Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (313) 2010 (тематический номер)

Согласно данным Украинского канцер-регистра, в 2007 году на учете по поводу онкопатологии состояли 850 тыс. человек (каждый 50-й житель Украины!). Заболеваемость раком составила в этом же году 347,5 на 100 тысяч населения, увеличившись за последнее десятилетие на 8,1 % (Бюлетень національного канцер-реєстру України, 2009).

В настоящее время ежегодно в мире регистрируется более 12 миллионов новых случаев рака и более 7,6 миллионов смертей вследствие онкозаболеваний. Согласно данным ВОЗ, в 2030 году число новых случаев достигнет 26 миллионов, а умрет 17 миллионов человек, причем до 70 % этих случаев будет зарегистрировано в странах третьего мира, в том числе и в Украине (M.J. Thun et al., 2010). Ежегодно примерно у 160 тыс. украинцев диагностируется рак той или иной локализации, причем у половины — в поздней стадии; 41 % больных умирают в течение года после постановки диагноза.

Международная статистика свидетельствует о том, что чаще всего опухоли локализуются в желудоч но-кишечном тракте (ЖКТ). Ежегодная заболеваемость раком ЖКТ составляет 3 млн случаев, смертность — 2,2 млн. Одним из его наи более тяжелых вариантов является рак желудка (РЖ). Заболеваемость РЖ в 2002 г. составила 933 тыс. случаев; ожидаемый в 2010 г. уровень — 1 млн 100 тыс. заболевших. По данным ВОЗ, смертность от РЖ занимает 2-е место (после рака легкого) и составляет примерно 10 % в структуре смертности от всей онкопатологии.

К сожалению, Украина относится к регионам с высоким уровнем заболеваемости РЖ. В 2005 г. на учете находились 34 тыс. больных с этой патологией (В.Г. Передерий и соавт., 2007). В 2007 году РЖ был диагностирован у 12 380 украинцев, причем у 61,8 % из них — на позд них стадиях болезни. При этом догодовая смертность составила 61,4 %, а 5-летняя выживаемость — всего 13,3 %. Это связано с тем, что ни каких-либо симптомов раннего РЖ, ни специфических симптомов РЖ вообще не существует (N. Vakil et al., 2006). «Традиционные» симптомы тревоги, позволяющие его заподозрить, характерны для поздних и чаще всего неоперабельных стадий заболевания (G. Maconi et al., 2008). Широкий популяционный скрининг с использованием эндо скопии, рентгенисследования (фотофлюорография) (C. Hamashima et al., 2008) и/или определения уровня  сывороточного пепсиногена (W.K. Le ung et al.; Asia Pacific Working Group on Gastric Cancer; 2008) требует больших затрат, в связи с чем сегодня не может быть использован в Украине (во время профосмотров в нашей стране диагностировано всего 8,7 % случаев) (Бюлетень національного канцер-реєстру України, 2009). Поэтому акцент должен быть сделан именно на профилактике РЖ.

Еще в 2004 г. P. Correa в своей статье «Is gastric cancer preventable?» указывал: «Источником оптимизма в отношении профилактики РЖ служит тот факт, что ему предшествует очень длительный латентный период».

Результаты многочисленных исследований позволяют на сегодняшний день говорить о 3 этиологических факторах (группах факторов) РЖ: генетических нарушениях, повреждающих факторах внешней среды и инфекции Helicobacter pylori (Hp).

Генетическая детерминированность при РЖ связана с полиморфизмом провоспалительных цитокинов — IL-1β (E.M. El-Omar et al., 2000; T. Furuta et al., 2004; G.I. Pe rez-Perez et al., 2005; D. Palli et al., 2005), фактора некроза опухоли α (TNF-α), IL-10 (E.M. Еl-Omar et al., 2003) и IL-8 (W.P. Lee et al., 2005; A. Taguchi et al., 2005).

Именно он и определяет особенности Нр-индуцированного воспаления слизистой оболочки желудка (СОЖ), приводящего сперва к ее атрофии, а в конечном итоге — к РЖ; сама же инфекция играет роль пускового (триггерного) фактора желудочного канцерогенеза (J.G. Fox, T.C. Wang, 2007; G.I. Forte et al., 2008).

Среди внешнесредовых факторов наиболее значимым является табакокурение (R. Ladeiras-Lopes et al., 2008). Указываются также прием любых видов алкоголя, особенно в сочетании с табакокурением и генетической предрасположенностью к РЖ (S. Boccia et al., 2007), и негативные особенности пищевого рациона (в том числе и нашего национального): избыточное употребление поваренной соли, животных жиров, нитратов, нитритов, картофеля, солений, маринадов, копченостей (C.A. Gonzаlez, L. Lоpez-Carrillo, 2010). Протективным эффектом обладает диета с высоким содержанием свежих овощей (особенно зеленых и желтых) и фруктов, а также цитрусового сока (K.M. Fock et al., 2008; M. Epplein et al., 2008; J.M. Bae et al., 2008). Классическая средиземноморская диета также оказывает защитное действие при всех вариантах РЖ (G. Buckland et al., 2010). Клинические исследования не подтвердили эффективность традиционно рекомендуемых антиоксидантов (G. Bjelacovich et al., 2006; K.M. Fock et al., 2008).

Риск развития РЖ может быть связан с профессиональной де ятельностью. Он оценивается как высокий у сталеваров, работников деревообрабатывающих производств и шахтеров, добывающих оловянную руду; повышенный у рабочих химических предприятий, предприятий по переработке кокса и нефти, по производству каучука, шахтеров угольных шахт; возможный у рабочих агропредприятий, металлургического производства и производства ювелирных изделий, шахтеров по добыче золотой руды, водителей автобусов и грузовиков (A. Raj et al., 2003).

С учетом «немодифицируемости» генетических и внешнесредовых факторов единственным доступным объектом воздействия остается Нр. Поэтому D.Y. Graham и A. Shiotani в статье «Время эрадикации рака желудка наступило» (2005) отмечают, что элиминация Нр-инфекции — единственный метод устранения этой болезни. По образному выражению F. Megraud (2006), главной «движущей силой» (driving force) желудочного канцерогенеза является хроническое воспаление СОЖ, основная причина которого — именно Нр. Локализация же и выраженность Нр-индуцированного воспаления, зависящие от характеристик самого микроорганизма, генетических детерминант макроорганизма и средовых факторов, и определяют риск развития РЖ.

Ассоциация между Нр и ранним РЖ на сегодняшний день не вызывает сомнений (Wang C et al., 2007). Кстати, еще в 1994 г. входящее в структуру ВОЗ Международное агентство по изучению рака (IARC-WHO) признало эту инфекцию канцерогеном 1-го порядка.

По мнению Л.И. Аруина (2004), в результате длительного хронического воспаления, характерного исключительно для Нр-ассоциированного гастрита, нарушается система клеточного обновления в желудке (прогрессируют изменения процессов апоптоза и пролиферации с доминированием последней). Как следствие этого в СОЖ появляются мишени для воздействия мутагенных и канцерогенных (внеш­несредовых) веществ; эпителий желудка, претерпевая атрофию, замещается метапластическим, дис пластическим и, наконец, неопластическим.

Общеизвестно, что при дисплазии часть эпителия замещена клетками различной степени атипии (в виде утраты клетками полярности, слоистости), т.е. речь идет о качест венных изменениях эпителия. К сожалению, в Украине дисплазию принято расценивать как «предрак»; чаще всего пациентам с морфологически верифицированной дисплазией СОЖ предлагается выжидательная тактика (наблюдение). Однако в соответствии с Международной (Венской) классификацией эпителиальных неоплазий ЖКТ (2000) дисплазию следует трактовать как неоплазию, т.е. опухоль (R.J. Schlemper et al., 2000). Именно в таком контексте она оценивается в работах последних лет всех зарубежных исследователей. Исходя из этого, предложена широко внедренная в Японии тактика ранней диагностики и последующей подслизистой эндоскопической резекции диспластических участков СОЖ (A. Ahmadi, P. Draganov, 2008).

Указанная выше последовательность патологических изменений в СОЖ как этапы канцерогенеза впервые была предложена Р. Correa в 1988 году еще без учета открытого в 1983 году Нр. В дальнейшем автор включил в этот каскад, получивший название «каскад Correa», Нр как главный этиопатогенетический фактор хронического гастрита и соответственно РЖ.

Считается, что хеликобактером инфицировано до 50 % мировой популяции (J.G. Fox, T.C. Wang, 2007). Однако при столь высокой распространенности Нр-инфекции в мире РЖ возникает только у 1 % инфицированных (J.C. Delchier, 2008). Почему? Этому способствует ряд обстоятельств.

Во-первых, разные штаммы хеликобактера имеют различный канцерогенный потенциал. Он зависит от наличия у Нр факторов вирулент ности. Чаще других как значимые в канцерогенезе указываются babA2, cagA (цитотоксический антиген), vacAS1 (вакуолизирующий токсин) и их подтипы (J.G. Fox, T.C. Wang, 2007; H. Ota еt аl., 2009). Эти факторы отвечают за адгезию микроорганизма к СОЖ и индукцию ее предраковых изменений. С различиями между факторами вирулентности тех или иных штаммов Нр могут быть связаны разные уровни заболеваемости в популяциях, сходных по этническим и социокультурным факторам.

Во-вторых, как упоминалось выше, Нр способствует возникновению РЖ, индуцируя предраковые изменения СОЖ — атрофию, метаплазию и дисплазию. Возникновение и прогрессирование последних требует определенного времени. В связи с этим вероятность развития РЖ наиболее высока у пациентов, инфицированных в молодом возрасте, что неоднократно было доказано эпидемиологическими популяционными исследованиями. Так, у 20-летних жителей США (низкий уровень заболеваемости) и Японии (самый высокий в мире уровень заболеваемости РЖ) частота Нр-инфекции составляет менее 20 %; но у 50-летних американцев она достигает только 50 %, в то время как у 40-летних японцев — 80 % (C.P. Dooley еt аl., 1989; M. Asaka еt аl., 1992). Еще более впечатляющие данные по инфицированности населения Кореи — от 50 % среди 5-летних до 90 % среди 20-летних (H.S. Youn еt аl., 1996), хотя в последние годы в отдельных регионах Кореи инфицированность молодого населения удалось несколько снизить (N. Kim еt аl., 2009).

Поэтому сегодня эрадикация Нр рассматривается как глобальная стратегия профилактики РЖ, которая особенно эффективна в популяциях с высоким риском этой патологии, в том числе, очевидно, и в Украине (L. Fuccio еt аl., 2007; N.J. Talley еt аl., 2008; M. Kodama еt аl., 2008; M. Asaka, 2009). Эта позиция отражена как в Маастрихтских консенсусах 2000 и 2005 годов, так и в ряде национальных и региональных рекомендаций (M. Ko dama еt аl., 2008; K.M. Fock еt аl., 2009; N. Kim еt аl., 2009; M. Asaka, 2009). К такому же выводу пришли ведущие эксперты в области Нр-ассоциированной патологии во время специально организованной для обсуждения этого вопроса встречи в Lejondal, Швеция (The Lejondal H. Pylori Gastric Cancer Task Force, 2004). Предложенная ними стратегия в популяциях высокого риска РЖ предполагает проведение эрадикации в период до наступления предраковых изменений СОЖ. Даже при наличии атрофии и метаплазии успешная эрадикационная терапия способна не только замедлить дальнейшее прогрессирование кишечной метаплазии (или «пустить» ее по другому — «нераковому» — фенотипу), но и способ ствует восстановлению нормальной

структуры СОЖ в том случае, если в каскаде канцерогенеза не пройдена так называемая точка невозврата (point of no return), в качестве которой указывается выраженная метаплазия (M. Ito et al., 2002; N. Kim et al., 2009). Построенная на этой концепции программа предупреждения рака желудка успешно используется в Японии, хотя реальные плоды ожидаются только через несколько лет. Для повышения эффективности такой профилактики рекомендовано в первую очередь выявлять пациентов с выраженной атрофией СОЖ (D.Y. Graham, M. Asaka, 2010). Однако следует заметить, что, согласно данным K. Yanaoka et al. (2009), реальное уменьшение числа новых случаев РЖ отмечается только в группе успешной эрадикации Нр при исходно маловыраженной атрофии СОЖ.

Маастрихтский консенсус III предполагает проведение эрадикации Нр с целью не только первичной, но и вторичной профилактики РЖ. Нр-позитивный пациент с диагностированным РЖ нуждается не только в «традиционной» комбинированной терапии (оперативное вмешательство + химиотерапия), но и в эрадикации инфекции (J.C. Delchier, 2008). Доказано, что это снижает частоту рецидивов опухоли культи желудка. В Корейском исследовании показано, что эндоскопическая резекция СОЖ при раннем раке в сочетании с эрадикацией Нр не только приводит к достоверному снижению частоты рецидивов РЖ, но и является экономически оправданной (D.W. Shin et al., 2009). Более того, в тестировании на Нр нуждаются и родственники такого пациента, так как риск развития у них РЖ достоверно выше, чем в популяции (R.H. Argent et al., 2008). Это может быть связано как с генетической предрасположенностью (при первой степени родства), так и с возможностью инфицирования потенциально канцерогенными штаммами при совместном проживании (поскольку Нр передается фекально-оральным путем). При наличии Нр-инфекции эти лица также нуждаются в эрадикационной терапии (J.C. Delchier, 2008; C.M. Shin et al., 2010).

Изложенные в трех Маастрихтских консенсусах схемы эрадикационной терапии основаны на одновременном применении как минимум 2 антибактериальных препаратов и ингибитора протонной помпы. С учетом широкой распространенности устойчивости Нр к нитроимидазолам в Украине рекомендовано пользоваться амоксициллином и кларитромицином, причем для достижения высокого (более 90 %) уровня эрадикации, как правило, достаточно 7-дневного курса терапии (В.Г. Передерий, С.М. Ткач, 2009). Как показывает наш опыт, успешной эрадикации Нр можно достигнуть с помощью комбинированного препарата пилобакт нео. Для повышения эффективности эрадикации и уменьшения побочных эффектов (в первую очередь, со стороны кишечника) целесообразно добавлять к лечению пробиотики (J. Zou et al., 2009). Среди пробиотических штаммов чаще всего используются лактобактерии и бифидобактерии, однако достаточно перспективным представляется применение спорообразующих штаммов Bacillus coagulans, которые отличаются большей резистентностью к кислоте и желчи (A.C. Bose et al., 2007). В нашей стране единственным препаратом данной бактерии является лактовит («Мили», Великобритания).

Итак, жители Украины относят ся к популяции с широкой распро страненностью Нр. Зачастую инфи цирование происходит в молодом (в том числе детском) возрасте и потенциально канцерогенными штаммами. Этим объясняется высокая заболеваемость Нр-ассоциированным РЖ. Поскольку широкая диагностика раннего РЖ в Украине сегодня практически невозможна, а результаты лечения клинически манифестных стадий являются неудовлетворительными, акцент в борьбе с этим заболеванием необходимо сместить на сферу его первичной профилактики. Рекомендованная (с позиций доказательной медицины!) в качестве таковой эрадикационная терапия вполне доступна нашим согражданам уже сегодня. В странах, идущих этим путем последние 20 лет, отмечено снижение заболеваемости РЖ, что убедительно продемонстрировано в ряде когортных исследований (A.C. de Vries et al., 2007; C. Lepage et al.; the French network of cancer registries (FRANCIM), 2008; P. Lochhead, E.M. El-Omar, 2008; C. Bosetti et al., 2008; N. Kim et al., 2009). Именно это обстоятельство позволяет вглядываться в «противораковые» перспективы с некоторым оптимизмом и прогнозировать, что в развивающихся странах удастся уменьшить заболеваемость раком, ассоциированным с инфекциями, и в первую очередь раком желудка (M.J. Thun et al., 2010).