цефтазидим (фортум, кефадим). Главным отличием является то, что цефтазидим высокоактивен против P.aeruginosa, часто превосходит пиперациллин, аминогликозиды и ципрофлоксацин. Препарат имеет более длительный t1/2 (2 ч) и менее активен в отношении грамположительных кокков (стафилококков, стрептококков).

Несколько иные показания к применению — синегнойная инфекция, включая менингит; нозокомиальная пневмония; инфекции дыхательных путей при муковисцидозе; тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП; интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами); нейтропеническая лихорадка.

Следующий парентеральный цефалоспорин третьего поколения – цефоперазон (цефобид) в отличие от цефотаксима действует на P.aeruginosa, но несколько слабее цефтазидима. Цефобид имеет двойной путь выведения: с желчью (в основном) и с мочой, поэтому при почечной недостаточности не требуется коррекции дозировки. Препарат имеет более длительный t1/2 (2 ч) и хуже проникает через ГЭБ, в связи с чем его не следует применять при менингите.

Кроме сепсиса, боррелиоза, бактериального эндокардита и менингита, цефобид имеет те же показания, что и цефтриаксон. Препарат может вызвать гипотромбопению. При лечении цефобидом нельзя применять алкогольные напитки вследствие риска развития дисульфирамоподобного эффекта, который сохраняется в течение нескольких дней после отмены препарата.

Итак, вводимые парентерально цефалоспорины, особенно новейшие, эффективны в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов и выдерживают сравнение с гентамицином и другими аминогликозидами II и III поколения, поскольку отличаются аналогичным противобактериальным спектром действия, и при этом нет необходимости следить за их концентрацией в плазме для обеспечения безопасности лечения.

Лечение при тяжело протекающих инфекциях предпочтительнее начинать с комбинированного введения цефалоспорина с метранидазолом, если возможными возбудителями служат энтеробактерии, стафилококки и гангренозная палочка.

Единственным комбинированным и ингибиторозащищенным цефалоспорином третьего поколения является сульперазон, который представляет собой комбинацию цефаперазона с ингибитором β-лактамаз сульбактамом в соотношении 1 : 1. По сравнению с цефоперазоном сульперазон значительно более активен против микроорганизмов, образующих β-лактамазы, — грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактеров. В отличие от других цефалоспоринов хорошо действует на B.fragilis и другие неспорообразующие анаэробы, поэтому при инфекциях брюшной полости и малого таза может применяться в виде монотерапии. По активности против синегнойной палочки соответствует цефоперазону. По другим параметрам (фармакокинетика, нежелательные реакции) цефоперазон/сульбактам практически не отличается от цефоперазона.

Показания к назначению сульперазона следующие: тяжелые внебольничные и нозокомиальные (в том числе синегнойные) инфекции:

1) ВДП (острый и хронический синусит — при необходимости парентерального введения); 2) НДП (внебольничная и госпитальная пневмония, абсцесс легкого); 3) ЖВП (острый холецистит, холангит); 4) МВП (острый пиелонефрит); 5) инфекции интраабдоминальные, тазовые, кожи, мягких тканей, костей и суставов; 6) нейтропеническая лихорадка; 7) сепсис.

В отличие от парентеральных пероральные цефалоспорины III поколения применяют при среднетяжелых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой, а также в качестве второго этапа ступенчатой терапии.

Цефиксим (цефспан, супракс) по сравнению с пероральными цефалоспоринами II поколения более активен против грамотрицательной флоры — Н.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae и семейства Enterobacteriaceae. Препарат действует на стрептококки, включая БГСА, однако активность против пневмококков и стафилококков ниже, чем у цефуроксима.

Биодоступность у цефиксима (при приеме внутрь) составляет около 50 %. Выводится препарат преимущественно с мочой и частично с желчью; t1/2 — 3–4 ч.

Внутрь цефалоспорины, в частности цефиксим, применяют при инфекциях МВП, вызванных полирезистентной флорой; при обострениях хронического бронхита, вызванных Н.influenzae или M.catarrhalis, в том числе штаммами, продуцирующими β-лактамазу. Также препарат эффективен при шигиллезе, гонорее и как пероральный этап ступенчатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов III–IV поколений.

Среди пероральных цефалоспоринов, имеющих наибольшую устойчивость к β-лактамазам, но разрушаемым БЛРС, является цефтибутен (цедекс).

У цедекса биодоступность выше, чем у цефиксима (65 %). Экскреция происходит преимущественно почками; t1/2 — 2,5–3 ч. Показания к применению аналогичны цефексиму, за исключением гонореи и шигиллеза.

По сравнению с пероральными цефалоспоринами II поколения цедекс более активен против грамотрицательной флоры — Н.influenzae, M.catarrhalis, семейства Enterobacteriaсеае. На пневмококки и стафилококки препарат действует слабее, чем цефуроксим.

У К.pneumoniae и у других представителей семейства Enterobacteriaceae, в частности у Е.coli, встречается фенотип резистентности, связанный с продукцией ТЕМ- и SHV-производных β-лактамаз, разрушающих цефалоспорины III поколения и азтреонам [39]. По данным Е. Bergogne-Bere-zin et al., примерно 40 % штаммов К.pneumoniae и 0,15 % Е.coli, выделенных в госпитале Bichat-Claude Bernard в Париже в 1991 году, обладали резистентностью к цефалоспоринам III поколения и азтреонаму.

Увеличение числа цефалоспоринов не свидетельствует о низкой их активности. Нет гарантии того, что новые препараты найдут свое место в клинике. Этого, правда, не скажешь о цефалоспоринах IV поколения, к которым относятся цефепим (максипим) и цефпиром, близкие по многим свойствам. Цефалоспорины IV поколения характеризуются большей устойчивостью, чем все другие цефалоспорины, к действию хромосомных и плазмидных β-лактамаз класса АmрС, которые распространены у нозокомиальных штаммов энтеробактера и цитробактера.

По сравнению с цефалоспоринами III поколения препараты IV генерации более активны против грамположительных кокков (но не действуют на MRSА и энтерококки), грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и против P.aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму).

Спектр активности цефалоспоринов IV поколения (цефепим и цефпиром) соответствует [81, 96]:
— грам(+) кокки — стрептококки (в том числе пенициллин-резистентные пневмококки), стафилококки (кроме MRSA). Но энтерококки остаются устойчивыми;
— грам(–) кокки — N.gonorrhoeae, N.meningitidis, M.catarrhalis, включая β-лактамазообразующие штаммы;
— грам(–) палочки — семейство Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), включая ряд штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения; H.influenzae;
— P.aeruginosa (включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму);
— анаэробы — преимущественно анаэробные кокки (пептострептококки и др.); максипим не действует на B.fragilis.

Фармакокинетика цефалоспоринов IV поколения характеризуется хорошим распределением в организме при внутривенном введении и проникновением через ГЭБ. Экскретируется препарат в неизменном виде почками; t1/2 составляет около 2 ч.

Показаниями служат тяжелые, в основном нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой: нозокомиальные пневмонии, осложненные инфекции МВП, интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с метронидазолом), инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов; сепсис и нейтропеническая лихорадка.

Несмотря на существование четырех поколений, цефалоспорины по сравнению с другими антибактериальными препаратами редко вызывают побочные эффекты. Из них относительно часто отмечаются аллергические реакции, подобные развивающимся при лечении пенициллином, с любым из характерных проявлений: уртикарной сыпью, ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком, лекарственной лихорадкой, сывороточной болезнью и макуло-папулезной сыпью. Между пенициллинами и цефалоспоринами существует определенная перекрестная аллергия, и если у больного возникали выраженные или сразу же после введения препарата аллергические реакции или если при кожных пробах получают ответ на второстепенные детерминанты пенициллиновой аллергии, то цефалоспорины применять не следует. Тромбоцитопения, нейтропения, интерстициальный нефрит и нарушение функции печени могут развиться, если цефалоспорины применяются более 2 недель. Эти реакции исчезают после прекращения лечения. Некоторые реакции, по-видимому специфичные для латамоксефа, заключаются в увеличении протромбинового времени, что корригируется витамином К, реакции, или протекают по типу реакции, вызываемой сульфирамом после приема алкоголя.

Антибактериальная эволюция бета-лактамов — монобактамы и карбапенемы Самым богатым источником β-лактамовых антибиотиков до сих пор были плесени, то есть Penicillium. He так давно был выделен новый класс антибиотиков из Pseudomonas acidophilia и Chromobacterium violaceum. Единственная особенность этого класса антибиотиков состоит в том, что в основе их химической структуры лежит простое β-лактамовое кольцо, в отличие от родственных пенициллинов и цефалоспоринов, построенных из β-лактамового кольца, сопряженного с тиазолидиновым. В связи с этим новые соединения назвали монобактамами. Они исключительно устойчивы к действию β-лактамаз и активны в отношении грамотрицательных палочек (включая Pseudomonas и Serratia), но не действуют на грамположительные бактерии и анаэробы. Первым таким препаратом явился азтреонам, который по активности напоминает аминогликозиды [38]. Препарат можно применять для лечения больных с аллергией на пенициллин, поскольку между ними отсутствуют явные перекрестные реакции гиперчувствительности. При введении азтреонама иногда отмечаются кожные высыпания и повышение уровня трансаминазы в сыворотке, но тяжелые токсические явления не развиваются. Наблюдались стафилококковые и энтерококковые суперинфекции. Лечение азтреонамом может вызвать появление устойчивых к препарату штаммов, причем иногда возникает перекрестная устойчивость к цефалоспоринам III поколения (цефтазидиму). Клиническое значение азтреонама полностью не определено [38].

Другим новым классом препаратов, структурно напоминающих β-лактамные антибиотики, явились карбапенемы. Первым хорошо изученным в клинике препаратом этого ряда был имипенем. Он имеет широкий спектр действия и высокую активность в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов (за исключением Enterococcus faecium и устойчивых к метициллину штаммов стафилококков), а также анаэробов. Препарат устойчив к β-лактамазам, но инактивируется дигидропептидазами в почечных канальцах, что приводит к низким концентрациям в моче. По-этому при клиническом применении он вводится вместе с ингибитором почечной дигидропептидазы — циластатином. Такой комбинированный препарат имипенем/циластатин известен под названиями тиенам и примаксин.

В последние годы в клинике апробирован новый антибиотик группы карбапенемов — меропенем, обладающий сходным с имипенемом спектром действия. В отличие от последнего, меропенем не разрушается почечной дегидропептидазой-1 и выпускается без циластатина. Кроме того, меропенем реже, чем имипенем, вызывает судороги. Установлено, что активность меропенема в отношении грамотрицательных аэробных бактерий несколько выше, а в отношении стафилококков — ниже, чем у имипенема. Активность обоих антибиотиков в отношении анаэробных микроорганизмов примерно одинакова, хотя некоторые виды Bacteroides более устойчивы к меропенему.

Если смотреть на антибиотики так, как их «увидела» наука и практика, то вполне понятна их признательность. Антибиотики имеют характерную особенность, выгодно отличающую их от других продуктов жизнедеятельности микроорганизмов.

Во-первых, у них высокая биологическая активность относительно чувствительных к ним микроорганизмов, в отличие от органических кислот, спиртов и других подобных соединений. Они оказывают биологический эффект в очень низких концентрациях. Например, пенициллин в концентрации 0,000001 г/мл проявляет четко выраженное бактерицидное действие на бактерии. Во-вторых, им присуща высокая избирательная специфичность, то есть каждый антибиотик проявляет активность только в отношении определенных групп организмов, не нанося ущерба другим. Так, бензилпенициллин задерживает рост грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки) и практически не действует на грамотрицательные микробы, грибы. Он слабо токсичен для организма человека и животных, в то время как общебиологические яды (сулема, мышьяк) и простые метаболиты (кислоты, спирты) угнетают жизнедеятельность любого организма, который вступает с ними в контакт.

Итак, в этой работе мы не только расширяем свои представления об антибиотиках в результате литературного изучения и анализа собственного опыта, но и пытаемся овладеть научным методом познания. Мы надеемся, что это изложение может быть полезно широкому кругу клиницистов, так как дает возможность взглянуть на научный метод познания под более широким углом зрения, чем тот, который имеет каждый из врачей в своей повсе-дневной практической деятельности в клинике. Мы глубоко уверены, что каждому врачу, понимающему, какую важную роль имеет наука в практической деятельности, необходимо иметь представление о научном методе: как создаются научные открытия, как возникают теории, как осуществляется их проверка и почему они принимаются или отвергаются.