Газета «Новости медицины и фармации» Пульмонология (318) 2010 (тематический номер)

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является единственной среди ведущих причин смерти, частота которой увеличилась за последние годы.

В соответствии с руководством GOLD (2008), целью лечения больных ХОЗЛ является облегчение симптомов, предупреждение прогрессирования заболевания, повышение уровня переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни, предупреждение и лечение обострений и уменьшение смертности.

ХОЗЛ является многокомпонентным заболеванием, в развитии которого ключевую роль играет воспаление.

В схеме ступенчатой терапии больных ХОЗЛ активное противовоспалительное лечение с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) было предусмотрено только в стадиях тяжелого (ІІІ) и крайне тяжелого (IV) течения. Больным ХОЗЛ І и ІІ стадии рекомендовано симптоматическое лечение бронхолитическими препаратами.

С нашей точки зрения, активную противовоспалительную терапию следует назначать в более ранней (ІІ) стадии — у больных ХОЗЛ умеренной степени тяжести. С этих позиций оптимальным является применение комбинированного препарата Серетид® (ГлаксоСмитКляйн), включающего ИГКС флютиказона пропионат, оказывающий противовоспалительный эффект, и бронходилататор из группы β2-агонистов пролонгированного действия сальметерол.

Еще недавно считалось, что ни один из представленных сегодня на фармацевтическом рынке препаратов не может замедлять снижение функции легких при ХОЗЛ, даже при длительном применении. Единственным эффективным мероприятием считали отказ от курения. Однако наше представление о возможностях медикаментозной терапии в модификации течения ХОЗЛ изменили результаты исследования ТОRCH (Towards a Revolution in COPD Health). Период наблюдения за пациентами составил 3 года. Это было первое исследование, в котором показано, что медикаментозная терапия, и в частности комбинация сальметерола и флютиказона, может замедлять снижение ОФВ1, а следовательно, и прогрессирование ХОЗЛ. Так, в исследовании ТОRCH скорость снижения ОФВ1 была достоверно ниже в группе Серетида по сравнению с группой плацебо (39 и 55 мл/год соответственно). Если у взрослых практически здоровых лиц ОФВ1 снижается в среднем на 20–30 мл в год, то показатель, достигнутый в группе комбинированной терапии, является серьезным шагом вперед в ведении пациентов с этой тяжелой патологией.

Следует отметить, что результаты столь масштабного и значимого исследования, как TORCH, не могли не быть отражены в основном международном руководстве по диагностике и лечению ХОЗЛ — GOLD. Последнее обновление этого документа было представлено совсем недавно — в декабре 2009 года. И если еще в предыдущей версии руководства (2008) ИГКС рекомендовались для базисной терапии ХОЗЛ только у пациентов со снижением ОФВ1 менее 50 % от должного и частыми обострениями, то в разделе «Медикаментозная терапия стабильного ХОЗЛ» GOLD 2009 появилось указание на то, что у пациентов с ОФВ1 меньше 60 % (а к ним относятся и больные со II стадией заболевания) фармакотерапия с применением длительнодействующего β2-агониста, ИГКС и их комбинации уменьшает скорость снижения легочной функции.

При этом следует отметить, что при пересмотре руководства в 2009 году были учтены только основные результаты исследования TORCH, в то время как данные субанализа, опубликованного в 2009 году и наглядно продемонстрировавшего преимущества раннего начала терапии комбинацией ИГКС и β2-агониста длительного действия, могут быть рассмотрены только при следующей его редакции.

Таким образом, комбинированная фармакотерапия ингаляционным глюкокортикостероидом флютиказона пропионатом и β2-агонистом длительного действия сальметеролом способна замедлить снижение функции легких у больных ХОЗЛ, что открывает перспективы не только для повышения уровня физической активности пациентов, но и для увеличения продолжительности их жизни.

Важной составляющей качества жизни больных и прогноза заболевания являются обострения ХОЗЛ.

Обострение хронического обструктивного заболевания легких — это явление в естественном течении болезни, которое характеризуется увеличением степени выраженности одышки, кашля и/или выделения мокроты, превышающим повседневные колебания, возникает остро и требует изменений базисной терапии (GOLD, 2008).

Наиболее частая причина обострений ХОЗЛ — это инфекция трахео­бронхиального дерева (преимущественно бактериальная). Вместе с тем в среднем у 1/3 больных (по нашим данным, в 39,4 % случаев) инфекционный возбудитель обострения ХОЗЛ не выделяется. В табл. 1 представлены сравнительные данные о характере и частоте выделенных возбудителей обострения ХОЗЛ по нашим данным, результатам исследований, проведенных в клинике проф. А.Я. Дзюблика, а также сведениям зарубежной литературы.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения антибиотиками обострений ХОЗЛ продемонстрировали незначительное влияние антибиотиков на функцию легких, вместе с тем показали значительный положительный эффект антибиотиков у больных с наличием увеличения выраженности трех следующих симптомов: одышки, объема мокроты и степени гнойного характера мокроты. Положительный эффект отмечался также у пациентов, которые имели увеличение выраженности двух из этих кардинальных симптомов.

Исследование мокроты у негоспитализированных больных с обострениями ХОЗЛ показало связь между степенью гнойного характера мокроты и присутствием возбудителей, что позволило сделать вывод о необходимости лечения антибиотиками больных, имеющих дополнительно по крайней мере один из двух кардинальных симптомов (одышка или объем мокроты).

Показания для назначения антибактериальной терапии обострений ХОЗЛ:
— пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие три кардинальных симптома: увеличение одышки, увеличение объема мокроты, увеличение степени гнойного характера мокроты;
— пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие два кардинальных симптома, один из которых — увеличение степени гнойного характера мокроты;
— пациенты с тяжелым обострением ХОЗЛ, которым требуется механическая вентиляция легких.

Больным, имеющим только один кардинальный симптом, антибактериальные препараты не назначаются.

Как видно из данных табл. 1, наиболее частыми возбудителями обострений ХОЗЛ являются H.influenzae, S.рneumonia, M.сatarrhalis. Вместе с тем необходимо отметить, что в последние годы наблюдается увеличение резистентности этих возбудителей к β-лактамным антибиотикам (β-лактамам) — пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам и монобактамам.

Бета-лактамы оказывают бактерицидный эффект. Мишень их действия — пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов синтеза пептидогликана — биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерий. Пептидогликана и пенициллиносвязывающих белков в организме млекопитающих нет, в связи с этим специфическая токсичность в отношении макроорганизма у β-лактамов отсутствует.

Основной механизм резистентности к β-лактамам — ферментативная инактивация, связанная с продукцией микроорганизмами особых ферментов — β-лактамаз, разрушающих антибиотики.

По данным, полученным в нашей клинике, в среднем 15 % штаммов Haemophilus influenzaе являлись продуцентами β-лактамаз, а из штаммов Moraxella catarrhalis все без исключения вырабатывали β-лактамазы.

В настоящее время природные пенициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин) применяются в лечении только инфекций известной этиологии — лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной. Частота приобретенной резистентности микроорганизмов к природным пенициллинам, связанной с продукцией β-лактамаз, сегодня достигает 60—90 %.

Спектр активности аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин) расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae — E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis.

Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечается в отношении Haemophilus spp. По спектру и уровню активности в отношении грамположительных бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоставимы с природными пенициллинами. Вместе с тем аминопенициллины также подвержены гидролизу всеми β-лактамазами.

В настоящее время разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз — клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам.

Антимикробный спектр комбинированных препаратов, содержащих аминопенициллин и ингибитор β-лактамаз (так называемые ингибиторозащищенные аминопенициллины) расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, а также некоторых анаэробов. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis. В связи с этим ингибиторозащищенные пенициллины, и прежде всего амоксициллин в комбинации с калиевой солью клавулановой кислоты (препарат Аугментин®, ГлаксоСмитКляйн), в настоящее время занимают важное место в лечении инфекционных заболеваний дыхательной системы.

В табл. 2 представлена чувствительность основных возбудителей обострения ХОЗЛ к различным антибактериальным препаратам.

По мнению экспертов ВОЗ, препаратом выбора в лечении инфекционного обострения ХОЗЛ в настоящее время является амоксициллин/клавуланат (Аугментин®). Его преимущества обусловлены следующими свойствами:
— высокая активность в отношении H.influenzae (основного возбудителя при обострении ХОЗЛ) и других продуцентов β-лактамаз;
— эффективность в отношении пенициллинрезистентных и макролидрезистентных штаммов S.рneumonia;
— дополнительная антианаэробная активность;
— увеличение безрецидивного интервала;
— высокая эффективность пер­оральных форм и возможность проведения ступенчатой терапии. 

Статья впервые опубликована
в «Украинском пульмонологическом журнале», 2010, апрель
Печатается при поддержке ГлаксоСмитКляйн
AGMT/10/UA/13.04.2010/3376