Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (313) 2010 (тематический номер)

Незважаючи на значні успіхи в сучасній гастроентерології, використання нових лабораторних та інструментальних методів дослідження, розпізнавання захворювань підшлункової залози (ПЗ) наразі є складним діагностичним завданням. Частота захворюваності підшлункової залози в останні роки різко зростає не тільки за рахунок збільшення числа випадків захворювань, які є основними причинами хронічного панкреатиту, — хронічного алкоголізму і захворювань жовчовивідних шляхів, при яких розвивається зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози (ЗСНПЗ). Однак нерідко ЗСНПЗ виникає й за відсутності хронічного панкреатиту — при кістозному фіброзі, пухлинах ПЗ, після радикальних операцій на ПЗ або шлунку, при гастриномі (синдромі Золлінгера — Еллісона), захворюваннях тонкого кишечника. Окремої уваги заслуговує захворювання на цукровий діабет (ЦД).

Цукровий діабет поширений по всьому світі. За даними ВООЗ, у світі нараховується близько 190 млн хворих на діабет. Кожного року кількість їх зростає на 5–10 %, і в 2010 році може становити 240 млн. У 2000 році в Україні зареєстровано майже 903 тисячі хворих на цукровий діабет, з них 779 тисяч хворих на цукровий діабет 2-го типу, що становить 86,3 % [1]. У промислово розвинутих країнах Європи та в Америці поширеність цукрового діабету становить 5–6 % і має тенденцію до подальшого росту, особливо у вікових групах хворих, старших 40 років [1]. Соціальна значущість полягає в тому, що ускладнення цукрового діабету часто призводять до ранньої інвалідизації хворих та смертності. Тому розробка методів ранньої діагностики та профілактика ускладнень при цукровому діабеті є одним із найважливіших питань у сучасній ендокринології.

В Україні точні високоінформативні методи діагностики ЗСНПЗ у практичній медицині майже повністю відсутні, тому лікування проводиться переважно емпірично. При цьому результати замісної терапії ферментами нерідко бувають незадовільними, що пов''язано з не­обгрунтованістю призначень. У той же час такі класичні клінічні ознаки ЗСНПЗ, як стеаторея, креаторея, поліфекалія і втрата маси тіла, звичайно з''являються, коли не функціонує вже близько 85–90 % маси ПЗ. Сьогодні відомо близько 87 діагностичних панкреатичних тестів. Сама по собі ця кількість свідчить про те, що кожен із них окремо не є достатньо надійним. Тому вивчення діагностичної цінності нових точних методів установлення ЗСНПЗ, особливо на ранніх стадіях, і подальше впровадження їх у практичну медицину є вимогою нинішнього часу.

Найбільш чутливими та специфічними методами оцінки панкреатичної функції є інтубаційні дуо­денальні тести. Вони дозволяють виявити мінімальні зміни панкреатичної, екзокринної функції. До групи інвазійних тестів зараховують тести з прямою стимуляцією ПЗ екзогенним секретином і холецистокініном або церулеїном (структурний аналог холецистокініну) — секретин-холецистокініновий та секретин-церулеїновий тести. Ці тести визнані золотим стандартом діагностики ЗСНПЗ. Основними їх перевагами є можливість прямого кількісного визначення активності панкреатичних ферментів. Однак у зв''язку з методичними труднощами, необхідністю рентгеноскопічного контролю за місцем знаходження канюлі зонда, високою вартістю та низькою переносимістю пацієнтами широке клінічне використання цих методів значно обмежене і вони застосовуються тільки в окремих наукових центрах. Ці тести, як правило, з високою вірогідністю та чутливістю визначають відносно стабільні амілазу і трипсин, але не ліпазу. У 10–25 % хворих із ЗСНПЗ визначаються пограничні аномалії або зниження тільки одного ферменту.

Підшлункова залоза є унікальним секретуючим органом людини, що виконує як екзокринну (участь у процесах травлення), так і ендокринну (участь в обміні речовин) функцію. Екзокринна частина підшлункової залози представлена ацинусами, панкреоцити яких виробляють ферменти. Із ацинусів беруть початок дрібні протоки, що зливаються в головну (вірсунгова) і додаткову (санторінієва) протоки. Епітелій проток продукує бікарбонати, секретує рідину [6]. Екзокринна функція підшлункової залози ділиться на екболічну (продукція ферментів) і гідрокінетичну (секреція води, бікарбонатів, електролітів). Ферменти підшлункової залози поділяються на 4 групи [6, 10]: протеази (трипсин, хімотрипсин, карбоксипептидаза, амінопептидаза, колагеназа, еластаза, калікреїн), ліпази (ліпаза, фосфоліпаза, холестеролестераза), карбоангідрази (амілаза, мальтоза, лактаза), нуклеази (РНКаза, ДНКаза).

Ендокринна частина підшлункової залози представлена острівцями Лангерганса, що розташовані по всій залозі (відносно більше їх у хвості). В острівцях знаходяться 6 типів клітин: α (виробляють глюкагон), β (інсулін), D (соматостатин), G (гастрин), E (функція не з''ясована), F (виробляють панкреатичний поліпептид). Вони становлять тільки 2 % від загального об''єму підшлункової залози.

Екзокринна та ендокринна частини підшлункової залози знаходяться у тісному взаємозв''язку як анатомічно, так і фізіологічно. Наприклад, ацинуси, розташовані поряд з острівцями (періінсулярні ацинуси), складаються з клітин більшого розміру та включають у себе більше зимогенних гранул, ніж більш віддалені ацинуси, що пояснюється посиленим впливом інсуліну або глюкагону. Існує достатньо багато досліджень, у яких показано, що патологічні зміни в екзокринній тканині можуть бути як причиною порушення ендокринної функції ПЗ, так і навпаки [84].

Вивчення зовнішньосекреторної функції ПЗ у хворих на цукровий діабет проводилось різними авторами упродовж багатьох років. Клініко-експериментальні дослідження вітчизняних та зарубіжних учених свідчать про порушення екскреторної функції підшлункової залози при цукровому діабеті [10].

Однак до теперішнього часу існують великі протиріччя в отриманих результатах. Якщо одні дослідники виявляли порушення у виділенні 1–2 ферментів підшлункової залози, то інші встановлювали глибоке пригнічення ферментовиділення. Це протиріччя можна пояснити переважно тим, що використовувались різні методичні підходи і за підрахунком результатів враховувались неоднакові групи хворих на цукровий діабет [84].

Підшлункова залоза має великий запас функціональної міцності, клінічно встановити її зовнішньосекреторну недостатність на ранніх стадіях, коли немає вираженої діареї та стеатореї, методами, які є в Україні на сьогодні дуже важко. У свою чергу, стеаторея, креаторея, поліфекалія та втрата маси тіла зазвичай виникають тоді, коли не функціонує вже близько 90 % маси ПЗ [2, 6].

На жаль, сучасні неінвазивні методи визначення ЗСНПЗ в Україні застосовуються рідко, у зв''язку з чим лікування ЗСНПЗ носить суто емпіричний характер, результати замісної терапії ферментами нерідко бувають незадовільними, оскільки вона часто проводиться не за показаннями, наприклад при стеатореї непанкреатичного генезу. Тяжка первинна ЗСНПЗ компенсується дуже складно і потребує великої кількості надто дорогих ферментних препаратів. Тому дуже важливою складовою частиною ведення хворих на ЦД є використання нових спеціальних лабораторних та інструментальних методів діагностики ЗСНПЗ, які забезпечують можливість своєчасного цілеспрямованого лікування цієї патології.

Тому в останні роки відбувається інтенсивний пошук нових неінвазивних та високоінформативних методів діагностики ЗСНПЗ [51]. До таких, зокрема, належить метод діагностики ЗCНПЗ шляхом визначення рівня фекальної еластази 1 (ФЕ1) — протеолітичного ферменту, для якого характерна висока стабільність при транзиті через шлунково-кишковий тракт у калі, у якого немає вищезазначених недоліків [9]. За допомогою даного тесту визначається рівень тільки людської ФЕ1, тому замісна терапія, що проводиться пацієнту, не впливає на результат. Перевагою також є й відносна дешевизна методу.

Сучасні підходи до ефективного лікування ЗСНПЗ передбачають своєчасну постановку діагнозу та раціональне призначення із замісною метою ферментних препаратів, які належать до основних медикаментів, що застосовуються в гастроентерології.

Метою нашої роботи було проведення поглибленого вивчення зовнішньосекреторної функції підшлункової залози у хворих на цукровий діабет та проведення замісної терапії ферментним препаратом Пангрол. Пангрол — натуральний поліферментний препарат, що має високий вміст панкреатичних ферментів — ліпази (20 000 МО), амілази (12 000 МО) і протеази (900 МО) та до складу якого входить симетикон. А як відомо, при цукровому діабеті також уражується кишечник — розвивається діабетична ентеропатія, що супроводжується порушенням просування їжі по кишечнику та її недостатнім всмоктуванням.

Обстеження та подальший нагляд за хворими проводились у відділі лікування та профілактики цукрового діабету Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України.

Методика виконання роботи включала вивчення скарг хворого, даних анамнезу захворювання, загальноклінічного обстеження, проведення УЗД підшлункової залози. Усім хворим за допомогою імуноферментного методу ELISA з використанням двох моноклональних антитіл до людської еластази (ScheBo-Tech, Gissen, Німеччина) проводилось визначення фекальної еластази 1. Згідно з міжнародним стандартом, нормальним рівнем ФЕ1 вважається показник 200 мкг на 1 г калу та вище. 100–200 кг свідчать про легкий ступінь ЗСНПЗ, 50–100 мкг — про середній, < 50 мкг — про ЗСНПЗ тяжкого ступеня.

Вивчення клінічної ефективності терапії ферментним препаратом Пангрол проведено у 25 хворих на ЦД із діагностованим порушенням зовнішньосекреторної функції підшлункової залози. У групу увійшли 10 хворих на ЦД 1-го типу та 15 пацієнтів із ЦД 2-го типу, у яких рівень ФЕ1 був нижчим від 100 мкг/г калу (70,87 ± 5,39 мкг/г).

До другої групи увійшли 25 пацієнтів з ЦД (8 хворих на ЦД 1-го типу, 17 хворих на ЦД 2-го типу) та діагностованою ЗСНПЗ, які за різними причинами ферментну терапію не отримували.

Середній вік хворих на ЦД, які пройшли курс замісної терапії ферментними препаратами, становив 46,8 ± 1,6 року, індекс маси тіла (ІМТ) — 28,3 ± 0,9 кг/м2, тривалість захворювання — 10,41 ± 1,50 року. Середній вік осіб контрольної групи становив 46,5 ± 3,1 року, ІМТ — 27,4 ± 1,2 кг/м2. Перед початком лікування гіпертонічну хворобу мали 26 пацієнтів із цукровим діабетом. САТ у хворих на ЦД першої групи перед лікуванням дорівнював 134,00 ± 3,83 мм рт.ст., ДАТ — 80,33 ± 1,79 мм рт.ст.; другої групи — 131,00 ± 3,71 мм рт.ст. і 78,00 ± 2,13 мм рт.ст. відповідно. За показниками групи були порівнянними.

Рівень глікованого гемоглобіну у хворих на діабет у першій групі становив 10,30 ± 0,23 %, у другій — 10,20 ± 0,26 %, тобто пацієнти обох груп на початок лікування перебували в стані декомпенсації. Корекція цукрознижувальної терапії в обох групах проводилася однаково. Практично у всіх хворих на цукровий діабет при ультразвуковому дослідженні підшлункової залози були виявлені дрібно- та/або крупновогнищеві фіброзні зміни.

Через 3 місяці лікування препаратом Пангрол 20 000 у більшості хворих (16 із 25 пацієнтів, 64,0 %) було відзначене клінічне поліпшення, що проявилося значним послабленням диспептичних симптомів у 14 (56,0 %), зменшенням ступеня порушення або нормалізацією випорожнення у 15 (60,0 %) хворих, поліпшенням копрограми у 13 (52,0 %) осіб, підвищенням рівня ФЕ1 у 14 (56,0 %) хворих (з 82,73 ± 2,81 мкг/г калу до 140,46 ± 5,20 мкг/г калу). Лише у 3 пацієнтів із ЦД 1-го типу та тяжкою ЗСНПЗ (вихідний рівень ФЕ1 був меншим від 50 мкг/г калу) та стеатореєю суттєвого клінічного ефекту відзначено не було.

Середній рівень фекальної еластази 1 у пацієнтів, які не отримували замісну ферментну терапію, становив 77,17 ± 2,76 мкг/г калу. Через 3 місяці середній показник вмісту ФЕ1 дещо підвищився (81,18 ± 2,39 мкг/г калу), але статистичної значущості виявлено не було.

Отже, проведені дослідження дозволяють констатувати, що більше ніж половина хворих на ЦД мають ЗСНПЗ різного ступеня, причому лише для тяжкої ЗСНПЗ порушення у ПЗ не піддаються корекції ферментними препаратами. Наші результати свідчать, що наявність порушення зовнішньосекреторної функції підшлункової залози легкого та середнього ступеня у хворих на ЦД слід розглядати як абсолютне показання для призначення їм ферментних препаратів, терапія якими дає позитивні результати.

Ми провели порівняння динаміки компенсації цукрового діабету в обстежених хворих із ЦД і ЗСНПЗ. Проведений аналіз показав, що на початку спостереження хворі обох груп перебували у стані декомпенсації вуглеводного обміну: 10,2 ± 1,9 % і 10,3 ± 1,8 %, р > 0,05. Через 3 місяці внаслідок корекції цукрознижувальної терапії, що проводилася індивідуально, показники компенсації цукрового діабету поліпшилися. У групі обстежуваних, які не отримували замісної ферментної терапії, вміст глікованого гемоглобіну становив 9,5 ± 1,7 %, а для хворих, яким проводили лікування ферментними препаратами, цей показник поліпшився більшою мірою і дорівнював 8,6 ± 0,9 % (р < 0,05).

Отже, наші результати свідчать, що корекція порушень екзокринної функції підшлункової залози певною мірою впливає на стан глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет. Але з''ясування механізмів такого впливу вимагає проведення окремих спеціальних досліджень.