Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Актуальною проблемою сучасної кардіології є вибір тактики лікування поєднаної патології, серед якої досить частим є поєднання ішемічної хвороби серця (ІХС), гіпертонічної хвороби (ГХ) і порушень серцевого ритму, а саме фібриляції передсердь (ФП). Не виключено, що розвиток ІХС, ГХ та ФП має спільні ланки патогенезу та частіше за все прихований, поступовий розвиток клінічної картини, тому достатньо перспективним напрямком лікування пацієнтів є використання препаратів, здатних діяти на можливі спільні патогенетичні ланки розвитку цих станів та покращувати прогноз і якість життя цих хворих.

Згідно з європейськими та українськими рекомендаціями кардіо­логів щодо лікування ІХС, ГХ та ФП, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та блокатори рецепторів до ангіотензину ІІ (БРАІІ) є препаратами першого ряду з огляду на їх позитивний вплив на серцево-судинну систему, здатність попереджати процеси ремоделювання і гіпертрофію міокарда та прогноз виживання хворих. Результати низки досліджень (LIFE, 2005; SOLVD, 2005; Val-HeFT, 2005; CHARM, 2003; ONTARGET, 2009) із вивчення впливу іАПФ та БРАІІ на хворих з ІХС, ГХ та ФП доводять ефективність даних груп препаратів при лікуванні поєднаної патології серцево-судинної системи.

Метою даного дослідження було вивчення антигіпертензивної, антиангінальної та антиаритмічної ефективності лосартана (Лоріста, «KRKA», Словенія), лізиноприлу та їх комбінації у хворих з ІХС, ГХ та ФП.

Матеріали і методи

Обстежено 114 хворих на ІХС віком від 37 до 72 років (у середньому 57,4 ± 0,8 року) із стабільною стенокардією напруження І–ІІІ ФК за рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2006) та чинним наказом МОЗ України № 436 від 03.07.2006, ускладненою персистуючою формою ФП і частими нападами аритмії. Термін динамічного спостереження за хворими становив 6 місяців. До групи контролю ввійшли 32 хворі на ІХС віком 35–70 років (у середньому 55,2 ± 1,4 року) із стабільною стенокардією напруження І–ІІІ ФК, ускладненою персистуючою формою ФП із рідкісними нападами аритмії.

У переважної більшості пацієнтів ІХС поєднувалася з ГХ ІІ стадії за рекомендаціями Української асоціації кардіологів (2008): у 84,2 % хворих основної та у 81,2 % пацієнтів контрольної групи. У свою чергу, у 68,7 % хворих контрольної і 76,3 % пацієнтів основної групи діагностували ознаки СН І стадії за класифікацією Стражеска — Василенка і І–II ФК за NYНА. Клінічну форму ФП та характер нападів аритмії визначали згідно з рекомендаціями робочої групи з порушень серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів (2002). Напади аритмії визначали як часті, якщо вони виникали 1 раз на два місяці та частіше, і, відповідно, як рідкісні, якщо виникали рідше ніж 1 раз на два місяці.

Критеріями виключення з дослідження були: 1) перенесений інфаркт міокарда, гострі форми ІХС, ГХ ІІІ стадії, наявність дисфункції міокарда зі зниженою фракцією викиду (ФВ) (ФВ < 40 %) за даними ехокардіографії; перенесені оперативні втручання з приводу імплантації кардіостимулятора, ФП та реваскуляризації коронарних судин; 2) ФП, що виникла вперше, та постійна форма аритмії; синдром слабкості синусового вузла; 3) наявність тяжких та клінічно значимих захворювань дихальної системи та шлунково-кишкового тракту; захворювань щитоподібної залози, цукрового діабету та злоякісних утворень; зловживання алкоголем та психічні розлади; 4) наявність протипоказань до застосування та непереносимість аміодарону; 5) небажання хворого брати участь у до­с­лідженні та дотримуватися запропонованої схеми лікування.

Згідно з дизайном запланованого дослідження, усім хворим основ­ного клінічного масиву (n = 114) після відміни попереднього лікування було призначено три різні варіанти базової терапії, відповідно до яких були виділені три групи лікування: перша група (n = 40) отримувала лізиноприл у дозі 5–20 мг на добу, друга (n = 36) — лосартан (Лоріста, «KRKA», Словенія) у дозі 25–100 мг на добу і третя (n = 38) — комбінацію лізиноприлу (5–20 мг на добу) та лосартану (25–100 мг на добу). При недостатньому антигіпертензивному ефекті (систолічний АТ > 140 мм рт.ст. і діастолічний > 90 мм рт.ст.) лізиноприлу (20 мг на добу) та лосартану (100 мг на добу) до лікування додавали гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг на добу або фіксовану комбінацію препаратів із гідрохлортіазидом (Лоріста Н, «KRKA», Словенія). При недостатньому антигіпертензивному ефекті комбінації лізиноприлу або лосартану з гідрохлортіазидом протягом 10–12 днів до схеми лікування включали амлодипін у дозі 5–10 мг на добу. Крім того, усім хворим основного клінічного масиву призначали ацетилсаліцилову кислоту в дозі 100 мг на добу та аторвастатин (Аторис, «KRKA», Словенія) 20 мг на добу. За необхідності призначали ізосорбід динітрату в дозі 40–120 мг на добу. Як антиаритмічний препарат усім хворим за показаннями був призначений аміодарон у стандартній дозі (1000–1200 мг на тиждень, після проведення періоду насичення препаратом за стандартною методикою).

Результати. Обговорення

Аналіз призначення базових препаратів у різних групах лікування свідчив, що переважній більшості (80 %, n = 32) хворих першої групи призначали лізиноприл у цільовій дозі 20 мг на добу, 8 (20 %) пацієнтам — у дозі 10 і 5 мг на добу. Практично всі ці хворі (6 із 8) мали ІХС без супутньої ГХ, що і не дозволяло (навіть при повільному темпі титрування препарату) довести дозу лізиноприлу до цільової.

Монотерапія лізиноприлом дозволяла лише в 47 % (n = 21) хворих (у всіх випадках доза лізиноприлу становила 20 мг на добу) адекватно контролювати рівень АТ, що і призвело до необхідності додаткового призначення цим пацієнтам гідрохлортіазиду в дозі 12,5 мг на добу, а ще в 41 % (n = 16) пацієнтів — амлодипіну в дозі 5–10 мг на добу.

У другій групі лікування як базовий засіб був використаний лосартан, 70 % (n = 25) хворих приймали препарат у цільовій дозі (100 мг на добу), лише 30 % (n = 11) — у дозі 50 і 25 мг на добу. Серед останніх, як і у випадку з лізиноприлом, більшість (6 із 11) хворих не мали супутньої ГХ. У решти пацієнтів (5 із 11) внаслідок розвитку стійкої нормо- та гіпотонії не було можливості довести дозу лосартану до 100 мг на добу. Монотерапія лосартаном лише в 44 % (n = 16) випадків дозволяла адекватно контролювати АТ. У 56 % (n = 20) хворих як додатковий антигіпертензивний засіб був використаний гідрохлортіазид у дозі 12,5 мг на добу, у 47 % (n = 17) — амлодипін у дозі 5–10 мг на добу.

Отже, отримані нами дані переконують в тому, що монотерапія лізиноприлом та лосартаном менше ніж у половини хворих на ІХС із супутньою ГХ ІІ стадії сприяє досягненню цільового рівня АТ.

У третій групі лікування згідно із запланованим протоколом дослідження як базовий засіб була застосована комбінація лізиноприлу з лосартаном, що a priori має більш потужний вплив на активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, ніж монотерапія препаратами. При цьому максимальні дози складових комбінації (лізиноприл 20 мг і лосартан 100 мг на добу) були застосовані лише в половини (53 %, n = 20) хворих. У 34 % (n = 13) пацієнтів були використані половинні дози лізиноприлу й лосартану (10 і 50 мг відповідно), лише в 13 % (n = 5) — малі дози препаратів (5 і 25 мг відповідно).

Застосування комбінації лізиноприлу з лосартаном у більшості (71 %, n = 27) хворих сприяло досягненню цільового рівня АТ. У 29 % (n = 11) хворих як додатковий антигіпертензивний засіб був застосований гідрохлортіазид, у 16% (n = 6) — амлодипін.

Таким чином, наведені дані свідчать, що застосування комбінації лізиноприлу з лосартаном у більшості хворих на ІХС із супутньою ГХ ІІ стадії дозволяє адекватно контролювати рівень АТ.

Ураховуючи, що основний клінічний масив (n = 114) був представлений хворими на ІХС, незаперечний інтерес викликав аналіз динаміки ангінального статусу протягом 6 місяців лікування. Оцінка антиангінальної ефективності проведена нами за даними анкетування з використанням таких градацій: 1) без суттєвої динаміки ангінального статусу (протягом 6 місяців лікування хворі не відзначали зменшення ФК стенокардії та підвищення толерантності до фізичного навантаження); 2) підвищення толерантності до фізичного навантаження в 1,5 раза (орієнтувалися на дані тесту з ходьбою по рівній місцевості та сходах); 3) підвищення толерантності до фізичного навантаження у 2 рази; 4) підвищення толерантності до фізичного навантаження в 3 рази; 5) повне зникнення нападів стенокардії та відсутність обмежень при фізичному навантаженні.

Результати проведеного аналізу свідчили, що в 28 % (32 із 114) пацієнтів не спостерігали збільшення толерантності до фізичного навантаження та зменшення ФК стенокардії. У 69 % (22 із 32) цих хворих діагностували ІІІ ФК, у 31 % (10 із 32) — ІІ ФК стенокардії. Відзначимо, що переважна більшість (88 %, 29 із 32) цих пацієнтів не мали супутньої ГХ. Останнє, безумовно, обмежувало медикаментозні можливості лікування ангінального синдрому в цих хворих.

У 34 % (39 із 114) випадків проведене лікування сприяло підвищенню толерантності до фізичного навантаження в 1,5 раза, у 18 % (21 із 114) випадків — у 2 рази, у 12 % (13 із 114) — у 3 рази. У 8 % (9 із 114) хворих визначали повне зникнення нападів стенокардії та відсутність обмежень при фізичних навантаженнях. У всіх цих хворих при вихідному дослідженні діагностували І ФК стенокардії.

Порівняльний аналіз різних груп лікування не виявив вірогідних відмінностей у динаміці ангінального статусу хворих протягом 6 місяців спостереження. Отримані дані лише виявляли тенденцію до зменшення кількості випадків із відсутністю антиангінальної ефективності та збільшення числа випадків із підвищенням толерантності до фізичного навантаження в групі комбінованого застосування лізиноприлу з лосартаном (третя група) порівняно з групами лізиноприлу й лосартану (перша і друга групи відповідно).

Оцінка антиаритмічної ефективності призначеної терапії проводилася за клінічними даними через 3 місяці лікування. Ефект лікування вважали позитивним у разі зникнення або зменшення частоти нападів аритмії на 75 % і більше. При наявності позитивного клінічного ефекту лікування та згоди хворого продовжувати запропоновану терапію її застосовували упродовж 6 місяців. Критеріями виключення з дослідження служили: 1) неефективність лікування протягом 3 місяців, що передбачало зміну тактики ведення пацієнта і призначення інших варіантів терапії, непередбачених запланованим дослідженням; 2) розвиток різних серцево-судинних ускладнень (сер­цево-судинна смерть, раптова кардіальна смерть, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, інсульт); 3) трансформація персистуючої ФП в постійну форму; 4) неможливість контролювати перебіг ГХ за допомогою призначеного лікування; 5) відмова хворих продовжувати дослідження.

20 % (22 із 114) пацієнтів були достроково виключені з дослідження з різних причин. Так, 7 % (n = 8) хворих — на підставі трансформації ФП у постійну форму та категоричної відмови від відновлення синусового ритму (відмова від проведення електричної кардіоверсії), 4,4 % (n = 5) — через відсутність антиаритмічної ефективності призначеної терапії та необхідність перегляду подальшої тактики лікування, 2 % (n = 2) — внаслідок виникнення сухого кашлю, що пов''язували з побічною дією лізиноприлу, 2 % (n = 2) хворих — на підставі неможливості проведення адекватного контролю рівня АТ та необхідності перегляду тактики антигіпертензивної терапії. У свою чергу, 3,5 % (n = 4) пацієнтів були виключені з дослідження внаслідок виникнення побічних реакцій аміо­дарону.

Аналіз розвитку різних ускладнень не виявив вірогідних (р > 0,06) відмінностей між групами лікування. Привертала увагу лише тенденція до зменшення випадків трансформації ФП у постійну форму в другій і третій групах, у яких у комплексному лікуванні був використаний лосартан, порівняно з першою групою лікування.

Аналіз клінічної ефективності проведеного лікування протягом 6 місяців спостереження свідчив у цілому про достатньо високий антиаритмічний ефект терапії. Так, у 81 % (92 із 114) хворих за час спостереження призначене лікування сприяло повному зникненню нападів ФП та зменшенню їх частоти на 75 % і більше. Проте суттєвих розбіжностей (р > 0,07) за антиаритмічною ефективністю в різних групах лікування не спостерігали (рис. 1): 73 % — у першій, 89 % — у другій, 82 % — у третій групі лікування відповідно.

Крім загальної оцінки антиаритмічної ефективності, нами проаналізовані частка випадків повної відсутності нападів ФП та динаміка частоти нападів за час спостереження. Останній аналіз проводили лише у хворих, у яких зберігалися напади аритмії протягом 6 місяців спостереження.

Аналіз виявив суттєве (р < 0,05) збільшення частки хворих із повною відсутністю нападів ФП за 6 місяців лікування (рис. 2) у другій та третій групах порівняно з першою групою лікування (56 і 58 % відповідно проти 33 %). Отримані дані свідчили про більш потужний антиаритмічний ефект комбінованої терапії із застосуванням лосартану у хворих на ІХС і частими рецидивами ФП.

Динаміка частоти нападів ФП у різних групах лікування протягом 6 місяців спостереження (рис. 3) засвідчила суттєве зменшення частоти нападів аритмії. Так, у першій групі лікування частота нападів аритмії зменшилась в 1,8 раза (один напад за 38,3 дня проти 21,2 дня; р < 0,0001), у другій — у 2,6 раза (один напад за 46,5 дня проти 18,2 дня; р < 0,0001) та у третій групі — у 2,1 раза (один напад за 42,6 дня проти 20,6 дня; р < 0,0001). Відзначали, що зниження частоти нападів аритмії було більш суттєвим у групі лосартану порівняно з групою лізиноприлу (зменшення в 2,6 раза проти 1,8 раза; р < 0,05). Це свідчило про більш переконливий антиаритмічний ефект комбінованої терапії із застосуванням лосартану. Відсутність статистичних розбіжностей у групі комбінації лізиноприлу з лосартаном, можливо, пов''язана із застосуванням значно меншої дози лосартану в цих хворих.

Висновки

1. Монотерапія лізиноприлом (20 мг на добу) та лосартаном (Лоріста, «KRKA», Словенія) (100 мг на добу) лише у 47 і 44 % хворих на ІХС із супутньою ГХ ІІ стадії сприяла досягненню цільового рівня АТ, у той час як застосування комбінації «лізиноприл + лосартан» (Лоріста, «KRKA», Словенія) (10–20 мг і 50–100 мг на добу відповідно) у 71 % цих хворих дозволяло адекватно контролювати рівень АТ.

2. У 72 % хворих на ІХС протягом 6-місячного спостереження на фоні призначеного лікування визначалася позитивна динаміка ангінального статусу, що характеризувалось суттєвим підвищенням толерантності до фізичного навантаження.

3. У 81 % хворих протягом 6-місячного спостереження визначалося повне зникнення нападів ФП та зменшення їх частоти на 75 % і більше з тенденцією до збільшення ефективності у групах, у яких у комплексному лікуванні був застосований лосартан (Лоріста, «KRKA», Словенія) (89 і 82 % проти 73 %).

4. Застосування лосартану (Лоріста, «KRKA», Словенія) в комплексному лікуванні справляло більш потужний антиаритмічний ефект, що характеризувалося вірогідним збільшенням частки хворих із повним антиаритмічним ефектом (56 і 58 % відповідно проти 33 %) та зменшенням частоти нападів ФП (у 2,6 і 2,1 раза проти 1,8 раза).