Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (313) 2010 (тематический номер)

Невзирая на то что определение запора и подходы к его лечению однозначно установлены многими международными консенсусами, и по сей день, по образному выражению F.W. Leung (2007), «многие современные публикации о запорах основаны на мифах, передающихся из поколения в поколение». S.A. Levenson и J.E. Morley (2007) отмечают, что в США врачи далеко не всегда следуют научно обоснованным рекомендациям, продолжая придерживаться взглядов, усвоенных во время обучения; особенно часто это касается запоров. Хотя бы в этом мы не «отстаем» от развитых стран. Ведь до сих пор с трибун солидных гастроэнтерологических конференций то звучит миф о «копроинтоксикации», то нас пугают меланозом кишки, а то рекомендуют больным с запором пить по 2–3 литра жидкости или принимать препараты, зарегистрированные для лечения другой патологии. Каковы же современные подходы к ведению пациента с запором?

Во-первых, необходимо отметить, что сам по себе хронический запор практически безвреден (S. Müller-Lissner, 2009). Поэтому лечить его необходимо, основываясь не только на наличии общеизвестных диагностических критериев, но и жалоб у пациента. Ведь, как было установлено, только у половины людей с запором ухудшается качество жизни, вот они-то и являются кандидатами на лечение (L.A. Harris, 2006; M.E. Bo­ngers et al., 2009). Коррекцию запора принято начинать с модификации образа жизни, включающей

изменение диеты и физической активности. В разных странах от 39 до 58 % пациентов следуют таким рекомендациям, невзирая на то, что доказательная база эффективности их использования в качестве монотерапии у больных с запорами отсутствует (A. Wald et al., 2008). Например, в популяционном исследовании A. Jen­nings et al. (2009) показано, что дети с запорами по употреблению ­жидкости и растительных волокон не отстают, а по физической активности даже превосходят своих сверстников без запоров. В то же время в некоторых работах отмечена эффективность в лечении запора диеты, обогащенной фруктами, растительными волокнами или ржаным хлебом (A. Wisten, T. Messner, 2005; B. Sturtzel et al., 2009; R. Holma et al., 2010). Такие противоречивые данные могут быть связаны с тем, что только одновременное употребление 25 г растительной клетчатки и не менее 2 л жидкости в сутки ускоряет кишечный транзит и размягчает кал (C.A. Ternent et al., 2007; S.M. Wasserman et al., 2008). К сожалению, более 50 % больных вынуждены отказаться от подобной диеты из-за усиления вздутия и боли в животе (S.S. Rao, 2003). Отсутствуют и доказательства пользы меро­приятий по формированию рефлекса утренней дефекации (ritualizing bowel habits) (L.A. Harris, 2005). Все вышеперечисленное позволило сделать вывод, что нецелесообразно рекомендовать увеличение физической активности и/или употребление жидкости и нерастворимых волокон пациентам с запором (S. Müller-Lissner, 2009).

Как правило, длительная коррекция образа жизни приводит к ухудшению ее качества, и многие пациенты переходят к медикаментозной терапии. Так, по данным популяционного исследования, от 16 до 40 % людей с запорами используют слабительные (A. Wald et al., 2008). Причем, согласно данным J.F. Johanson и J. Kralstein (2007), около 96 % начинают принимать слабительные самостоятельно; однако 47 % из них не удовлетворены самолечением: 82 % — из-за низкой эффективности, 16 % — из-за развившихся побочных явлений. Поэтому вопрос о систематическом употреблении слабительных и их выборе должен решать врач. К тому же, по мнению S. Müller-Lissner (2009), для лечения хронического запора во многих руководствах до сих пор рекомендуется использовать как не доказавшие своей эффективности, так и заведомо неэффективные средства. Следует отметить, что за последнее десятилетие изменились предпочтения врачей в назначении слабительных. Например, в США объемобразующие слабительные уступили пальму первенства осмотическим (N.D. Shah et al., 2008), хотя в развивающихся странах на первом месте находятся секреторные (S.M. Wasserman et al., 2008).

Традиционно медикаментозное лечение хронического запора начинается с растительных волокон — метилцеллюлозы, псиллиума, отрубей, зарегистрированных в большинстве стран как пищевые добавки. Они рекомендованы Cochrane Collaboration для лечения запоров у беременных и при геморрое (D.J. Jewell, G. Young, 1998; P. Alonso-Coello et al., 2005). В небольшом китайском мультицентровом исследовании была показана эффективность целлюлозы в лечении функциональных запоров (B.H. Liu et al., 2009). В голландском рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) растительные волокна показали клиническую эффективность и безопасность при лечении хронических запоров у детей, равную лактулозе (F.T. Kokke et al., 2008). В то же время миф об их абсолютной безопасности (природное происхождение!) не подтвержден РКИ. Общеизвестно, что длительный прием большого количества растительных волокон вследствие ферментации кишечной микрофлорой закономерно сопровождается флатуленцией и метеоризмом (S. Müller-Lissner, 2009). Большую эффективность и лучшую переносимость (по сравнению с нерастворимыми) при функциональных запорах и СРК продемонстрировали растворимые растительные волокна из оболочки семян подорожника — псиллиум (C.J. Bijkerk et al., 2009).

Слабительными препаратами второго ряда обычно служат осмотически активные вещества, удержи­вающие воду в просвете кишечника. Сульфат магния, фосфат натрия и пятиатомные спирты сорбит и ксилит в настоящее время рекомендуются только при ситуационном запоре, не требующей неотложного хирургического вмешательства, частичной кишечной непроходимости и подготовке кишечника к лечебно-диагностическим манипуляциям. Основными препаратами осмотического действия для лечения как острых, так и хронических запоров являются лактулоза и полиэтилен­гликоль (ПЭГ), обладающие наилучшей доказательной базой (уровень А) эффективности и безопасности (L.P. Cofré et al., 2008; S. Müller-Lissner, 2009).

Синтетический дисахарид лактулоза, подвергаясь микробной ферментации в толстой кишке, увеличивает объем кишечного содержимого и его кислотность, что значительно стимулирует перистальтику. Такое действие является еще и прoбиотическим, способствующим нормализации состава кишечной микрофлоры. Однако с ферментацией связан и основной побочный эффект — увеличение метеоризма и абдоминальной боли. Для постепенной адаптации кишечника лечение, особенно у пациентов с синдромом раздраженной кишки (СРК), следует начинать с малых доз. Лактулоза продемонстрировала свою клиническую эффективность в ряде РКИ (B.D. Cash, B.E. Lacy, 2006; H.M. Quah et al., 2006; F.T. Kokke et al., 2008), однако не имела преимуществ в сравнительных исследованиях с ПЭГ или комбинированными слабительными (M. Eogan et al., 2007; J.F. Johanson, 2007; B.X. Wang et al., 2007; R.R. Taylor, J.F. Guest, 2010). Поэтому в Латиноамериканском консенсусе по лечению хронических запоров предпочтение отдается ПЭГ, хотя использование лактулозы признано приемлемым (S.M. Wasserman et al., 2008).

ПЭГ (макроголь) — одно из самых эффективных и безопасных осмотических слабительных. В многочисленных РКИ показана клиническая и затратная эффективность, а также безопасность длительного (от 6 месяцев до 2 лет) приема ПЭГ (J.A. Dipalma et al., 2007а, b; A. Chessman, 2008; D. Candy, J. Belsey, 2009; R.R. Taylor, J.F. Guest, 2010). В педиатрической практике он является препаратом первого ряда (P. Coccorullo et al., 2009), а о безопасности ПЭГ свидетельствует возможность применения с 6 месяцев (D. Candy, J. Belsey, 2009). Хотя и при его использовании изредка возможны такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, чувство переполнения в животе. Следует отметить, что ПЭГ — средство выбора для подготовки пациентов к лечебно-диагностическим манипуляциям на толстой кишке (Consensus Document on Bowel Preparation for Colonoscopy, 2006; J. Belsey et al., 2007), особенно при совместном применении с лубипростоном (S. Kapoor, 2009).

Несмотря на достаточно высокую эффективность осмотических и объемобразующих слабительных, у пациентов с низкой пропульсивной активностью кишечника возникает необходимость добавления препаратов, стимулирующих перистальтику. К ним относятся секреторные слабительные и прокинетики (S. Müller-Lissner, 2009). Секреторные слабительные стимулируют не только кишечную моторику, но и секрецию, что приводит к их основному побочному эффекту — усилению боли в животе. Других серьезных побочных эффектов в РКИ выявлено не было (C.C. Gálvez, G.V. Garrigues, 2008; S. Müller-Lissner, 2009). Эти препараты начали использоваться достаточно давно, когда еще не было принято подтверждать клиническую эффективность в РКИ. Поэтому доказательная база у большинства представителей этой группы по современным меркам недостаточна — уровни В, С (J.F. Johanson, 2007). Правда, для бисакодила, пикосульфата натрия и нового препарата лубипростона уровень доказательств составил 1А (F. Frizelle, M. Barclay, 2007; R. Wulkow et al., 2007; S. Müller-Lissner, 2009). В экономически развитых странах эта группа слабительных применяется реже, чем осмотические (Prescription Cost Analysis: England 2005-6. National Statistics/Department of Health, 2007), в то же время в развивающихся они используются чаще, чем все остальные слабительные вместе взятые (S.M. Wasserman et al., 2008). Объясняется такая популярность секреторных слабительных как низкой стоимостью, так и достаточно высокой эффективностью.

Из препаратов этой группы в нашей стране чаще всего используют антрагликозиды сенны, а также синтетические производные дифенилметана — бисакодил и пикосульфат натрия. И если сказать что-то новое про сенну достаточно тяжело, бисакодил и особенно пикосульфат натрия продолжают активно изучаться. Как известно, пикосульфат натрия является эстерифицированным сульфатом бисакодила, благодаря чему он переходит в активную форму только в толстой кишке и не вызывает раздражения тонкой (S. Müller-Lissner, 2009). Высокая эффективность пикосульфата натрия при лечении хронического запора как функционального генеза, так и связанного с приемом опиоидов была доказана в ряде клинических исследованияй (R.G. Twycross et al., 2006; S. Kienzle-Horn et al., 2007; R. Wulkow et al., 2007; U. Hinkel et al., 2008). Его применение отличалось высокой безопасностью (в том числе и при самолечении в амбулаторных условиях), не приводило к значимым электролитным нарушениям и повышало качество жизни пациентов (F.S. Ryan et al., 2005; M. Bengtsson, B. Ohlsson, 2005; S. Kienzle-Horn et al., 2007; U. Hinkel et al., 2008). Еще одним положительным свойством этого препарата является отсутствие развития толерантности (даже при многолетнем приеме), причем у части пациентов доза с годами даже снижалась (S. Müller-Lissner, 2008). Одним из препаратов пикосульфата натрия, зарегистрированных в нашей стране, является агиолакс пико (Германия), выпускаемый в виде пастилок и отличающийся высоким качеством и безопасностью.

К новым препаратам данной группы относится лубипростон — синтетический аналог простагландина Е1 — активатор рецепторов хлоридных каналов 2-го типа (J.F. Johanson et al., 2008). К его преимуществам относится отсутствие системных эффектов и сочетание секреторного и прокинетического действия (B.E. Lacy, W.D. Chey, 2009; S. Kapoor, 2009; C.F. Barish et al., 2009). Препарат применяется для лечения хронических запоров и СРК с запором (A.K. Tuteja, S.S. Rao, 2008; N.J. Carter, L.J. Scott, 2009). К сожалению, в Украине, впрочем как и в России, этот препарат не зарегистрирован.

Вокруг секреторных слабительных возникло особенно много мифов, зачастую, по мнению А. Wald et al. (2007), используемых производителями новых дорогих слабительных как единственный аргумент в борьбе с дешевыми конкурентами. Как правило, нас пугают меланозом кишечника (путая его с меланомой?) на фоне приема антрагликозидов сенны, утверждая, что меланоз — это предрак. На самом деле он всего лишь темная окраска слизистой толстой кишки, не имеющая никакого отношения к опухолям кишечника; давно доказано, что секреторные слабительные не приводят к развитию рака (S. Müller-Lissner, 2005). Еще одно обнаруженное в экспериментах на животных осложнение — деструкция кишечных нервных сплетений с формированием инертной кишки — отсутствует у людей даже при длительном приеме (P.S. Schoenfeld, 2005). Миф о связанной с привыканием при длительном лечении необходимости повышения дозы порожден самими пациентами, стремящимися достичь ежедневного стула (M. Bengtsson, B. Ohlsson, 2004; S. Müller-Lissner, 2009).

К слабительным препаратам, непосредственно влияющим на моторику кишечника, относятся прокинетики — агонисты 5-HT4-рецепторов серотонина. В РКИ была доказана эффективность цизаприда, тегасерода и прукалоприда (J. Tack, S. Müller-Lissner, 2009), хотя в настоящее время доступен только один из этих препаратов — тегасерод. Имея уровень доказательства эффективности 1А, тегасерод еще в 2007 году был рекомендован Cochrane Collaboration для лечения хронического запора и СРК с запором (B.W. Evans et al., 2007), а метаанализ A.C. Ford et al. (2009) подтвердил его эффективность и безопасность. К несомненным достоинствам этого препарата относится положительное влияние на моторику верхних отделов ЖКТ, что позволило эффективно использовать его на протяжении года и для лечения функциональной диспепсии (W.D. Chey et al., 2009). Помимо вышеупомянутых исследований, безопасность длительного приема тегасерода была подтверждена в эпидемиологическом исследовании J.L. Anderson et al. (2009), показавших при более чем 2,5-летнем наблюдении отсутствие сердечно-сосудистых осложнений. В нашей стране единственным зарегистрированным тегасеродом является препарат фрактал.

Недавно были получены результаты РКИ, в котором доказана эффективность другого препарата с подобным механизмом действия — прукалоприда (E.M. Quigley et al., 2009; J. Tack et al., 2009; М. Camilleri, А. Deiteren, 2010), однако рекомендовать его для лечения запора пока рано. Также рано говорить и об использовании низких доз колхицина, показавших свою эффективность в небольшом исследовании по лечению хронического запора (S.A. Taghavi et al., 2009).

Средства, размягчающие фекалии (вазелиновое, миндальное и другие растительные масла), не имеют самостоятельного значения в терапии хронических запоров. Они рекомендованы для лечения запора у маленьких детей. Их применение возможно и у взрослых (вспомогательное средство у постельных, послеоперационных больных, а также при острых ситуационных запорах); однако, по мнению исследователей, «самопроизвольное ректальное выделение кала с маслом может расстроить пациента» (K.B. Holten, 2005).

При сочетании различных механизмов запора более эффективными могут быть комбинированные слабительные, компоненты которых обладают разными «направлениями» действия.

В систематизированном обзоре J. Shi et al. (2008) показана клиническая эффективность фитотерапии запора (в частности, при синдроме раздраженного кишечника). Помимо распространенных у нас препаратов сенны, семян подорожника и ревеня с алоэ в мире достаточно широко используются комбинированные фитопрепараты. Такие сборы особенно часто применяются в восточной традиционной терапии. В двух недавно вышедших систематических обзорах японской и китайской фитотерапии функциональных запоров показана ее высокая эффективность, однако недостатки дизайна исследований требует подтверждения в РКИ (H. Suzuki et al., 2009; C.W. Cheng et al., 2009). В нашей стране из традиционных восточных слабительных фитопрепаратов зарегистрирован аюрведический сбор софтовак. Как показали клинические исследования, он высокоэффективен и без­опасен в лечении хронических запоров (Н. Руденко и соавт., 2004; И.Н. Ручкина и соавт., 2007).

Другие средства, воздействующие на моторику кишечника («традиционные» прокинетики, спазмолитики), и физиотерапевтические методы лечения имеют вспомогательное значение. В прошлом году были подведены итоги нескольких РКИ, показавшие эффективность некоторых штаммов пробиотиков в лечении запоров у детей и взрослых (A. Chmielewska, H. Szajewska, 2010). В небольшом шведском РКИ показано, что добавление массажа живота к слабительным увеличивало частоту дефекации и уменьшало выраженность симптоматики хронического запора (K. Lämås et al., 2009). При аноректальных причинах нарушения дефекации может быть эффективна электростимуляция и биологическая обратная связь (K.A. Ismail et al., 2009; P. Enck et al., 2009).

Очистительные клизмы приемлемы у пациентов, находящихся на длительном постельном режиме, а также при отсутствии эффекта от медикаментозного лечения (P. Christensen et al., 2009). Однако обоснования использования очистительных клизм и «гидроколонотерапии» при функциональных запорах отсутствуют (A.M. Tod et al., 2007).

Итак, при выборе слабительного препарата следует помнить, что наибольшую доказательную базу эффективности при хроническом запоре имеют тегасерод, макроголь (ПЭГ) и недоступный в нашей стране лубипростон (C.A. Ternent et al., 2007; S. Müller-Lissner, 2009). Однако в странах с низким уровнем доходов населения для лечения хронических запоров приемлемо использование более доступных препаратов других групп — объемобразующих и секреторных (S.M. Wasserman et al., 2008).