Газета «Новости медицины и фармации» 6(312) 2010

Наличие широкого арсенала препаратов, активных в отношении ВИЧ, определило формирование нового подхода в лечении ВИЧ-инфекции — высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), которая предусматривает назначение пациентам по крайней мере трех антиретровирусных (АРВ) препаратов. Применение ВААРТ позволило существенно уменьшить частоту развития наиболее тяжелых вторичных инфекционных заболеваний, что, в свою очередь, привело к снижению смертности от СПИДа в 7–8 раз [1].

Однако особенностью всех АРВ препаратов является их высокая токсичность [7]. В частности, большинство АРВ препаратов вызывают токсичные поражения печени, сопровождающиеся повышением уровня трансаминаз в плазме крови, развитием острых гепатитов, особенно у пациентов с хроническим гепатитом В и С. Это может вызывать необходимость приостановки или даже прекращения лечения ВИЧ-инфицированных [11, 17, 18, 21]. Некоторые препараты группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, а также ингибиторы протеазы ВИЧ имеют нефротоксическое действие и могут привести к возникновению как острых, так и хронических заболеваний почек [12, 20].

Использование ВААРТ значительно продлевает продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, однако вызывает склонность пациентов к сердечно-сосудистым заболеваниям. Поскольку сам вирус может быть независимым фактором развития атеросклероза и поражения коронарных сосудов, при назначении ВААРТ целесообразно также учитывать особенности фармакодинамики АРВ препаратов для предотвращения развития инфаркта миокарда и других сердечных и метаболических осложнений у больных с мультисистемными заболеваниями [5, 8]. ВААРТ играет также важную роль в развитии оксидативного стресса [15, 16, 22] и осложнений, связанных с митохондриальной дисфункцией, — полинейропатии, миопатии, дислипидемии и липодистрофии [14].

Одним из наиболее частых и опасных симптомов у ВИЧ-инфи­цированных и больных СПИДом является диарея, которая, по различным данным, наблюдается у 50–90 % пациентов. Причиной диареи могут быть как вирусы, бактерии, грибковые и протозойные инфекции, так и сам ВИЧ, а также АРВ препараты, в частности ингибиторы протеазы ВИЧ [3, 4, 19]. Паразитарные инфекции определются у 30–35 % пациентов, и низкое содержание CD4 лимфоцитов в значительной степени связано именно с оппортунистичными инфекциями [6, 13]. У больных, которые получают ВААРТ, наличие хронической диареи в течение 6 недель существенно увеличивает раннюю смертность в сравнении с пациентами без диареи [6].

Для уменьшения токсичного действия АРВ препаратов и комплексного лечения диарейного синдрома используют различные средства. Так, применение пробиотиков, растворимых волокон и L-глутамина значительно уменьшает диарейный процесс у больных, которые получают ингибиторы протеазы ВИЧ [10]. Восстановленный глутатион, как наиболее сильный внутриклеточный антиоксидант, играет важную роль в детоксикации многих электрофильных компонентов и пероксида при лечении вирусных инфекций, в том числе и ВИЧ [9]. L-карнитин обнаруживает антиоксидантное, нейро- и кардиопротекторное, иммуномодулирующее действие при лечении осложнений ВААРТ у ВИЧ-инфицированных [14]. Применение кремнийорганического энтеросорбента Энтеросгель является эффективным средством для лечения диарейного синдрома у ВИЧ-инфицированных как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания и сопровождается быстрой позитивной динамикой основных клинических симптомов [2].

Несмотря на значительные успехи в лечении ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, проблема детоксикации организма остается достаточно актуальной, поскольку ВААРТ предусматривает пожизненный прием АРВ препаратов.

Цель исследования: определение in vitro поглощающих свойств энтеросорбента Энтеросгель относительно основных АРВ препаратов в средах, которые отвечают кислотности желудочного (рН = 1,6) и поджелудочного (рН = 6,8) соков.

Материалы и методы

Объектом исследования был кремнийорганический энтеросорбент Энтеросгель, паста для перорального применения, производства ЗАО «Экологоохранная фирма «Креома-Фарм» (Киев, Украина), в сравнении с углеродным сорбционным материалом АУВМ. Учитывались показатели сорбции таких маркерных соединений, как витамин В12 (маркер веществ средней молекулярной массы, 1355 Да) и креатинин (низкомолекулярный маркер, 133 Да). Сорбционная активность относительно витамина В12 составляет для Энтеросгеля 3,85 мг/г, для АУВМ — 25,4 мг/г, относительно креатинина — 0,86 мг/г и 19,14 мг/г соответственно.

Для исследования поглощающих свойств Энтеросгеля относительно АРВ препаратов использовались следующие лекарственные средства: нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — стаг 30 (ставудин 30 мг в капсулах, «Гетеро Драгс Лимитед», Индия), гептавир-150 (ламивудин 150 мг в таблетках, покрытых оболочкой, «Гетеро Драгс Лимитед», Индия); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — эфервен (эфавиренц 200 мг в капсулах, «Ранбакси Лабораториз Лимитед», Индия), невимун (невирапин 200 мг в таблетках, «Ципла ЛТД», Мумбаи, Индия) и ингибитор протеазы ВИЧ калетра (лопинавир 133,3 мг/ритонавир 33,3 мг в мягких желатиновых капсулах, «Эббот Лабораториз ЛТД», Великобритания).

Величину адсорбции субстанций лекарственных препаратов определяли по разнице их концентрации в сорбате до и после контакта с сорбентом в статическом режиме. Время контакта составляло 2 часа. Сорбцию проводили в средах, которые отвечают кислотности желудочного (рН = 1,6) и поджелудочного (рН = 6,8) соков. Измерения концентрации субстанций в лекарственных препаратах проводили методом высокоактивной жидкостной хроматографии.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Microsoft Excel: рассчитывали среднее арифметическое (M) и среднюю квадратичную погрешность (m).

Результаты и их обсуждение

В результате проведенного исследования установлены поглощающие свойства энтеросорбента Энтеросгель (паста для перорального применения) относительно основных АРВ препаратов — ставудина, ламивудина, эфавиренца, невирапина и калетры (лопинавир/ритонавир). Данные по поглощению ставудина приведены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что сорбция ставудина Энтеросгелем в среде, которая отвечает кислотности желудочного (рН = 1,6) сока, отсутствует, а 1 г АУВМ поглощал более 25 мг препарата. В нейтральной среде Энтеросгель сорбировал незначительное количество ставудина — почти в 150 раз меньше, чем АУВМ.

В табл. 2 приведены результаты поглощения ламивудина. АУВМ достаточно активно сорбирует препарат в обеих средах, а показатели сорбции Энтеросгеля в 70–150 раз ниже. Следует отметить, что оба препарата группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — ставудин и ламивудин — несколько больше поглощались в среде, которая отвечает кислотности поджелудочного сока.

В табл. 3–4 приведены данные по поглощению препаратов группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренца и невирапина.

Как видно из табл. 3, оба сорбента достаточно слабо поглощали эфавиренц как в кислой, так и в нейтральной среде. Однако показатели сорбции АУВМ были в 13–15 раз выше, чем у Энтеросгеля. В кислой среде оба сорбента в 1,5 раза меньше поглощали эфавиренц.

Показатели сорбции невирапина (табл. 4) у энтеросорбента Энтеросгель в 4 раза ниже в кислой среде в сравнении с нейтральной, а у АУВМ — достаточно высокие в обеих средах. В нейтральной среде Энтеросгель поглощал невирапин в 20 раз, а в кислой — более чем в 80 раз слабее, чем АУВМ.

Таким образом, как и препараты группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, препараты группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — эфавиренц и невирапин — меньше поглощались в среде, которая отвечает кислотности желудочного сока.

В табл. 5–6 приведены показатели сорбции компонентов препарата группы ингибиторов протеазы ВИЧ калетры — лопинавира и ритонавира. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает антивирусное действие препарата, а ритонавир ингибирует в печени метаболизм лопинавира, опосредованный ферментом CYP3A, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

По данным табл. 5, сорбция лопинавира энтеросорбентом Энтеросгель в кислой среде более чем в 50 раз, а в нейтральной — в 15 раз ниже, чем у АУВМ. В нейтральной среде поглощающая активность сорбентов также была ниже, чем в кислой: для Энтеросгеля — в 1,5 раза, а для АУВМ — в 4,5 раза.

Сорбция ритонавира сорбентами также была ниже в нейтральной среде: для Энтеросгеля — более чем в 2 раза, а для АУВМ — более чем в 2,5 раза (табл. 6). Поглощающая активность Энтеросгеля относительно ритонавира в кислой среде в 20 раз, а в нейтральной — в 17 раз ниже по сравнению с АУВМ.

Выводы

Препараты группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — ставудин и ламивудин — практически не имеют сродства к Энтеросгелю и могут назначаться независимо от времени приема данного энтеросорбента.

Препарат группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ эфавиренц достаточно слабо поглощается кремнийорганическим и углеродным сорбентами, однако показатели сорбции для Энтеросгеля в 13–15 раз ниже, чем для АУВМ. Невирапин также значительно слабее (в 20–80 раз) поглощается энтеросорбентом Энтеросгель в среде, которая отвечает кислотности как желудочного, так и поджелудочного сока.

В отличие от препаратов групп нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ компоненты ингибитора протеазы ВИЧ калетры — лопинавир и ритонавир — меньше поглощаются в нейтральной среде. Показатели сорбции для Энтеросгеля относительно лопинавира и ритонавира значительно ниже (в 15–50 раз) по сравнению с АУВМ.

Таким образом, у кремнийорганического энтеросорбента Энтеросгель не обнаружено поглощающей активности относительно основных антиретровирусных препаратов, поэтому при необходимости Энтеросгель может назначаться пациентам с ВИЧ/СПИДом независимо от приема АРВ препаратов.