Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Экватор® является зарегистрированным и доступным на фармацевтическом рынке антигипертензивным препаратом, представляющим собой фиксированную комбинацию амлодипина 5 мг и лизиноприла 10 мг.

Амлодипин — один из компонентов препарата — является длительно действующим антагонистом кальция третьего поколения, принадлежащим к группе дигидропиридина, который нарушает поступление кальция в мио­кард и стенку сосудов путем блокирования медленных кальциевых каналов клеточных мембран. В результате этого тонус гладкомышечных клеток сосудов (артериол) уменьшается с последующим снижением общего периферического сопротивления и артериального давления. Амлодипин также обладает антиангинальным действием, поскольку снижает постнагрузку на сердце и расширяет периферические артериолы. Данный препарат снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде, поскольку не вызывает рефлекторной тахикардии. По всей видимости, он расширяет коронарные сосуды (артерии и артериолы) и в здоровых, и в ишемизированных участках, что увеличивает доставку кислорода к мио­карду. Амлодипин, принятый 1 раз в день, приводит к клинически значимому снижению артериального давления более чем на 24 ч. Эффект развивается медленно, поэтому гипотензия, как правило, не возникает. Вследствие антиишемического эффекта увеличивается физическая выносливость при стенокардии, а также снижается частота приступов и потребность в нитроглицерине. Амлодипин не оказывает вредных воздействий на метаболизм, не влияет на уровень липидов и может быть назначен пациентам с сахарным диабетом, поскольку не влияет на обмен углеводов.

Амлодипин используют в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), β-блокаторы и диуретики, при первичной или почечной гипертензии [1–3]. Его побочные эффекты обычно слабо выражены и носят временный характер. Могут наблюдаться головная боль, отек ног, слабость, сонливость, боль в животе, гиперемия лица, сердцебиение, головокружение, нарушение функции кишечника и артралгия.

Лизиноприл, также входящий в состав Экватора®, относится к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, не содержит сульфгидрильных групп, химически является лизиновым аналогом эналаприлата. Лизиноприл не является пролекарством, и его активность не зависит от биотрансформации. При приеме лизиноприла 1 раз в день снижается активность ангиотензинпревращающего фермента и концентрация ангиотензина II и альдостерона в плазме крови, в то время как активность ренина и концентрация ангиотензина I увеличивается. Кумуляция вазодилататора брадикинина также вносит вклад в снижение артериального давления. Лизиноприл выделяется главным образом почками с мочой в неизмененном виде. Его почечный клиренс снижается у пожилых пациентов.

Прием лизиноприла в дозе 5–80 мг при первичной гипертензии приводит к снижению систолического и диастолического артериального давления более чем на 24 ч. Тот факт, что прием лизиноприла 1 раз в день приводит к развитию эффекта, длящегося 24 ч, был подтвержден при суточном мониторировании артериального давления (СМАД). Лизиноприл хорошо переносится, и его побочные эффекты, такие как головокружение, головная боль, тошнота, диарея, слабость и кашель, обычно легко протекают и носят временный характер. При гиповолемии прием первой дозы может привести к развитию ортостатического коллапса. Лизиноприл можно комбинировать с другими антигипертензивными средствами (тиазидные диуретики, блокаторы Са2+-каналов и β-блокаторы).

Ранее выполненные исследования показали, что только 1/3 гипертензивных пациентов становится нормотензивными при их лечении с помощью монотерапии. Комбинированное использование двух антигипертензивных средств с различным механизмом действия приводит к увеличению эффекта за счет аддитивного или потенцированного синергизма. Поэтому у большинства пациентов с гипертензией (60–80 %) может быть достигнута нормотензия при использовании комбинации двух адекватно подобранных средств.

Комбинирование ингибиторов АПФ и длительно действующих блокаторов Са2+-каналов является очень удачным в терминах снижения влияния факторов риска и выраженности органных повреждений [4, 5]. Защита органов-мишеней в условиях комбинированной терапии (не зависит от гипотензивного действия и превышает его по величине) была продемонстрирована в отношении левожелудочковой гипертрофии и толщины комплекса интима-медия внутренней сонной артерии. Согласно результатам исследования ASCOT BPLA, частота развития новых случаев сахарного диабета 2-го типа была значительно ниже при назначении комбинированной терапии ингибитором АПФ и блокатором Са2+-каналов, чем при комбинировании β-блокатора с диуретиком [6]. В соответствии с результатами недавно опубликованного исследования ACCOMPLISH положительный эффект от комбинированной терапии подтверждается только в отношении сердечно-сосудистых ­осложнений [7].

Средства, назначаемые комбинированно, должны даваться в более низких дозах по сравнению с теми, которые используются для монотерапии. Вследствие этого вероятность развития того или иного специфичного побочного эффекта у каждого из средств снижается. Если комбинация будет удачной, то побочные эффекты отдельных средств могут нейтрализовывать друг друга. Например, ингибиторы АПФ снижают частоту и тяжесть отеков ног — проявлений, которые являются наиболее частым побочным эффектом кальциевых антагонистов дигидропиридинового типа [8]. С учетом фармакокинетического профиля фиксированная комбинация длительно действующих средств дает возможность принимать препарат один раз в день, при этом все средства будут находиться в одной таблетке. Было установлено, что такой подход увеличивает комплайенс пациентов. Эффективные комбинации блокаторов Са2+-каналов и ингибиторов АПФ, которые могут быть использованы у большинства пациентов, рассматриваются в качестве терапии первой линии для лечения гипертензии в руководствах Американского [1], Европейского [2] и Венгерского [3] обществ гипертензии.

Экватор® представляет собой фиксированную комбинацию двух длительно действующих средств — амлодипина и лизиноприла — со сходным фармакокинетическим профилем. Для обоих средств, входящих в комбинацию, была показана способность предотвращать повреждение органов-мишеней (левожелудочковую гипертрофию, повреждение паренхимы почек и ремоделирование сосудистой стенки), вызванное гипертензией, а также обращать вспять уже имеющиеся повреждения или тормозить их дальнейшее развитие. Эффективность обоих лекарственных средств увеличивается, если они даются в комбинации. Отек ног — побочный эффект амлодипина, особенно при назначении его в больших дозах (10 мг), может быть уменьшен при комбинировании упомянутого антагониста кальция с лизиноприлом, ингибитором АПФ.

Учитывая вышеперечисленные преимущества, начиная с конца 90-х гг. ХХ в. комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов Са2+-каналов стали наиболее часто используемыми комбинациями в повседневной практике врачей Венгрии. В исследовании HAMLET (Лечение артериальной гипертензии амлодипином 5 мг и лизиноприлом 10 мг: сравнение эффективности и переносимости при назначении в виде монотерапии и в комбинации) было показано, что комбинация амлодипина и лизино­прила достоверно лучше снижала систолическое артериальное давление (оценивали максимальный эффект) по сравнению с монотерапией амлодипином. Чувствительность к терапии также была выше среди пациентов, получающих комбинированное лечение.

Экватор® представляет собой фиксированную комбинацию амлодипина 5 мг и лизиноприла 10 мг; препарат был выпущен на рынок Венгрии в 2004 г. для лечения артериальной гипертензии. Эффективность и безопасность Экватора® была оценена в рамках настоящего клинического исследования (фаза III) у пациентов с первичной гипертензией, которые раньше получали антагонисты Са2+ и/или ингибиторы АПФ, но нормализация давления достигнута не была. По состоянию на сегодняшний день в мировой литературе имеется лишь несколько исследований, в которых изучали терапевтическое использование фиксированной комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов Са2+-каналов.

Цель исследования

Исследование ALFESS было III фазой открытого проспективного многоцентрового исследования эффективности и безопасности лечения Экватором®. Его первичная конечная точка была связана с оценкой влияния Экватора® на «офисное» (оцененное во время визита к врачу) артериальное давление (снижение систолического и диастолического артериального давления) во время 12 недель лечения пациентов с гипертензией 1-й и 2-й степени, у которых терапия блокатором Са2+-каналов и/или ингибитором АПФ не была достаточно эффективной (то есть их артериальное давление не достигало нормальных значений).

Вторичные конечные точки исследования были связаны с оценкой безопасности и переносимости лечения Экватором® и комплайенса пациентов. Третичная конечная точка была связана с оценкой влияния Экватора® на качество жизни пациентов. Четвертичную конечную точку оценивали для того, чтобы сравнить эффективность лечения Экватором®, оцененную с помощью традиционного измерения артериального давления, с той эффективностью, которая была получена с помощью СМАД.

Пациенты и методы

Работа была выполнена на базе 10 исследовательских центров Венгрии — терапевтические отделения больниц и университетских клиник и поликлиники.

Критерии включения:
— пациенты, получающие амбулаторное лечение;
— пациенты с первичной гипертензией 1-й и 2-й степени тяжести;
— возраст старше 55 лет;
— предшествующая терапия блокатором Са2+-каналов и/или ингибитором АПФ не была достаточно эффективной (систолическое и/или диастолическое артериальное давление не снижалось ниже требуемого целевого уровня (ниже 140/90 мм рт.ст. у пациентов с неосложненной гипертензией, ниже 130/85 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом и ниже 125/75 мм рт.ст. у пациентов с диабетической нефропатией или у пациентов с нефропатией и протеинурией более 1 г/день);
— наличие информированного согласия.

Критерии исключения:
— вторичная гипертензия;
— клинически значимые лабораторные нарушения;
— аллергия к амлодипину или лизиноприлу;
— гиперкалиемия (плазменный уровень К+ > 5,3 ммоль/л);
— почечная недостаточность (креатинин плазмы > 177 мкмоль/л);
— плохо контролируемый сахарный диабет, злокачественная опухоль;
— беременность, лактация, неконтролируемая контрацепция;
— лечение диуретиками в течение 1 недели;
— плохой комплайенс.

Предварительные оценки показали, что для проведения адекватного статистического анализа исследование должен окончить 101 пациент. Рассчитанный максимум выбытия пациентов из исследования составил 20 %, поэтому мы запланировали включить в наблюдение 120 пациентов. Включение пациентов в исследование осуществляли на конкурентной основе (метод, при котором количество больных, включаемых в исследование в каждом из центров, распределяется неравномерно: в тех центрах, где большой поток больных с требуемой патологией, набирается больше больных, и наоборот. — Прим. перев.).

Во время включения пациентов в исследование демографические данные, медицинский анамнез, результаты объективного и базового лабораторного обследования записывали в специальную форму. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) оценивали на лучевой артерии в течение 1 минуты.

«Офисное» артериальное давление измеряли с помощью откалиброванного сфигмоманометра, основываясь на руководстве Венгерского общества гипертензии [3]. В каждом случае выполняли 2 измерения артериального давления с интервалом в 2 минуты. Запись ЭКГ выполняли в покое в 12 отведениях (стандартные + грудные).

СМАД (в течение 24 ч) выполняли до лечения Экватором® и по окончании 12-недельного периода лечения с помощью специальных мониторов (Meditech, Венгрия). В течение дня давление измеряли через каждые 15 мин (6.00–22.00), ночью — через каждые 30 мин (22.00–6.00).

Лабораторные исследования выполняли в начале и в конце лечения натощак (последний прием пищи должен был быть не менее чем за 10 ч до проведения исследований). Они включали оценку следующих параметров: лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, гемоглобин, гематокрит; в плазме — натрий, калий, хлориды, мочевая кислота, глюкоза, билирубин, азот мочевины крови, креатинин, КФК, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ГГТ, общий холестерин, триглицериды; в моче — кетоновые тела, глюкоза, белок, седиментация, уробилиноген, у женщин — тест на беременность.

Оценка эффективности. Лечение является:
1 = эффективным. Артериальное давление снижается до требуемых целевых значений или ниже их, или если давление снижалось по крайней мере на 20/10 мм рт.ст. по сравнению с исходными значениями. Целевое значение было 139/89 мм рт.ст. или ниже у пациентов с неосложненной гипертензией, 130/85 мм рт.ст. или ниже у пациентов с сахарным диабетом и 125/75 мм рт.ст. или ниже у пациентов с диабетической нефропатией или у пациентов с нефропатией и протеинурией более 1 г/день;
2 = умеренно эффективным. К концу лечения артериальное давление снижалось по крайней мере на 10/5 мм рт.ст., но не опускалось до или ниже целевых значений;
3 = неэффективным. Артериальное давление оставалось практически неизменным во время лечения.

Оценка переносимости. Переносимость лечения была оценена одновременно пациентами и врачами с использованием четырехбалльной шкалы до инициирования настоящего лечения (она касалась того лечения, которое пациенты получали ранее). При этом использовали следующие баллы:
1 = отличная (нет побочных эффектов);
2 = хорошая (о побочном эффекте сообщали только пациенты, причем лишь тогда, когда их спрашивали об этом);
3 = умеренная (сообщения о побочных эффектах делались по собственной инициативе);
4 = плохая (прерывание лечения вследствие побочных эффектов).

Оценка комплайенса. Во время визитов подсчитывали распределенные, но не использованные таблетки. Критерии оценки были следующими:
1 = проблем не было, лекарство принималось удовлетворительно;
2 = после опроса становилось ясно, что были некоторые трудности с регулярным приемом препарата;
3 = самопроизвольно сообщалось, что регулярный прием препарата был затруднен;
4 = о нерегулярном приеме препарата сообщал врач.

Опросник качества жизни заполнялся перед началом лечения и во время 4-го визита. Пациенты отвечали на поставленные вопросы с использованием шкалы от 1 до 5.

Вышеупомянутые данные и сообщения о побочных эффектах заносили в специальную форму. Статистическую оценку результатов исследования выполнял отдел биостатистики кафедры внутренней медицины № 1 Дебреценского университета (DEOEC). Статистический анализ выполняли с использованием программы SAS 8.2 для Windows (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Описательная статистика (среднее значение, стандартное отклонение, количество значений, минимальное и максимальное значение) приведена для всех числовых переменных (возраст, масса тела, рост, значения артериального давления («офисные» и СМАД), ЧСС, лабораторные показатели и общие баллы теста на качество жизни). Изменения числовых переменных с течением времени отображали графически. Изменения ключевых параметров (артериальное давление и качество жизни) с течением времени анализировали с помощью многофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для повторных измерений. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Спонсором исследования выступила фармацевтическая компания Gedeon Richter Ltd. Таблетки Экватор® и гидрохлортиазид (гипотиазид) предоставлялись пациентам бесплатно.

Результаты

В общей сложности в исследование был включен 121 пациент, из которых 88 завершило исследование, в точности придерживаясь его протокола.

Из исследования были исключены 29 пациентов вследствие нарушения его протокола.

Демографические данные.

Средний возраст пациентов составил 64,03 ± 7,03 года, рост — 167,1 ± 8,1 см, масса тела — 79,3 ± 12,5 кг. Данные тех пациентов, которые были включены в исследование, и тех, которые его закончили, достоверно не различались. Пациенты были осведомлены о том, что у них гипертензия, в среднем 74,4 месяца и получали по поводу нее лечение в среднем 61,2 месяца. У 41 пациента (33,9 %) наблюдалась гипертензия 1-й степени, у 80 пациентов (66,1 %) — 2-й степени (рис. 1).

Основываясь на рекомендациях по оценке риска Европейского и Венгерского обществ гипертензии [2, 3], 38 пациентов (31,4 %) были распределены в группу с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний (А: нет органных повреждений), 46 пациентов (38,0 %) были в группе с умеренным риском (В: присутствует один основной фактор риска или больше), 37 пациентов (30,6 %) находились в группе высокого риска (С: сердечно-сосудистое заболевание с клиническими проявлениями, повреждение гипертензией органов-мишеней, диабет или хроническое повреждение почек) (рис. 2).

В исследование было включено 2 пациента (1,6 %), которые никогда не получали лечение по поводу артериальной гипертензии, и 8 пациентов (6,6 %), которые не получали лечение в течение 30 дней до включения в исследование, хотя раньше они получали антигипертензивные препараты. Большая часть пациентов (111 человек, 91,7 %) получала лечение антигипертензивными средствами в течение 30 дней, предшествовавших включению в исследование. Среди 119 пациентов, получавших ранее антигипертензивную терапию, 79 пациентов (66,4 %) получали монотерапию, 40 пациентов (33,6 %) — комбинированную антигипертензивную терапию.

Изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений

Результаты, касающиеся тех пациентов, которые завершили исследование, представлены в табл. 1.

Изменения артериального давления представлены на рис. 3.

Уже ко 2-му визиту систолическое и диастолическое давление достоверно снизилось по сравнению с 1-м визитом (рис. 3; p < 0,0001). В последующем артериальное давление продолжало снижаться вплоть до 4-го визита (р = 0,0009). Изменение ЧСС не было достоверным (р = 0,94). Не было обнаружено достоверных различий в артериальном давлении, измеренном у тех пациентов, которые были включены в исследование, и тех, которые смогли его закончить.

Изменение артериального давления при СМАД

Подобно вечерним значениям артериального давления, средние значения параметров СМАД, характеризующих артериальное давление, также были достоверно снижены. Средняя разница между парами средних 24-часовых значений систолического давления составила 14,1 мм рт.ст., диастолического — 6,6 мм рт.ст. Для пар среднего дневного систолического давления средняя разница составила 14,3 мм рт.ст., а для пар среднего дневного диастолического давления — 6,9 мм рт.ст. Для пар среднего ночного систолического давления средняя разница составила 17,3 мм рт.ст., а для пар среднего ночного диастолического давления — 8,0 мм рт.ст.

Значения артериального давления, полученные с помощью СМАД, у тех пациентов, которые были включены в исследование, снижались точно так же, как и у тех, которые смогли его завершить. Циркадные изменения артериального давления (дневные индексы, систолические и диастолические временные индексы) в обеих группах оставались такими же, как до лечения.

Дозы, используемые во время исследования

Во время исследования доза Экватора® была увеличена с 1 таблетки до 2 при 2-м визите у 33 (28,4 %) пациентов. Еще у 4 пациентов доза была увеличена во время 3-го визита. Соответственно в общей сложности Экватор® в дозе 2 таблетки в день был назначен 37 пациентам (31,9 %). Начиная с 3-го визита только 10 пациентам (8,62 %) в дополнение к лечению повышенной дозой Экватора® был назначен гидрохлортиазид (рис. 4).

Анализ эффективности лечения

Статистически достоверных различий между пациентами, изначально включенными в исследование, и теми, которые смогли его закончить, при проведении анализа эффективности лечения получено не было.

В обеих вышеупомянутых популяциях больных лечение Экватором® было эффективным у большей части пациентов и лечение расценивалось как эффективное более чем в 92 % случаев вплоть до 4-го визита. Спустя 12 недель терапии лечение расценивалось как умеренно эффективное менее чем в 7 % случаев. Неэффективность лечения отмечена только у одного пациента (рис. 5).

Удовлетворительный комплайенс во время лечения Экватором® наблюдался более чем у 93 % пациентов. В 7 случаях (6 %) после опроса стало ясно, что были некоторые трудности с регулярным приемом препарата. Ни один из пациентов сам не сообщил о том, что были трудности с регулярным приемом препарата. Неудовлетворительный комп­лай­енс наблюдался у 1 пациента.

Влияние на качество жизни

Оценка качества жизни достоверно улучшилась (p < 0,0001) со 158,05 ± 13,6 балла до 163,7 ± 14,06 балла во время лечения Экватором®. Результаты у больных, изначально включенных в исследование, и тех, которые смогли его закончить, практически не различались.

Переносимость лечения

Переносимость предыдущего лечения у большинства пациентов была отличной (88 пациентов) или хорошей (22 пациента). Этот показатель улучшился во время нашего исследования: переносимость лечения Экватором® была отличной более чем у 94 % больных и хорошей у 5,5 % больных. Один пациент, который плохо переносил ранее назначенное лечение, терапию Экватором® переносил отлично (рис. 6).

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдались у 8,26 % пациентов. Из них 1/3 эффектов исследователи связали с проводимым лечением. В общей сложности было зафиксировано 27 побочных эффектов у 14 пациентов, из них у 5 пациентов наблюдалось 1 осложнение, у других 5 пациентов — 2 осложнения и у 4 пациентов — 3 осложнения.

Большинство побочных эффектов было легкой степени тяжести; у 5 пациентов они были умеренной степени тяжести; в 1 случае понадобилось стационарное лечение, однако позже стало ясно, что возникшее осложнение не было связано с проводимым лечением. В подавляющем большинстве случаев побочные эффекты исчезали без последствий. В 9 случаях побочные эффекты были расценены как связанные с проводимым лечением. Среди побочных эффектов отмечались: кашель (5 больных), головокружение (5 больных), тошнота (4 больных), недомогание (4 больных), миалгия (3 больных), отек ног (2 больных), сердцебиение (1 больной), головная боль (1 больной), слабость (1 больной), лихорадка (1 больной). У 3 пациентов к 4-му визиту концентрация К+ в плазме крови увеличилась выше 5,3 ммоль/л.

Изменения на ЭКГ

С помощью анализа данных ЭКГ-исследования было обнаружено, что интервал PQ достоверно увеличивался (р = 0,045), хотя и в пределах нормального диапазона, с 0,15 до 0,16. У 7 из 12 пациентов, имевших в начале исследования проблемы с проводимостью, к концу исследования эти проблемы исчезли (p < 0,0082). Частота встречаемости левожелудочковой гипертрофии достоверно снизилась (р = 0,005). Во время лечения не было обнаружено достоверных различий в отношении других числовых переменных. Среди 14 пациентов, имевших изменения интервала ST в начале лечения, у 8 к концу лечения они исчезли.

Подведение итогов исследования ALFESS

Важность исследования ALFESS заключается в том, что оно является одним из тех немногих многоцентровых проспективных исследований артериальной гипертензии, в рамках которых оценивали эффективность и безопасность лечения фиксированной комбинацией ингибитора АПФ и дигидропиридинового блокатора Са2+-каналов. Преимущества фиксированных комбинаций были описаны в нескольких работах [10–12]. Недавно были опубликованы результаты одного из основополагающих исследований — ACCOMPLISH, в соответствии с которыми использование фиксированной комбинации «ингибитор АПФ + антагонист кальция» или «ингибитор АПФ + диуретик» с самого начала терапии является особенно эффективным для достижения целевых значений артериального давления. Однако фиксированная комбинация «ингибитор АПФ + дигидропиридиновый антагонист кальция» эффективнее снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с фиксированной комбинацией «ингибитор АПФ + тиазидный диуретик» [7]. Положительные результаты были также опубликованы ранее в отношении фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина [13–15].

В рамках исследования ALFESS доза Экватора® была увеличена с 1 до 2 таблеток в день у 31,9 % пациентов. Артериальное давление снижалось ниже целевого уровня (т.е. до нормальных значений) уже во время 2-го визита на 4-й неделе лечения у большинства пациентов, и эффект продолжал увеличиваться вплоть до конца 12-недельного периода исследования. Снижение артериального давления было статистически достоверным и клинически значимым как при его «офисном» измерении, так и при оценке по методу СМАД. Лечение было эффективным у большинства (более 92 %) пациентов. Антигипертензивная терапия Экватором® была клинически более эффективной, чем ранее назначенное лечение ингибиторами АПФ или антагонистами кальция. ЧСС пациентов не менялась во время лечения. Параллельно с этим клинически значимых изменений в физическом состоянии пациентов и их кардиопульмональном статусе обнаружено не было. Также не было отмечено клинически значимых изменений в лабораторных показателях.

Качество жизни пациентов достоверно и клинически значимо улучшалось. По мнению исследователей, только 1/3 (9 случаев) от общего небольшого количества побочных эффектов была связана с проводимым лечением. Во время исследования не было отмечено развитие серьезных побочных эффектов или смерти.

Можно предположить, что все вышеперечисленное обусловило блестящий комплайенс, отличную и хорошую переносимость Экватора® во время лечения у большинства пациентов.