Газета «Новости медицины и фармации» 5(311) 2010

Синдром зависимости от алкоголя — это психопатологическая ипостась состояния хронической интоксикации. Не случайно лечение таких больных начинается с ликвидации метаболических последствий длительного воздействия этанола на организм пациента. В связи с этим привлекает внимание препарат Цитофлавин, спектр действия которого, как представляется, вполне соответствует задачам начального этапа лечения больных, зависимых от алкоголя, задачам детоксикации. Цитофлавин, производимый научно-технологической фармацевтической фирмой «Полисан» (Российская Федерация), — это прозрачный раствор желтоватого цвета, каждый миллилитр которого содержит 100 мг янтарной кислоты, 10 мг никотинамида, 20 мг рибоксина (инозина), 2 мг рибофлавина мононуклеотида (рибофлавина), а также вспомогательные вещества: N-метилглюкамин (меглумин), натрия гидроксид и воду для инъекций. Выпускается в виде раствора для внутривенного введения.

Фармакологические эффекты препарата обусловлены комплексным влиянием веществ, которые входят в его состав. Препарат стимулирует дыхание и выработку энергии в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) через шунт Робертса. Цитофлавин улучшает коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в центральной нервной системе, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения, расстройства чувствительности и интеллектуально-мнестические функции мозга. Имеет пробуждающее действие при назначении пациентам с угнетенным вследствие наркоза сознанием.

Внутриклеточное взаимодействие никотинамида, рибоксина и рибофлавина мононуклеотида стимулирует образование важных эндогенных окислительно-восстановительных ферментов — флавинадениннуклеотида (ФАД) и никотинамид-адениндинуклеотидфосфата (НАДФ), которые играют важную роль в клеточном и тканевом дыхании. При внутривенной инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный Цитофлавин) янтарная кислота и рибоксин (инозин) утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются.

Рибоксин (инозин) метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты с последующим ее окислением. В незначительном количестве выделяется почками. Никотинамид быстро распределяется по всем тканям, проникает сквозь плаценту и в грудное молоко, метаболизируется в печени с образованием никотинамида — метилникотинамида, выводится почками. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа, стационарный объем распределения — около 60 литров, общий клиренс — около 0,6 л/мин. Рибофлавин распределяется неравномерно: наибольшее количество — в миокарде, печени, почках. Период полувыведения из плазмы составляет около 2 часов, стационарный объем распределения — около 40 литров, общий клиренс — около 0,3 л/мин. Проникает через плаценту и в молоко матери. Связывается с белками плазмы — 60 %. Выводится почками, частично в форме метаболита; в высоких дозах преимущественно в неизменном виде.

Цитофлавин применяют для лечения острого нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторной (сосудистой) энцефалопатии 1–2-й стадии и последствий нарушений мозгового кровообращения (хроническая ишемия мозга); токсической и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, а также после угнетения сознания вследствие наркоза. У взрослых Цитофлавин применяется исключительно внутривенно капельно в разведении на 100–200 мл 5–10% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида 1–2 раза в сутки с интервалом между введениями 8–12 часов на протяжении 10 дней. При быстром капельном введении возможно появление нежелательных реакций, которые не требуют отмены препарата: гиперемии кожных покровов разной степени выраженности, ощущения жара, горечи и сухости во рту, першения в горле. При продолжительном приеме высоких доз возможно возникновение транзиторной гипогликемии, гиперурикемии, обострение подагры. Очень редко могут возникнуть кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области и в области грудины, одышка, тошнота, головная боль, оглушенность, «пощипывание» в носу, побледнение кожных покровов разной степени выраженности, кожный зуд.

Противопоказаниями к назначению Цитофлавина являются индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, период кормления грудью. Больным, которые находятся на искусственной вентиляции легких, не рекомендуется введение препарата при снижении парциального давления кислорода в артериальной крови менее чем 60 мм рт.ст. С осторожностью назначают

препарат при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии. В случае передозировки необходимо симптоматичное лечение, т.к. специфического антидота не существует. При критических состояниях применение препарата должно проводиться после нормализации показателей центральной гемодинамики. Возможно снижение уровня глюкозы в крови (что необходимо учитывать при назначении), во время лечения препаратом моча может приобретать светло-желтую окраску.

Такие ингредиенты Цитофлавина, как янтарная кислота, инозин и никотинамид, вполне совместимы с другими лекарственными средствами. А вот рибофлавин, также входящий в состав препарата, уменьшает активность ряда антибиотиков: доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Кроме того, он несовместим со стрептомицином. Хлорпромазин, имизин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы активируют включение рибофлавина в флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой. Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. Препарат уменьшает и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва). Цитофлавин совместим с препаратами, которые стимулируют гемопоэз, антигипоксантами, анаболическими стероидами. Таким образом, фармакологические свойства Цитофлавина позволяют предполагать, что он может быть полезен при назначении зависимым от алкоголя пациентам на этапе детоксикации.

В связи с вышеизложенным целью настоящей работы была оценка эффективности и безопасности препарата Цитофлавин в комплексной терапии больных алкоголизмом на этапе купирования синдрома отмены алкоголя.

Дизайн, контингент и методы исследования

Работа имела дизайн открытого сравнительного клинического исследования в параллельных группах без плацебо-контроля. Общая продолжительность исследования в обеих группах сравнения составила 10 дней. На протяжении этого периода имели место 7 встреч каждого пациента со своим исследователем (визитов), при этом визит № 1 был посвящен скринингу (предварительному исследованию с назначением даты госпитализации), а ежедневные визиты № 2–6 (1–5-й дни лечения соответственно) и завершающий визит № 7 охватывали период купирования синдрома отмены алкоголя и острых пос­тинтоксикационных расстройств. Необходимо лишний раз подчеркнуть, что термин «визит», характерный для лексики клинических испытаний, в данном тексте условен, т.к. все пациенты, принимавшие участие в исследовании, на протяжении всего периода наблюдений находились в стационаре.

В исследование были включены 60 пациентов, которым в соответствии с критериями МКБ-10 был выставлен диагноз «синдром отмены алкоголя» (F 10.3). Все больные планово (после скринингового визита накануне) госпитализировались в отделения Харьковской городской клинической наркологической больницы № 9 (клинической базы Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (ИНПН АМНУ, г. Харьков)). При госпитализации пациенты случайным образом включались в одну из двух исследовательских групп (30 пациентов — основная группа и 30 пациентов — контрольная группа). Средние значения возраста, массы тела и некоторых показателей алкогольного анамнеза у больных основной и контрольной групп на момент начала исследования представлены в табл. 1.

Эти данные указывают на то, что выделенные группы сравнения являются вполне сопоставимыми по основным указанным параметрам и, следовательно, пригодными для компаративного анализа результатов стандартного и исследуемого видов лечения.

Схема детоксикационной терапии больных, зависимых от алкоголя, носила комплексный характер (табл. 2).

В ходе исследования для оценки текущего состояния пациентов и, соответственно, эффективности и переносимости применявшегося лечения использовался комплекс клинических, психометрических и лабораторных методов исследования.

Клинико-психопатологический метод был основным в оценке состояния больных на протяжении исследования. Интерпретация данных, полученных с помощью любых других методов, осуществлялась в процессе сопоставления с результатами клинико-психопатологического исследования, которое проводилось в соответствии с критериями Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) [4].

На протяжении лечения больные обеих групп ежедневно проходили тест на присутствие паров алкоголя в выдыхаемом воздухе (алко-тест). Для мониторинга синдрома отмены алкоголя на протяжении лечения осуществлялись ежедневный контроль витальных показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура тела и т.п.) и четырехкратная (при поступлении, а также на 3, 5 и 10-й дни лечения) оценка выраженности абстинентных явлений при помощи скрининг-теста CIWA-Ar [5, 6]. Дважды, при поступлении и на 10-й день наблюдения, оценивались интенсивность и структура патологического влечения к алкоголю при помощи глоссария Н.В. Чередниченко — В.Б. Альтшуллера [7]. Обработка полученных данных велась методами математической статистики (дисперсионный, корреляционный, регрессионный анализ) [8, 9] на ПЭВМ с помощью программ SPSS 15.0 и Excel (из пакета Mіcrosoft Offіce 2003).

Результаты и обсуждение

Изменения показателей гемодинамики — систолического артериального давления (АД), диастолического АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также температуры тела (t °C) являются важнейшими объективными проявлениями того мощного гомеостатического стресса, которым, по сути, всегда является переход от систематической алкоголизации к трезвости. Вот почему данным показателям уделялось пристальное внимание (рис. 1, 2).

Несложно заметить, что изменения всех упомянутых физиологических параметров носят однотипный характер. Сначала (с 1-го по 3–5-й визит) наблюдается их возрастание, затем (с 3-го по 7-й визит) — снижение. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что на этапе купирования синдрома отмены у пациентов, получавших стандартную терапию вместе с терапией Цитофлавином (основная группа), нормализация показателей гемодинамики наступала существенно раньше (рис. 1А, 1Б и 2А), чем у пациентов, получавших только стандартную терапию (контрольная группа).

В результате с 3-го визита по 7-й (2–10-й день с момента начала терапевтической программы) показатели гемодинамики (систолическое и диастолическое АД, ЧСС) оказались в основной группе достоверно (p < 0,05) ниже, чем в контрольной группе (рис. 1А, 1Б и 2А). Что касается температуры тела, то по данному параметру достоверных различий между основной и контрольной группами на всем протяжении исследования не наблюдалось. Из приведенных данных следует, что Цито­флавин на этапе купирования синдрома отмены алкоголя существенно уменьшает силу гомеостатического стресса, связанного с переходом от систематической алкоголизации к трезвости, что проявляется ускоренной нормализацией показателей гемодинамики.

Динамика усредненных результатов скрининг-теста для оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома CIWA-Ar (The Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-Revised) на протяжении купирования синдрома отмены алкоголя у больных основной и контрольной групп представлена в табл. 3. Хорошо заметно, что различные проявления синдрома отмены алкоголя, учитываемые скрининг-тестом CIWA-Ar (тошнота и/или рвота, тактильные расстройства, зрительные расстройства, слуховые расстройства, тремор, пароксизмальный пот, тревога, головная боль и/или тяжесть в голове, возбуждение, нарушение ориентировки и помрачение сознания), достигают максимальной степени выраженности на момент визита № 4 (3-й день прекращения алкоголизации), а затем начинают уменьшаться.

При этом в основной группе больных редукция некоторых симптомов синдрома отмены наступала быстрее, чем в контрольной, что выразилось (табл. 3) в достоверно (p < 0,05) меньших степенях выраженности тошноты или рвоты (визит № 4), тремора (визиты № 4–6), пароксизмального пота (визиты № 4–6), тяжести в голове или головной боли (визиты № 4–6) и, как следствие, тяжести синдрома отмены алкоголя в целом (визиты № 4–6). Поскольку, как уже было сказано, на этапе купирования синдрома отмены основная группа отличалась от контрольной только тем, что в ней помимо стандартной терапии применялся Цитофлавин, ускоренную редукцию упомянутых выше симптомов и синдрома отмены алкоголя в целом следует считать обусловленной действием именно этого препарата.

Патологическое влечение к алкоголю (ПВА) является стержневым симптомом синдрома зависимости от этого психоактивного вещества. Именно ПВА становится основной причиной алкогольных эксцессов во время лечения и рецидивов алкоголизации в посттерапевтическом периоде. Динамика усредненной выраженности ПВА, его компонентов и их составляющих у обследованных основной и контрольной групп на протяжении лечения представлена в табл. 4.

Хорошо заметно, что на протяжении 10 дней наблюдения интенсивность ПВА заметно снизилась, что легко объяснить купированием тягостных явлений синдрома отмены алкоголя.

Наряду с общими чертами в характере редукции ПВА были обнаружены достоверные различия между группами сравнения.

При покомпонентном сравнительном анализе было установлено, что в основной группе выраженность всех составляющих (расстройств аппетита, сновидений, мимических реакций) вегетативного компонента ПВА на 10-й день лечения оказалась достоверно меньшей, чем в контрольной группе.

Поскольку основная группа отличалась от контрольной только тем, что в ней помимо стандартной терапии применялся Цитофлавин, все приведенные выше различия следует считать результатом действия данного препарата.

Соблюдение режима трезвости пациентами оценивали при каждом их визите по результатам алко-теста, а также путем ретроспективного анамнестического анализа периода, прошедшего с момента каждого пре­дыдущего визита. Динамика количества лиц, имевших алкогольные эксцессы на протяжении лечения, по данным положительных результатов алко-теста во время визитов, представлена на рис. 3.

Можно видеть, что первые алкогольные эксцессы начались еще на этапе купирования синдрома отмены, в госпитальных условиях (визит № 6, или 5-й день с момента начала лечения). При этом частота алкогольных эксцессов в контрольной группе была несколько выше, чем в основной, что, возможно, объясняется способностью Цитофлавина подавлять вегетативный компонент ПВА (о чем было сказано выше). Впрочем, указанные выше различия между группами сравнения в частоте алкогольных эксцессов не были статистически значимыми, поэтому данное предположение нуждается в дальнейшей проверке.

Выводы

1. Цитофлавин ускоряет обратное развитие таких проявлений синдрома отмены алкоголя, как артериальная гипертензия, тахикардия, тошнота, рвота, тремор, потливость, тяжесть в голове и головная боль.

При этом достоверно (p < 0,05) снижается интегральный показатель тяжести алкогольной абстиненции по шкале CIWA-Ar (к 5-му дню лечения — на 31,35 % по сравнению с той же комплексной фармакотерапией, но без Цито­флавина).

2. Цитофлавин способствует редукции патологическое влечения к алкоголю за счет достоверного (p < 0,01) снижения интенсивности его вегетативного компонента, оцененного при помощи глоссария Н.В. Чередниченко — В.Б. Альтшулера (к 5-му дню лечения — на 45,64 % по сравнению с той же комплексной фармакотерапией, но без Цито­флавина).

3. Введение Цитофлавина в комплексную фармакотерапию не сопровождалось нежелательными явлениями, что позволяет считать Цитофлавин не только эффективным, но и безопасным средством при комплексной детоксикации больных, зависимых от алкоголя.