Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти среди населения. В формировании структуры заболеваемости и смертности от этого класса заболеваний важная роль принадлежит острому коронарному синдрому (ОКС), к которому относят и инфаркт миокарда, и нестабильную стенокардию. Данные клинических и эпидемио­логических исследований показывают, что одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС).

Сравнительно недавними исследованиями установлено, что эта зависимость сохраняется как в общей популяции, так и в отдельных субпопуляциях: пожилых больных, пациентов с артериальной гипертензией, инфарктом миокарда (ИМ), хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью, бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом и у больных после операции стентирования [1–3]. Еще в 1997 году H.J. Levine был представлен обзор, в котором рассматривалась теория взаимосвязи ЧСС и продолжительности жизни. Ученые выявили, что у млекопитающих (от самых маленьких до огромных) наблюдалась связь между уровнем ЧСС и продолжительностью жизни [1].

Претерпели эволюцию представления об оптимальном уровне ЧСС: данный показатель изменялся от 100 (1945 г.) до 60 уд/мин (2007 г.), согласно последним европейским рекомендациям [4].

ЧСС оказывает прямые и опо­средованные эффекты на функцию сердца и сосудов. Прежде всего ЧСС является ключевым фактором, определяющим потребность/потребление сердечной мышцей кислорода, наиболее лабильной, легко определяемой из всех известных составляющих показателей потребности миокарда в кислороде [5, 6]. От ЧСС существенным образом зависит диастола, в частности время диастолического наполнения миокарда, а следовательно, и коронарный кровоток, так как увеличение этого периода приводит к увеличению коронарной перфузии [7].

Повышенная ЧСС также коррелирует с высоким риском смерти у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Это обусловливает необходимость использования препаратов, способных замедлять ЧСС у больных с ОИМ.

Группа бета-адреноблокаторов (ББ) занимает одно из ведущих мест в лечении пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

На основании доказательной медицины установлено, что блокада бета1-адренорецепторов способствует ослаблению нежелательных метаболических, токсических и аритмогенных эффектов катехоламинов, свободных жирных кислот и ионов кальция у пациентов с острым коронарным синдромом, улучшая соотношение между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его с кровью [9]. Урежая сердечный ритм, уменьшая сократимость миокарда, снижая артериальное давление (АД), бета-адреноблокаторы приводят к уменьшению работы сердца, что весьма актуально в условиях острой ишемии миокарда. Фармакологические эффекты ББ обусловлены физиологическими свойствами бета1-адренорецепторов и зависят от их локализации в органах и тканях и исходного состояния симпатического отдела вегетативной нервной системы. ББ, связываясь с бета-адренорецепторами, приводят к конкурентному и обратимому антагонизму эффектов бета-адреностимуляции на различные органы [10, 11]. Известна способность этих лекарственных средств ограничивать зону некроза миокарда, уменьшать болевые восприятия и снижать летальность больных ОКС. ББ способны уменьшать вероятность разрыва атеросклеротической бляшки в результате уменьшения гемодинамических нарушений, обусловленных гипертензией и гиперактивацией симпатического тонуса [12]. Результаты многочисленных плацебо-контролируемых исследований по применению различных ББ при ОКС показали, что они уменьшают зону некроза, увеличивают выживаемость больных, снижая число повторных ИМ и смертность от всех причин [13]. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тысяч человек, селективные ББ без внутренней симпатомиметической активности снижают риск развития повторного ИМ и смертность от него на 20 % у больных с ОКС в анамнезе [14].

Первое сообщение о благоприятном влиянии ББ на течение ОИМ опубликовано в 1965 году P. Snow, который отметил снижение смертности среди этой категории больных при приеме пропранолола внутрь, что в дальнейшем не было подтверждено другими исследователями.

Цель настоящего обзора — изложить современные литературные данные, касающиеся эффективности ББ при ОКС.

Согласно рекомендациям американских экспертов (Focused Update of ACC/AHA Guidelines for Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction, 2007), при ОКС с элевацией сегмента ST внутривенная инфузия ББ показана при наличии артериальной гипертензии и отсутствии таких противопоказаний к их применению, как признаки сердечной недостаточности; симптомы, свидетельствующие о низком сердечном выбросе; повышенный риск кардиогенного шока; удлинение интервала PQ более 0,24 с; бронхиальная астма; бронхоспазм.

При выборе препаратов данного ряда предпочтение чаще отдается селективным ББ без внутренней симпатомиметической активности. Именно эти препараты существенно реже проявляют побочные эффекты. ББ при отсутствии противопоказаний рекомендуется назначать как можно раньше и применять неопределенно долго. Использование ББ в неотложной кардиологии имеет ряд особенностей, обусловленных необходимостью быстрого получения эффекта путем применения внутривенных форм. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по лечению ОКС без подъема сегмента ST, ББ рекомендуется применять у всех больных с ОКС в отсутствие противопоказаний, причем у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий предпочтителен внутривенный путь введения [15, 16]. Парентеральный путь введения ББ требует мониторинга АД и ЭКГ. В дальнейшем необходим пер­оральный путь применения с достижением ЧСС 50–60 ударов в 1 минуту. Аналогичные требования по применению ББ отражены и в рекомендациях по лечению ОКС с подъемом сегмента ST. Это приводится как в европейских, так и, в частности, в российских нормативных документах [15]. Одним из наиболее широко используемых в практической кардиологии для внутривенного введения является ББ метопролол, оказывающий незначительное мембраностабилизирующее действие. Максимальный эффект достигается через 10–20 минут. Эквивалентные дозы при пероральном приеме и внутривенном введении составляют 2,5 : 1. Основными показаниями к применению являются: 1) наджелудочковая тахикардия; 2) профилактика и лечение ишемии миокарда, тахикардия и боли при подозрении на нее. В случае наличия у пациента пароксизма наджелудочковой тахикардии при условии стабильной гемодинамики (систолическое АД более 100 мм рт.ст.) лечение начинают с введения 5 мг (5 мл) препарата со скоростью 1–2 мг/мин. Можно повторить введение с 5-минутным интервалом до достижения терапевтического эффекта. Обычно суммарная доза составляет 10–15 мг (10–15 мл). Рекомендуемая максимальная доза при внутривенном введении составляет 20 мг (20 мл). Для профилактики и лечения ишемии миокарда, болевого синдрома, тахикардии при ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST лечение начинают с внутривенного введения 5 мг (5 мл) препарата. Можно повторить ведение с 2-минутным перерывом, максимальная доза — 15 мг (15 мл). В дальнейшем через 15 мин после последней инъекции назначают метопролол для пер­орального приема [17].

В исследование COMMIT, в ходе которого проводилась оценка эффективности внутривенного метопролола у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST, были включены 45 852 пациента с острым ИМ давностью менее 24 часов. Пациентов рандомизировали в группу метопролола (до 15 мг внутривенно и затем 200 мг/сут внутрь; n = 22 929) или плацебо (n = 22 923). Конечными точками в данном исследовании являлись комбинация смерти, рецидива ОИМ или остановки сердечной деятельности или смерть по любой причине. В результате различий между группами по частоте наступления конечных точек не было. Комбинированная конечная точка смерть, рецидив ИМ или остановка сердца в исследуемой группе зарегистрированы у 2166 (9,4 %) больных, в группе плацебо — у 2261 (9,9 %). В группе метопролола зарегистрировано 1774 (7,7 %) случая летального исхода, в группе плацебо — 1797 (7,8 %). Было показано, что применение метопролола достоверно уменьшало частоту рецидива ИМ — 464 (2 %) против 568 (2,5 %) в группе плацебо, а также фибрилляции желудочков — 581 (2,5 %) против 698 (3 %). Однако одновременно повышалась частота развития кардиогенного шока — 1141 (5 %) против 885 (3,9 %). Кардиогенный шок развивался преимущественно на 24–48-й час от начала лечения, частота рецидива ИМ и фибрилляции желудочков снижалась в течение всего периода наблюдения [7].

По данным регрессионного метаанализа, посвященного применению ББ в лечении ОИМ, доказательства эффективности при вторичной профилактике получены для трех препаратов — пропранолола, тимолола, метопролола.

Группа российских исследователей [18] проводила сравнительное изучение 142 мужчин в возрасте от 32 до 63 лет (в среднем 48,00 ± 1,13 года) после первого ИМ с фракцией выброса 40 % и более (в среднем 55,0 ± 1,5 %). 1-я группа (71 больной) в течение года принимала небиволол в дозе 2,5–5 мг, вторая группа (71 больной) — метопролол в дозе 12,5–100 мг. В результате проведенного исследования годичная терапия небивололом в средней дозе 3,7 ± 0,1 мг/сут превосходила лечение метопрололом в средней дозе 54,6 ± 3,9 мг/сут по влиянию на суммарное количество неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (7,4 % против 18,3% соответственно; р < 0,05). Антиаритмическое действие небиволола и метопролола в указанных дозах было сопоставимым. Побочные эффекты при лечении небивололом возникали несколько реже (2,8 %), чем при приеме метопролола (4,2 %).

После ИМ длительный прием ББ перорально рекомендован всем пациентам, не имеющим противопоказаний, — уровень доказательности А, класс I [11].

Установлено, что у 82 % больных ИМ имеют место выраженные вегетативные расстройства в рамках синдрома вегетативной дисфункции и селективные ББ локрен и небилет оказывают влияние на вариабельность сердечного ритма. Этот эффект достоверен у локрена, который необходимо назначать с первых суток заболевания [19].

По данным Е.Н. Амосовой [20], на 25-е сутки ОИМ с зубцом Q у больных с фракцией выброса < 45 % и острой левожелудочковой недостаточностью I–II класса наблюдается более выраженная активация симпатической нервной системы и снижение активности парасимпатической нервной системы в состоянии покоя и при объемной нагрузке, чем у пациентов с сохраненной фракцией выброса. Через 6 месяцев лечения с включением ББ эти изменения вегетативного тонуса у больных с сохраненной систолической функцией практически исчезают, а у пациентов с изначально сниженной фракцией выброса — значительно уменьшаются.

В одном из небольших исследований [21] сравнивалась эффективность применения мето­пролола и карведилола у больных с ОКС и подъемом сегмента ST, по поводу которого проводилось чрескожное вмешательство на коронарной артерии, снабжающей кровью зону инфаркта. При этом не было выявлено статистически значимых различий между группами лечения по выраженности изменений функции сердца и маркеров нейрогуморальной активации.

Наряду с вышеизложенным известно, что у больных ИБС не всегда удается достичь адекватного урежения ЧСС с использованием лечения β-адреноблокаторами.

В настоящее время синтезирован первый If-ингибитор ионных потоков избирательного действия — ивабрадин [22, 23], который специфически связывается с If-каналами клеток синусового узла, обеспечивая снижение ЧСС [1]. Благодаря воздействию на If-каналы синусового узла ивабрадин уменьшает ЧСС при синусовом ритме в покое и при нагрузке [24, 25], вследствие селективного характера этого воздействия он не оказывает влияния на симпатическую нервную систему, не вызывает вазодилатации и гипотензии, не влияет на сократимость миокарда и проводимость [26].

Теоретически использование ивабрадина как альтернативы ББ (при невозможности их применения) или дополнительно к этой группе (для более успешного контроля ЧСС) у больных с ОКС является обоснованным и перспективным. Но говорить об этом уверенно следует только после проведения соответствующих исследований.