Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Что такое антитромбиновые препараты? Эта группа объединяет несколько классов лекарственных средств (табл. 1), все они (прямо и/или косвенно) способствуют уменьшению образования тромбина и, таким образом, угнетению активации и агрегации тромбоцитов. Эти препараты в кардиологической практике обычно применяются при острых коронарных синдромах и чрескожных коронарных вмешательствах (ЧККВ), чаще всего в сочетаниях с антитромбоцитарными средствами.

Нефракционированный гепарин

Каково в целом место НФГ? НФГ традиционно представляет собой один из основных антитромботических препаратов. НФГ является гетерогенным мукополисахаридом, оказывающим сложное и многогранное действие на коагуляционные механизмы и кровеносные сосуды. Основной эффект — взаимодействие с антитромбином III и с тромбином (он же — IIa фактор коагуляции), что приводит к уменьшению тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов (востребовано при ОКС, ЧККВ, венозных тромбозах).

Каков механизм действия НФГ? Эффекты НФГ дозозависимы и включают:
— связывание антитромбина IIIс пентасахаридным сегментом НФГ, что приводит к активации анти­тромбина, связыванию тромбина (косвенный антитромбиновый эффект). Это, в свою очередь, ведет к снижению активации и агрегации тромбоцитов, уменьшению взаимодействия тромбина с фибриногеном (и уменьшению образования фибрина);
— одновременное связывание тромбина с 13-сахаридным сегментом НФГ. Это уменьшает активность тромбина (прямой антитромбиновый эффект), снижает активацию и агрегацию тромбоцитов, уменьшает взаимодействие тромбина с фибриногеном;
— комплекс «гепарин — анти­тромбин» блокирует факторы коагуляции Xa, IXa и XIa;
— активированный антитромбин ингибирует ряд других коагуляционных протеаз.

Благодаря перечисленным эффектам НФГ способен превентировать возникновение тромбов и увеличение их в размерах.

Каковы преимущества и недостатки НФГ?

Недостатки (адаптировано из Opie L., Gersh B.J., 2009):
— трудно предсказуемый эффект (гетерогенная группа молекул с разным связыванием с протеинами плазмы, эндотелиальными клетками, макрофагами);
— относительно высокий риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении, аллергических реакций;
— сложность контроля дозы, необходимость мониторинга активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Преимущества (адаптировано из Opie L., Gersh B.J., 2009):
— антикоагулянтный эффект может быть практически полностью устранен при прекращении внутривенной инфузии;
— антикоагулянтный эффект полностью и быстро устраняется протамином (протамин вводится в виде очень медленной в/в инфузии 1% р-ра не > 50 мг за 10 мин; требует исключения аллергии на лосось);
— не выводится почками (безопасен при хроническом заболевании легких 4–5-й ст.).

В каких дозах применяется НФГ? Дозировки НФГ представлены в табл. 2.

Что собой представляет гепарин-индуцированная тромбоцитопения? Это классическое осложнение терапии гепаринами (НФГ и НМГ, при применении первого — чаще). При использовании НФГ на протяжении ≥ 5 дней ее распространенность достигает 3–5 %, при применении НМГ — около 1 %. Механизм развития — иммунообусловленный: образовавшиеся в ответ на введение гепарина (высокомолекулярный полисахарид!) антитела связываются с тромбоцитами, вызывая их разрушение, что приводит к развитию тромбоцитопении; кроме того, часто в клинической картине представлены тромбозы (вследствие активации тромбоцитов, возможно, этими антителами?). Диагностика и лечебные подходы при гепарин-индуцированной тромбоцитопении изложены ниже (адаптировано из рекомендаций British Society of Hematology, 2007).

Диагностика гепарин-индуцированной тромбоцитопении:
— снижение уровня тромбоцитов на 50 % и более в сравнении с исходным;
— развитие тромбоцитопении в сроки 5–10 дней от начала использования НФГ или НМГ;
— новые тромбозы;
— исключение других причин тромбоцитопении.

Контроль уровней тромбоцитов при лечении НФГ/НМГ:

«Всем больным, нуждающимся в длительном лечении гепаринами (НФГ/НМГ), необходимо контролировать уровни тромбоцитов в 1-й день, далее — каждые 2 дня с 4-го по 14-й день лечения… Исключение составляют акушерские больные на профилактическом лечении НМГ».

Лечебные подходы:
— при подозрении на развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении — отмена НФГ и НМГ;
— так как это протромботическое состояние — необходима альтернативная антикоагуляция: прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин, аргатробан), либо непрямые (фондапаринукс), либо гепариноиды (данапароид); далее, возможно, варфарин.

Бивалирудин, аргатробан, данапароид в настоящего момент в Украине отсутствуют.

Низкомолекулярные гепарины

Что представляют собой низкомолекулярные гепарины (НМГ)? Они, как и НФГ, являются гетерогенными полисахаридными структурами, имеют меньшую, в сравнении с НФГ, молекулярную массу (примерно 1/3 от той, которую имеет НФГ) и более однородны по составу. Лишь 25–30 % молекул в составе разных НМГ имеют те 18 и больше сахаридных единиц, которые необходимы для связывания и антитромбина (активация), и тромбина (подавление). Поэтому подавление тромбина при использовании НМГ обычно менее сильное, чем при применении НФГ. НМГ в сравнении с НФГ имеет ряд преимуществ.

Преимущества НМГ по сравнению с НФГ (адаптировано из Opie L., Gersh B.J., 2009):
— ↓ связывания с протеинами плазмы, эндотелиальными клет­ками;
— более выраженное блокирование активности фактора Xa в сравнении с фактором IIa;
— более продолжительный период полувыведения;
— дозонезависимый период полувыведения;
— более предсказуемый и устойчивый антикоагулянтный эффект;
— возможность использования фиксированных дозировок;
— отсутствие необходимости в лабораторном мониторинге АЧТВ;
— меньшая частота побочных эффектов (гепарин-индуцированной тромбоцитопении, остеопороза);
— дополнительные благоприятные эффекты на прогноз (показано для эноксапарина).

В отличие от НФГ протамин уменьшает, но не устраняет кровоточивость, связанную с НМГ. При использовании НМГ риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении ниже, чем при применении НФГ, но регулярный контроль уровней тромбоцитов крови требуется; при содержании тромбоцитов < 100 тыс/мл рекомендуется отмена НМГ.

Каково место эноксапарина в кардиологической практике? Он сейчас является доминирующим из группы НМГ при ОКС и ЧККВ; в ряде исследований он продемонстрировал при этих ситуациях преимущества в сравнении с НФГ. Показания к его применению следующие (Европа, США, 2008):
— предупреждение ишемических осложнений при ОКС ST «–» (независимо от проведения ЧККВ); ОКС ST «↑» (независимо от проведения тромболизиса и ЧККВ), обычно в сочетании с аспирином и клопидогрелем, иногда в сочетании с ингибитором GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов;
— предупреждение и лечение тромбоза глубоких вен.

Среди НМГ эноксапарин является более изученным в отношении применения при беременности (например, может использоваться для профилактики эмболических осложнений в I и III триместрах гестации, когда не может быть применен варфарин).

Дозы, в которых применяется эноксапарин:
— стандартная — 1 мг/кг под кожу каждые 12 ч;
— перед ЧККВ, при тромболизисе тенектеплазой — внутривенный болюс 0,5–0,75 мг/кг;
— при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин доза 1 мг/кг 1 р/сут, без болюса; при СКФ < 20 мл/мин не применять;
— у пожилых (> 75 лет) — 0,75 мг/кг 2 р/сут, без болюса.

Фондапаринукс

Что представляет собой фондапаринукс и какова область его применения? Это синтетический пентасахарид, непрямой ингибитор тромбина. Он ингибирует фактор Ха, что влечет за собой уменьшение образования тромбина и, следовательно, снижение активации и агрегации тромбоцитов. Активность в отношении фактора Ха у фондапаринукса примерно в 7 раз выше, чем у НФГ. Период его полувыведения длительнее, чем у НМГ и НФГ (около 17 ч), что позволяет использовать фондапаринукс 1 раз в сутки. При применении он не требует контроля АЧТВ и уровней тромбоцитов (все это увеличивает удобства применения препарата). За последние годы в нескольких исследованиях (OASIS, OASIS) препарат приобрел определенную «доказательную базу» в лечении ОКС. С точки зрения экспертов США (2009–2010), объем этой базы для четкого установления позиции препарата при ОКС еще требует расширения; европейские эксперты уже сочли возможным расширить его применение (в первую очередь при ОКС ST«–» без ЧККВ).

Показания к применению фондапаринукса в США (FDA, 2009):
— предупреждение тромбоза глубоких вен и (в сочетании с варфарином) острые легочные тромбо­эмболии;
— показания при ОКС пока не зарегистрированы FDA (хотя АСС/АНА в 2008 г. присвоила фондапаринуксу при ОКС ST«–» без ЧККВ категорию I/B (эноксапарин имеет категорию I/A).

Показания к применению фондапаринукса в Европе (ЕМЕA, 2009):
— в сочетании с аспирином и клопидогрелем — у больных с ОКС ST«–» без ЧККВ. При проведении ЧККВ требуется дополнительное использование НФГ — из-за риска тромбоза катетера;
— в сочетании с аспирином и клопидогрелем — у больных с ОКС ST«↑» без ЧККВ, независимо от проведения тромболитической терапии. Место фондапаринукса при ОКС ST«↑» менее ясно (OpieL., 2009).

Прочие антитромбиновые препараты

Каково место бивалирудина (ангиомакс) в кардиологии? Этот препарат (ранее носивший название «гирулог») является прямым ингибитором растворенного и связанного с тромбом тромбина (последний эффект для него в 3 раза сильнее, чем для НФГ); это приводит к существенному подавлению активации и агрегации тромбоцитов. Препарат характеризуется высокой специфичностью и сильным антитромбиновым действием; в то же время он демонстрирует достаточно низкий риск кровоточивости, его применение не сопровождается развитием тромбоцитопении. В ряде исследований (например, HORIZONSAMI, 2009) у больных как с ОКС ST«–» с ЧККВ, так и с ОКС ST«↑» с ЧККВ бивалирудин обеспечивал столь же сильное снижение частоты ишемических ­осложнений, что и комбинация НФГ с ингибитором GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов, при меньшей частоте осложнений. Эти данные позволили мировым экспертам зарегистрировать бивалирудин по следующим показаниям (2010):
— в сочетании с аспирином и клопидогрелем — у больных с ОКС ST«–» с первичным ЧККВ;
— в сочетании с аспирином и клопидогрелем — у больных с ОКС ST«↑»с первичным ЧККВ;
— в сочетании с аспирином и клопидогрелем — при плановом ЧККВ;
— препарат может применяться для поддержания гипокоагуляции при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Используются ли уже в кардиологии новые непрямые ингибиторы тромбина — ривароксабан (ксарелта) и апиксабан? Эти препараты являются пероральными ингибиторами фактора Ха (действие, подобное рассмотренному выше для фондапаринукса); влияя на него, они уменьшают образование фибрина и тем самым снижают активацию и агрегацию тромбоцитов. Для этих препаратов уже завершены исследования, в которых они оказались эффективными в отношении профилактики и лечения тромбоза глубоких вен. В настоящий момент проводятся рандомизированные контролируемые исследования по применению этих препаратов при фибрилляции предсердий (ФП) (для профилактики эмболий) и ОКС. Место этих препаратов в кардиологической практике будет уточнено после получения результатов этих исследований.

Варфарин

Каков механизм действия варфарина? Пероральные антикоагулянты, наиболее часто применяемым представителем которых является варфарин, инактивируют витамин К в печеночных микросомах и тем самым влияют на образование зависящих от витамина К коагуляционных факторов, таких как протромбин. При использовании варфарина снижается образование Х фактора коагуляции. Антикоагуляционный эффект варфарина наступает через 2–7 дней от начала его применения.

В каких дозах используется варфарин? Эксперты АСС/АНА в качестве стандартной процедуры для начала лечения варфарином считают его применение в дозе 5 мг/сут на протяжении 5 дней с ежедневным контролем уровня международного нормализованного отношения (МНО) до достижения желаемого уровня МНО; далее после коррекции дозы (обычная поддерживающая доза — 4–5 мг/сут, но может широко варьировать — от 1 до 10–15 и даже до 20 мг/сут) рекомендуется контроль МНО 3 раза в неделю в течение 2 недель, затем — контроль МНО 1 раз в месяц. Более низкие стартовые (и, возможно, поддерживающие) дозы требуются у пожилых, у лиц азиатского происхождения, у имеющих повышенный риск кровоточивости (например, у недавно принимавших аспирин), у больных с сердечной недостаточностью, патологией печени, снижением функции почек, с нарушениями питания (мальнутриция, которая ведет к нарушению поступления витамина К в организм извне), с тиреотоксикозом. Имеющиеся нередко в широкой практике сложности с ежедневным контролем МНО диктуют целесообразность использования меньших, чем указано выше, стартовых дозировок варфарина. Применение более низких доз также требуется для лиц, имеющих высокий уровень диетического потребления зелени (например, брокколи и др.).

При переводе больного с НФГ/НМГ на варфарин прием последнего должен быть начат не менее чем за 4 дня до отмены НФГ/НМГ (для того чтобы обеспечить инактивацию зависящих от витамина К факторов коагуляции); отмена НФГ/НМГ происходит примерно через 2 дня после достижения желаемого уровня МНО.

Что представляет собой МНО и каковы его целевые значения? МНО является основным лабораторным параметром, определяющим дозирование варфарина; этот показатель представляет собой протромбиновое время с поправкой на международный индекс чувствительности тромбопластина. Обычными целевыми уровнями МНО при применении варфарина являются величины от 2,0 до 3,0; реже используются более высокие значения — до 3,5 и даже до 4,5 (преимущественно у больных с искусственными клапанами, особенно механическими митральными).

Какие лекарственные взаимодействия присущи варфарину? Варфарин взаимодействует со многими лекарственными препаратами. Увеличивают антикоагулянтную активность варфарина аллопуринол, амиодарон, различные антибактериальные препараты (цефалоспорины, пенициллины — в больших дозах, макролиды, метронидазол, триметоприм/сульфаметоксазол, рифампицин), омепразол, тироксин, нестероидные противовоспалительные препараты, включая ЦОГ-2 селективные (целекоксиб). Снижают активность варфарина барбитураты. Рациональными в этой связи следует признать рекомендации Mohler ER, 2007:
— пациенту: советоваться с врачом в отношении каждого нового лекарственного препарата, добавляемого к лечебному режиму, уже включающему варфарин;
— врачу: 1) тщательно знакомиться с инструкциями к новым лекарственным препаратам на предмет их взаимодействия с варфарином и 2) при возникновении сомнений — более часто контролировать МНО.

Каковы показания к применению варфарина? У больных с ОКС и хронической ИБС варфарин не является рутинно применяемым анти­тромботическим препаратом. Сфера его применения у этих пациентов ограничена ситуациями с высоким риском эмболизации вследствие фибрилляции предсердий (уровень риска по шкале CHADS2 = 2), наличия внутриполостных тромбов (особенно подвижных и/или имеющих «ножку»), наличия в анамнезе данных о перенесенных ранее тромбоэмболиях (ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболии ветвей легочной артерии).

Показания к назначению варфарина (для широкой практики, включая лиц как без ИБС, так и с ИБС) (адаптировано из Mohler E.R., 2007):

Тромбоз глубоких вен. Изолированно варфарин (МНО 2,0–3,0) не менее 3 месяцев. Если имел место однократный эпизод тромбоэмболии ветвей легочной артерии, то после варфарина — НФГ/НМГ еще на 6 месяцев, при отсутствии рецидивов. Если были рекуррентные эпизоды тромбоэмболий, то варфарин — неопределенно долго.

Фибрилляция предсердий. Благоприятные эффекты варфарина у большинства больных отчетливо превосходят риск геморрагических осложнений. К немногочисленным ситуациям, когда варфарин явно не показан, относятся: 1) lone (идиопатическая) ФП у молодых больных без факторов риска, 2) наличие кровоточивости, 3) пожилой возраст с частыми падениями. У большинства больных антикоагулянтная терапия варфарином, даже после восстановления синусового ритма, должна продолжаться неопределенно долго.
— ФП у пожилых. Требуется особенно тщательная оценка баланса между пользой лечения варфарином и геморрагическим риском, особенно у лиц с частыми падениями, при МНО более 3,0, наличии факторов риска кровоточивости.
— ФП на фоне митральных пороков. Риск эмболий особенно велик при наличии значимой дилатации левого предсердия или перенесенных ранее эмболий; если есть любая из этих особенностей, то варфарин является показанным (МНО 2,0–3,0).
— ФП на фоне артериальной гипертензии. При тщательном контроле артериального давления применение варфарина показано (МНО 2,0–3,0).
— ФП на фоне дилатационной кардиомиопатии. До получения результатов проводящихся исследований лечение варфарином не рекомендуется для рутинного назначения.

ФП на фоне дефекта межпредсердной перегородки. У пожилых лиц с этим пороком при наличии легочной гипертензии варфарин показан для профилактики тромбозирования в системе легочной артерии и (реже) парадоксальной эмболии. Варфарин также показан больным с оперированным септальным пороком, если у них впоследствии развивается ФП (МНО 2,0–3,0).

Протезы клапанов сердца

— Механические протезы. Варфарин неопределенно долго (МНО 2,5–3,5, а для протезов митрального клапана, в соответствии с данными метаанализа Vink R. et al, 2003, МНО даже до 4,0–4,5).
— Биологические протезы. Варфарин (МНО 2,0–3,0) не менее 6–12 недель, затем возможен перевод на аспирин, в последующем антитромботическая терапия может быть отменена. При развитии ФП на фоне биологических протезов митрального клапана — прием варфарина неопределенно долго.

Применение варфарина при беременности. Варфарин противопоказан в 1-м триместре (тератогенность) и в течение 2 недель перед родоразрешением (кровоточивость у матери и новорожденного). В качестве альтернативы в эти сроки могут быть использованы НМГ, НФГ (наилучшим выбором считают эноксапарин), возможно также фондапаринукс.