Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (314) 2010 (тематический номер)

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) у женщин является основной причиной смертности в индустриально развитых странах мира. Хотя в последние годы достигнуты большие успехи в профилактике и лечении данного заболевания, имеющиеся положительные тенденции характерны скорее для мужской популяции, тогда как уровень смертности и осложнений у женщин несколько увеличился. Некоторые исследования показали, что современные стратегии терапии и хирургические методы лечения ИБС у пациентов женского пола менее эффективны в сравнении с пациентами мужского пола [2–4]. Неотъемлемой частью терапии ИБС является назначение статинов. Положительное влияние на прогноз данной группы препаратов в настоящий момент не вызывает сомнения [5–8]. Тем не менее нет четкого ответа на вопрос, насколько сопоставимы дозы препаратов и влияние на различные конечные точки у мужчин и женщин.

Большой проблемой современной кардиологии является то, что большинство данных, полученных при исследовании мужской популяции, просто экстраполировались на пациентов женского пола. Тем более не учитывались такие параметры, как возраст женщины и состояние ее репродуктивной системы. Так, например, при проведении поиска на сайте http://www.clinicaltrials.gov по запросу «статины» поисковая система предложила 995 продолжающихся и законченных исследований. Из них только в 46 ставится отдельной целью изучение эффектов у женщин. Только 20 исследований являются законченными. В «классических» законченных многоцентровых исследованиях, посвященных изучению эффективности статинов, популяция женщин составляет не более 30 % (табл. 1).

Еще меньший процент женщин, включенных в клинические исследования статинов, был получен Bandyopadhyay et al. при анализе 19 исследований (11 — вторичная и 4 — первичная профилактика). В исследованиях, посвященных вторичной профилактике, пациенты женского пола составляли в среднем 23 %, а в исследованиях первичной профилактики статинов женщины составляли не более 10 % [9].

Таким образом, большая часть данных и рекомендаций, которыми мы руководствуемся в настоящее время, получена при анализе мужской популяции.

Теоретические основы, обусловливающие гендерные различия эффектов статинов

Имеется ряд особенностей женского организма, которые могут обусловить значительные отличия фармакокинетики и фармакодинамики по сравнению с применением такого же препарата у мужчины сопоставимого возраста. Так, женский организм характеризуется относительно большим содержанием жировой ткани, колебаниями водного баланса в зависимости от гормонального фона (менструальный цикл, пери- и менопауза), более низким клиренсом креатинина и гломерулярной фильтрацией, более низкой активностью таких ферментов, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, и более высокой активностью CYP3A4. При этом не выявлено различий в активности CYP2C19 и CYP3A [10]. Меньший индекс массы тела и меньший объем органов приводят к меньшему объему распределения препарата у женщин [11]. Учитывая выше­приведенные данные, можно предположить, что имеются различия в эффектах статинов у мужчин и женщин. Следует отметить, что данная информация получена не на основании широкомасштабных клинических исследований, а большей частью на основании немногочисленных оригинальных работ либо теоретических выкладок. Выявлено, что плазменные концентрации ловастатина и симвастатина были выше у женщин-волонтеров [12]. Известно, что симвастатин и аторвастатин метаболизируются через фермент CYP3A4, а флувастатин — через CYP2C9, не связанный с системой CYP метаболизм имеется у розува­статина и правастатина. Как было сказано выше, доказана различная активность для CYP3A4 и CYP2C9 у мужчин и женщин. Тем не менее снижение общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у женщин при использовании сопоставимых доз симвастатина было более выраженное, чем у мужчин. В данное исследование включались пациентки, находящиеся в менопаузе [13].

Результаты клинических исследований

Первичная профилактика

Ряд метаанализов не показал эффективности первичной профилактики статинами у женщин [14–17]. Эти результаты согласуются с данными исследования ASCOT, в котором также не было показано пользы от первичной профилактики статинами в группе женщин. Более того, показан недостоверный рост (10 %) сердечно-сосудистых событий у женщин, получавших аторвастатин, в сравнении с плацебо. Данное утверждение не относится к пациенткам, имеющим диабет [18].

В журнале Lancet (2007) опубликована статья, в которой авторы поставили одной из целей изучение эффектов первичной профилактики статинами у женщин. Представлены результаты анализа 8 многоцентровых исследований, в которых статины назначались пациентам без клинических проявлений ИБС. Не было обнаружено позитивного влияния статинов на смертность и серьезные сердечно-сосудистые события. Выявлено достоверное, но незначительное снижение (на 1,5 %) риска нефатальных сердечно-сосудистых событий [19]. Такой низкий риск ­означает, что необходимо пролечить 67 пациентов минимум 5 лет для того, чтобы предотвратить одно нефатальное сердечно-сосудистое событие. Также авторы показали, что значительные эффекты статинов были характерны для пациентов мужского пола в возрасте 30–69 лет. Авторы, понимая всю серьезность данного вопроса и социально-экономические последствия, рекомендуют пересмотреть национальные руководства по липидоснижающей терапии.

Не опубликовано исследование CASHMERE, которое не выявило влияния аторвастатина на отношение интима/медиа у женщин в периоде постменопаузы. Результаты исследования представлены только на сайте www.clinicaltrials.gov.

Приведенные выше данные полностью противоречат результатам, опубликованным в of Internal Medicine в ноябре 2006 года. В анализе, проведенном по данным литературы, представлены результаты 7 исследований (WOSCOPS, AFCAPS, PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, HPS, CARDS), которые были опубликованы за период 1966–2005 гг. Следует отметить, что в 3 исследованиях женщины составили менее 30 % испытуемых. Исследование WOSCOPS проведено только с участием мужчин. В данном метаанализе женская популяция вообще отдельно не выделялась, как и другие группы пациентов (например, пациенты пожилого возраста). Тем не менее авторы рекомендуют использовать первичную профилактику статинами для всех групп пациентов.

Практически все представленные выше исследования показали снижение содержания холестерина в ходе терапии статинами у женщин. В данном контексте появляется вопрос: каким образом терапия, приводящая к снижению уровня холестерина (доказанного фактора риска), не приводит к снижению смертности и осложнений? Для ответа на такой вопрос необходимы дополнительные исследования, целью которых явилось бы изучение эффектов статинов именно у женской популяции. Учитывая значительное влияние половых гормонов женщины на уровень холестерина, подобные исследования должны учитывать также такие параметры, как состояние репродуктивной системы, возраст женщины, длительность эстрогендефицитного состояния, акушерско-гинекологический анамнез. Вероятно, что у части пациенток первичная профилактика статинами имеет ряд преимуществ. Возможно, у пациентов женского пола большое значение имеют также противовоспалительные эффекты статинов. Так, например, исследование JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) показало, что снижение С-реактивного белка в ходе терапии у пациенток с изначально высоким его уровнем оказало позитивный эффект на сердечно-сосудистые конечные точки [].

Вторичная профилактика

Такие крупные исследования, как 4S, CARE, LIPID, показали снижение коронарной смерти, нефатального инфаркта, реваскуляризаций в группе женщин. Продолжается дискуссия о том, насколько сопоставимы данные результаты с эффективностью статинов в мужской популяции.

В исследовании LIPID у женщин было большее снижение риска общей смерти, коронарной смерти, реваскуляризаций, чем у пациентов мужского пола, и сопоставимое снижение риска инфаркта миокарда, инсульта, госпитализаций в связи с нестабильной стенокардией [21]. Тем не менее, хотя это исследование было одним из наиболее многочисленных по включению женщин, сами авторы признают, что у них было недостаточно данных для изучения гендерных особенностей применения статинов.

Более ранние метаанализы показали равнозначную эффективность статинов у мужчин и женщин [22, 23]. По данным LaRosa, и у мужчин, и у женщин статины на 30 % снижали риск больших сердечно-сосудистых катастроф. Показана эффективность терапии статинами у женщин, перенесших инфаркт миокарда, для предотвращения последующих нефатальных коронарных событий, смерти от ИБС, реваскуляризаций. Исследование CARE показало более выраженное снижение коронарных событий на фоне терапии правастатином у женщин, чем у мужчин [5]. Следует отметить, что количество пациентов женского пола в данном исследовании составило 13 %. Эффективность вторичной профилактики статинами у женщин также показана в работе Walsh и Pignone [17].

При этом, хотя снижение смерти от всех причин и сердечной смерти было выявлено для обоих полов, результаты для женской популяции были несколько менее выражены, чем для мужчин [24].

В оригинальном исследовании канадских авторов изучалась эффективность профилактики статинами сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Был проведен ретро­спективный анализ историй болезни с последующим наблюдением за пациентами. Интересным является тот факт, что статины при выписке были назначены всего лишь 38,2 % пациентов, большинство из которых были молодыми трудоспособными лицами. Авторы выявили меньшее снижение риска сердечно-сосудистых событий на фоне терапии статинами у женщин по сравнению с мужчинами (hezard ratio 0,37 и 0,39 соответственно) [24].

В метаанализе Dale et al. было выявлено снижение сердечно-сосудистых событий как у мужчин, так и у женщин, но менее выраженное у последних. При этом не отмечалось влияния терапии статинами на риск инсульта и смертности у женщин [25].

В табл. 2 суммированы результаты исследований вторичной профилактики статинами у женщин.

Одновременное назначение с гормональной заместительной терапией

Хотя назначение гормональной заместительной терапии (ГЗТ) для профилактики ИБС не рекомендовано, количество пациенток, получающих ГЗТ по другим показаниям (профилактика переломов, уменьшение симптомов менопаузы и др.), растет. По данным ряда исследований, назначение статинов в сочетании с ГЗТ может значительно уменьшить нежелательное влияние последней на сердечно-сосудистую систему [1, 26]. В исследовании HERES было показано, что совместное назначение статинов с ГЗТ снижало уровень сердечно-сосудистых событий, тромбоэмболических осложнений и смертности [27].

Социально-экономические аспекты терапии статинами

В литературе неоднократно отмечались имеющиеся большие социально-экономические проблемы, связанные с терапией статинами. Так, доказано, что как врачи общей практики, так и кардиологи менее склонны назначать статины пациентам женского пола. Так, женщины реже, чем мужчины, получают основные препараты для терапии ИБС — аспирин, бета-блокаторы, статины [28, 29].

Возможные перспективы использования статинов у пациентов женского пола

Отдельные исследования показали, что у пациенток, принимающих статины, меньше риск развития рака груди. В данный момент проводятся клинические исследования аторвастатина с целью установить его влияние на плотность ткани молочной железы и другие суррогатные конечные точки. Не закончено исследование эффективности ловастатина в дозе 80 мг/сутки для профилактики рака груди у пациенток с высоким наследственным риском данного заболевания. Отдельного внимания заслуживает возможность использования статинов для коррекции метаболических нарушений при синдроме поликистозных яичников. Показана их способность снижать уровень тестостерона плазмы и нормализовать уровень гонадотропина у таких пациенток [30, 31]. Продолжается исследование влияния аторвастатина на боль в малом тазе у женщин с эндометриозом [32].

Подводя итоги, можно с уверенностью сказать, что существуют гендерные особенности фармакокинетики и фармакодинамики статинов. Тем не менее сложно оценить, имеют ли они клиническое значение. До сих пор нет однозначных данных об эффективности первичной профилактики статинами у женщин. При этом не вызывает сомнения необходимость назначения статинов для вторичной профилактики пациентам женского пола. Теоретически можно предположить, что, возможно, у женщин будут эффективны меньшие дозы статинов. Но четких научных доказательств данного утверждения пока нет. Соответственно в рекомендациях указаны одинаковые дозы для мужчин и женщин. Следует помнить, что особой группой, нуждающейся в назначении статинов, являются пациентки, получающие гормональную заместительную терапию. Остро стоит вопрос о необходимости изучения гендерных эффектов статинов в многоцентровых клинических исследованиях.