Газета «Новости медицины и фармации» 6(312) 2010

Серед збудників НГП зростає частка штамів, що є резистентними до пеніцилінів і цефалоспоринів. Найбільш значимим механізмом формування резистентності до β-лактамів є синтез мікроорганізмами ферментів, що руйнують молекулу антибіотика, — β-лактамаз. Одним із шляхів подолання цієї проблеми є потенціювання β-лактамів інгібіторами β-лактамаз.

Цефтріаксон — представник ІІІ покоління цефалоспоринів — зарекомендував себе як високо­ефективний антибактеріальний пре­парат. Як препарат першої лінії він внесений в інструктивні документи для лікування інфекцій нижніх дихальних шляхів, внутрішньогоспітальних інфекцій, а також ряду інфекцій, що виникають при хірургічних втручаннях. Широке застосування цефтріаксону призвело до зростання резистентності до нього, що викликало необхідність пошуку шляхів захисту цієї унікальної молекули. Як результат цього був синтезований препарат Сульбактомакс, що являє собою комбінацію цефтріаксону натрію та сульбактаму натрію (β-лактамна речовина, інгібітор β-лактамаз) у співвідношенні 2 до 1. Аналогічний шлях пройшли такі молекули: амоксицилін/клавуланат, ампіцилін/сульбактам, тикарцилін/клавуланат, піперацилін/тазобактам, цефоперазон/сульбактам.

Цефтріаксон діє бактерицидно шляхом ацетилювання мембранних транс­пептидаз. Це порушує перехресну зшивку пептидогліканів і пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Сульбактам зв''язує β-лактамази за типом самопожертви. Сульбактам:
1) блокує ІІ, ІІІ, ІV і V типи β-лактамаз, а також хромосомно-опосередкований І тип цефалоспориназ;
2) після зв''язування з активним центром β-лактамази каталізує її розпад до фрагментів. Фрагменти нездатні знову реконструюватися в активну молекулу фермента;
3) блокує плазмідкодовані β-лакта­мази, не індукує утворення хромосомних β-лактамаз;
4) має синергізм дії з β-лактам­ними антибіотиками.

Завдяки комбінації цефтріаксону та сульбактаму розширюється спектр за рахунок мікроорганізмів, які виробляють цефалоспоринази, та збільшується антимікробна активність компонентів препарату.

Спектр антимікробної активності Сульбактомаксу широкий, препарат активний щодо грампозитивної (Staphylococcus spp., Streptococcus spp. в т.ч. S.pneumoniae), грамнегативної (Haemophilis influenzae, Moraxella catarrhalis) та анаеробної флори (Bacteroides spp., Clostridium spp. (крім C.difficile), Fusobacte­rium spp.).

За рахунок вмісту сульбактаму препарат виявляє більшу активність, ніж окремо цефтріаксон, щодо:

1) Staphylococcus spp.;
2) Haemophilis influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Acinetobacter calcoaceticus, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli;
3) Bacteroides spp.

Як цефтріаксон, так і сульбактам добре розподіляються в тканинах організму. Завдяки більш низькому вмісту альбумінів в інтерстиціальній рідині концентрація цефтріаксону в ній вища, ніж у плазмі крові.

Фармакокінетична взаємодія між цефтріаксоном і сульбактамом відсутня.

При нирковій недостатності або у разі патології печінки у дорослих осіб фармакокінетика цефтріаксону майже не змінюється, період напіввиведення збільшується несуттєво. При порушенні функції нирок збільшується виділення з жовчю, а у разі патології печінки збільшується виділення цефтріаксону нирками.

Мета дослідження

Провести відкрите контрольоване непорівнювальне дослідження клінічної ефективності і безпечності Сульбактомаксу в лікуванні хворих на НГП. Робота проведена на базі пульмонологічного та терапевтичного відділень МКЛ № 1 м. Вінниця.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 32 пацієнти віком від 18 до 81 років з НГП ІІІ клінічної групи. Серед них було 17 (53,1 %) чоловіків і 15 (46,9 %) жінок, середній вік пацієнтів складав 58,9 ± 10,8 року. Демографічні та клінічні параметри досліджуваного контингенту наведені в табл. 2.

Обов''язковим критерієм включення пацієнтів у дослідження була рентгенологічна верифікація діагнозу НГП. Критеріями виключення з дослідження були непереносимість цефалоспоринів та/чи пеніцилінів, а також лікування цефало­споринами протягом 3 місяців до початку дослідження. Характеристика симптомів негоспітальної пневмонії наведена у табл. 3.

Усі хворі поступили на лікування в стаціонар на 1-шу — 3-тю добу від початку захворювання. Пацієнтам призначався Сульбактомакс у добовій дозі від 1,5 до 3 г за 2 прийоми внутрішньовенно з наступним переведенням на внутрішньом''язовий шлях введення залежно від клінічної ситуації. Термін лікування препаратом складав від 6 до 15 діб. Середній термін лікування препаратом склав 9,5 ± 1,3 доби.

Клінічну ефективність антибіотика оцінювали відповідно до критеріїв Європейських настанов з клінічної оцінки антимікробних лікарських речовин (1993):

1. Клінічне одужання — вираженість симптомів відповідає початковому рівню (досягнення фази ремісії).
2. Клінічне покращення — зменшення симптомів захворювання і нормалізація температури тіла (досягнення непов­ної ремісії).
3. Клінічна неефективність — відсутність позитивної динаміки.

1 і 2 розглядалися як «клінічний успіх», 3 — як «клінічна невдача».

Безпечність лікування Сульбактомаксом оцінювали за частотою виникнення побічних явищ. Враховувалася поява будь-якого явища чи клінічно значимого відхилення даних лабораторних досліджень, яке виникло під час проведення клінічного випробування незалежно від того, пов''язане воно з уведенням досліджуваного препарату, чи ні.

Ефективність застосування Сульбактомаксу оцінювалася за динамікою клінічних симптомів, показників загального аналізу крові та рентгенологічної картини в легенях. Зміни клінічних симптомів та лабораторних даних враховували до початку лікування, під час лікування (на 3-тю — 5-ту добу) та на 3-тю — 5-ту добу після завершення прийому препарата. Динаміка рентгенологічної картини оцінювалася на 3-тю — 5-ту добу після припинення прийому препарата. Результати розглядалися як «покращення» при зменшенні чи повному зникненні рентгенологічних ознак НГП, «погіршення» — у разі погіршення чи появи нових рентгенологічних ознак НГП порівняно з вихідними, «без змін» — за відсутності покращення порівняно з рентгенограмою до початку лікування.

Оцінка бактеріологічної ефективності не проводилася, оскільки дані бактеріологічного дослідження були позитивними лише у 5 (15,6 %) пацієнтів, при цьому виділені мікроорганізми визначалися у низьких титрах.

Результати та їх обговорення

У дослідження було включено 32 пацієнти з діагнозом НГП. Закінчив дослідження за протоколом 31 (96,9 %) пацієнт. Клінічний успіх був досягнутий у 31 (96,9 %) пацієнта

У 1 (3,1 %) пацієнта встановлена клінічна невдача, він вибув з дослідження у зв''язку з діагностованим у нього центральним раком лівого нижньодольового бронха та параканкрозним пульмонітом. Зміни клінічних симптомів та даних лабораторних досліджень на фоні лікування Сульбактомаксом вказані в табл. 4.

Загалом у всіх хворих, що одержували Сульбактомакс, відзначалася позитивна клініко-лабораторна динаміка вже на 3-тю — 5-ту добу після початку лікування. При цьому вираженість кашлю, задишки, бронхіального дихання, ослаблення дихання, лейкопенії, прискорення ШОЕ зменшилися в середньому на 25 %, інтоксикаційні прояви, вираженість хрипів, лейкоцитоз і зсув лейкоцитарної формули вліво — на 50 %. Інтенсивність больового синдрому в грудній клітці та ступінь підвищення температури тіла зменшилися на 75 %.

На 3-тю — 5-ту добу після завершення лікування відзначалося майже повне зникнення задишки, зникнення болю в грудній клітці, хрипів, нормалізація температури тіла, значне покращення показників крові та нормалізація рентгенологічної картини в легенях. Більш детальна характеристика змін клінічних, лабораторних та рентгенологічних симптомів НГП у хворих наведена в табл. 5.

Динаміки анемічних змін в ЗАК не спостерігалося. Отже, досягнута позитивна клінічна динаміка суб''єтивних, об''єктивних, лабораторних та рентгенологічних симптомів НГП. Після завершення лікування (на 3–5-й день після відміни препарату) зникли такі симптоми як задишка, біль в грудній клітці, бронхіальне дихання, хрипи і крепітація. Нормалізувалася температура тіла, кількість лейкоцитів у крові та лейкоцитарна формула. Крім того, достовірно зменшилася інтенсивність кашлю — на 68,8 %, виділення харкотиння — на 55,5 %, тахікардії — на 78,1 %, ослабленого дихання — на 40 %. Позитивна рентгенологічна динаміка відзначалася в 96,9 % пацієнтів, при цьому розсмоктування запальної інфільтрації виявлено у 71,9 %, залишкові зміни в легенях.

Ознак токсичності препарату та інших побічних дій не відзначалося. Ознак рецидиву інфекційного процесу також не виявлено.

Висновки

1. У дослідженні, проведеному на обмеженому контингенті хворих на НГП середньоважкого та важкого перебігу одержана висока клініко-рентгенологічна ефективність захищеного цефалоспорину ІІІ покоління Сульбактомаксу (цефтріаксону/сульбактаму), яка склала 96,9 %.
2. Відзначається добра переносимість препарату, що свідчить про його клінічну безпеку.
3. Сульбактомакс добре поєднується з антибіотиками інших класів.
4. Препарат може бути рекомендований як засіб першої лінії для лікування хворих на середньотяжку та тяжку НГП (у складі комбінованої терапії).