Газета «Новости медицины и фармации» Пульмонология (318) 2010 (тематический номер)

У детей раннего возраста острые респираторные заболевания вирусной и вирусно-бактериальной этио­логии — бронхиты, бронхиолиты, бронхопневмонии — не всегда завершаются полным выздоровлением. Несмотря на значительное улучшение общего состояния, отсутствие выраженных интоксикаций, фебрилитета, уменьшение симптомов воспаления, нормализацию картины крови и биохимических показателей, у детей длительное время, иногда в течение нескольких месяцев, сохраняется нечастый сухой кашель (покашливание), нерезко выраженная, смешанного характера одышка с преобладанием экспираторного компонента, не исчезающая в состоянии сна. Выслушиваются непостоянные, сухие, местами влажные крепитирующие хрипы, которые более отчетливо слышны в утренние часы. Температурная реакция не отличается постоянством: субфебрилитет чередуется с длительным периодом нормальной температуры. У ряда детей отмечены также железодефицитная анемия, гипотрофия, снижение физической активности, аппетита. В картине крови — непостоянный лейкоцитоз (до 8–10 тыс. в 1 мкл), лимфоцитоз [1]. Рентгенологическая картина: усиление бронхососудистого рисунка, мелкие (до 1–2 см) участки эмфизематозной легочной ткани, расширение и уплотнение прикорневой зоны, неравномерная отечность интерстиция.

Повторные контакты с больными ОРЗ родственниками, а в условиях стационара — с больными в одной палате, приводят к дополнительному инфицированию вирусной и/или бактериальной флорой с обострением бронхита, в ряде случаев — развитием бронхиолита [1]. С.В. Рачинский и соавт. рецидивы бронхита отмечали до 4 раз в течение года. В периоды обострения нарастали температура, кашель, интоксикация. Примерно в 5 % случаев участки инфильтрации легочной ткани на рентгенограмме являлись основанием для диагноза пневмонии.

У некоторых детей слизисто-гнойная мокрота, набухание лимфоидных гранул с прожилками слизи на задней стенке глотки соответствовали диагнозам «фарингит», «тонзиллит», «гнойный ринит».

По нашим данным, в период обострения в картине крови обращал на себя внимание значительный нейтрофильный сдвиг (до 70–80 %) при умеренном лейкоцитозе (6000–8000 в 1 мкл). Число нейтрофилов в крови у ряда детей через 5–6 дней снижалось до возрастных показателей. У всех детей усиливался обструктивный синдром. В этиологии воспалительного процесса с подобной симптоматикой и динамикой (затяжное течение с периодами обострений) рядом авторов отмечено участие атипичной флоры — хламидий, микоплазм, легионелл [2, 3], а также пневмоцист [2].

Длительность манифестации рецидива — до 1–1,5 недель, затем в течение последующих 1–2 недель состояние постепенно улучшалось, вышеотмеченная минимальная симптоматика не являлась основанием для продолжения лечения в стационаре, ребенок выписывался домой.

В то же время вопрос о степени репарации затяжных и рецидивирующих бронхитов до настоящего времени остается открытым. Привлекает внимание тот факт, что у некоторых детей раннего возраста, перенесших острую респираторную инфекцию с рецидивами бронхита, бронхиолита, определенные признаки бронхолегочной недостаточности и гиперреактивность бронхов сохраняются в подростковом и старшем возрасте. Отмечена возможность формирования на этом фоне бронхиальной астмы (у атопиков), реже — хронической пневмонии (у детей, имеющих факторы предрасположенности), а в дальнейшем при длительном контакте с различными триггерными факторами (ксенобиотиками, табачным дымом) — хронической обструктивной болезни взрослых [4, 5, 9].

Общепризнанной морфологической основой формирования клинических вариантов затяжного воспаления являются деструктивные изменения, преимущественно в дистальных отделах бронхов, альвеолах и интерстициальной ткани с возможным ее фиброзированием. Степень выраженности и структурные особенности повреждений зависят от свойств возбудителей, возрастной и индивидуальной резистентности бронхолегочных структур, а также функционального баланса протеазно-антипротеазной системы [6–8, 10].

Из вышеперечисленных возбудителей воспалительно-деструктивные повреждения — бронхиолиты — чаще вызывает респираторно-синцитиальный (РС) вирус [5, 11–13, 42]. Наблюдения в катамнезе за детьми раннего возраста, перенесшими бронхиолит РС вирусной этиологии, показали, что 43 % детей в течение 6–10 лет имели эпизоды деструктивных бронхитов. Провокационные пробы с гистамином, физической нагрузкой у этих детей выпадали положительными в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой. Исключив в данном случае атопическую гиперреактивность, авторы считают, что возникновение поздних изменений у детей, перенесших поражение РС-вирусом бронхиол в ранние периоды их формирования, могут быть связаны с деструкцией развивающейся ткани легких [41].

РС-вирус вызывает некроз и десквамацию эпителия, отек стенки бронхов, бронхиол, инфильтрацию перибронхиальной ткани лейкоцитами, плазматическими клетками; в паренхиме бронхов обнаруживают участки ателектазов и эмфиземы [12].

Высокая степень тяжести морфологической картины является предпосылкой формирования хронического воспаления; при менее тяжелой деструкции происходит репарация, однако также не всегда полная. Особенно тяжелое течение РС вирусной инфекции отмечено у детей первых месяцев жизни в связи с иммунологическим компонентом патогенеза воспаления [14]. Не исключается также возможность формирования затяжных бронхитов за счет хронического течения РС-инфекции при длительной персистенции вируса у детей с недостаточностью Т-клеточной защиты [11].

Менее изучены деструктивные свойства других возбудителей; известен феномен усиления патогенного эффекта сочетанной флоры, в том числе пневмоцист, вызывающих интерстициальное воспаление легких у детей с измененной иммунореактивностью [2].

Воспалительные и деструктивные изменения в бронхах и перибронхиальной ткани, как отмечено выше, более значительны в случае комплексного воздействия на плод и ребенка инфекционных и неинфекционных факторов. Доказано повреждение токсинами табачного дыма легочной ткани плода курящей беременной и пассивного курения в постнатальном периоде, если ребенок не изолирован от курящих членов семьи [15]. Повреждение легочной ткани вызывают свободные радикалы (супероксиды, пероксиды), продуцируемые полиморфноядерными лейкоцитами, что является облигатным компонентом патогенеза воспаления [16]. Гипоксия, поствентиляционная бронхолегочная дисплазия у недоношенных, незрелых детей в сочетании с перинатальной инфекцией — причина длительных и подчас необратимых фиброзирующих процессов в легких [17, 18].

Для объяснения последствий воспалительно-деструктивных процессов при затяжных формах бронхитов, бронхиолитов, бронхопневмоний в виде длительной обструкции, фиброзирующих изменений в последнее время все чаще учитывают особенности функции интерстициальных (каркасных) структур бронхолегочной системы в норме и при патологии. Как известно, строма легких состоит из периартериальной и перибронхиальной соединительной ткани, интралобулярных септ альвеол и ацинусов. Структура соединительной ткани включает ретикулярные, коллагеновые и эластиновые образования. Переплетения волокон эластина и коллагена расположены в альвеолярных стенках и вокруг бронхов; такое расположение волокон придает легким эластические свойства, «подобно тому, как нейлоновые нити делают чулок эластичным» [19]. Рост и дифференциация эластических волокон и мышечных пучков бронхов продолжаются до 8 лет [20]. Следовательно, у детей раннего возраста еще недостаточно сформирован объем гладкомышечного и эластинового каркаса бронхов, что предрасполагает к деструктивным изменениям, бронхообструкции за счет коллапса бронха, нарушению газообмена. В то же время при деструктивных процессах активируются фибробласты, продуцирующие коллаген 1-го типа, с последующим фиброзированием интерстиция [21].

В деструкции интерстиция, эластиновой оболочки и других соединительнотканных структур бронхов значительную роль играет дисбаланс в протеиназно-ингибиторной системе, что является одним из патогенетических факторов затяжных, рецидивирующих и хронических обструктивных бронхитов [5, 22, 23]. Клинические последствия дисбаланса с преобладанием эластазной активности изучены у детей и взрослых, у которых снижена продукция α1-антитрипсина (α1-АТ) — основного ингибитора эластазы. Дефицит α1-АТ в этих случаях является следствием сочетания аллельных генов (аллелей недостаточности), детерминирующих низкую продукцию ингибитора. Так, если генотип Pi MM обеспечивает 100 % нормальной концентрации сывороточного α1-АТ, генотип Pi MS — 80 %, Pi SS — 60 %, то Pi SZ — 40 %, Pi ZZ — всего 20 %.

Различные заболевания отмечены в случае уровня ингибитора ниже 40 %. Чаще развиваются гепатозы у новорожденных, сопровождающиеся скоплением РАS-положительных гранул в перипортальных клетках, обструктивная эмфизема легких у взрослых [24, 25]. Дефицит ингибиторов системы α1-АТ с повышенной эффективностью эластазы определены у детей с бронхолегочной патологией, а также атопическим дер­матитом [25, 26].

Однако о значении дефицита α1-АТ в патогенезе хронических бронхолегочных заболеваний в литературных источниках приведены противоречивые данные. Возможность хронизации воспалительного процесса отмечает ряд авторов [23, 25, 27]; в то же время у детей с различными видами хронических заболеваний легких не выявлены гомо- или гетерозиготные формы дефицита α1-АТ [28].

По мере изучения структуры и функции протеиназ, а также их ингибиторов выяснилось, что при трактовке патогенеза бронхолегочной патологии нельзя ориентироваться только на прямые количественные показатели гомо- или гетерозиготных форм дефицита α1-АТ. При нормальных уровнях этого ингибитора тем не менее возможна гиперпродукция эластазы с деструктивным повреждением легочной ткани. Источниками избытка протеаз являются альвеолярные макрофаги, активированные экзогенными факторами, например табачными то­ксинами [15].

Сочетанная бактериально-вирусная инфекция с нейтрофилезом также сопровождается высокой продукцией и выделением эластазы. Следовательно, дисбаланс в протеиназно-ингибиторной системе возможен в случае повышенной продукции протеиназ (эластазы). В ряде работ более детально обсуждается механизм повышения уровня эластазы при увеличении числа клеток воспаления в респираторных отделах легких — нейтрофилов, альвеолярных макрофагов, эозинофилов. Провоспалительные медиаторы инициируют процесс образования токсичных кислородных радикалов, разрушающих полиморфноядерные лейкоциты и клетки паренхимы; высвобождающаяся эластаза вызывает дезорганизацию соединительнотканного матрикса легких [29, 30]. Очевидно, количество антипротеаз при этом недостаточно для инактивации протеаз, в частности эластазы.

В этом же аспекте представляют интерес данные о том, что эластаза при высоком ее уровне расщепляет белки плазмы крови в присутствии α1-АТ до образования комплекса «эластаза — α1-АТ» [31]. Наибольшее протеолитическое действие, считают авторы, можно ожидать в условиях наследственного или приобретенного дефицита ингибитора, что наблюдается часто при критических состояниях.

Следует обратить внимание, что в фундаментальных монографиях отмечены сложные комплексные функции клеток соединительной ткани. Так, одни и те же клетки — гладкомышечные, фибробласты — осуществляют синтез эластина, микрофибрилл, а также ферментов, ответственных за их деградацию. Ферменты регулируют метаболизм, структуру и биомеханические свойства эластических волокон [21]. В частности, в комплексах ферментов «протеазы — антипротеазы» (α1-АТ, α2-макроглобулин) антигены протеаз замаскированы, но не инактивированы, т.е. продолжают оказывать эластолитический эффект в условиях инфекционного воспаления; более того, комплексы приобретают новые свойства, воздействуя на систему иммунитета [32].

Иммунные реакции активируют, как отмечено выше, клетки воспаления (нейтрофилы, макрофаги), продукцию эластазы, эластолиз, деструктивный протеолиз и вместе с тем усиливают сократимость гладких мышц, обструкцию бронхов. Одновременно альвеолярные макрофаги выделяют медиаторы (фибронектин, ростовой фактор), способствующие перемещению в интерстиций фибробластов, которые продуцируют структуры соединительной ткани, приводящие к формированию пневмофиброза [21, 29, 33].

При затяжных и рецидивирующих бронхитах у детей указанные процессы выражены не столь значительно, однако следует еще раз подчеркнуть, что они не всегда завершаются полной репарацией. Рентгенологическую картину пневмофиброза часто констатируют у длительно болеющих детей из плохих социально-бытовых условий, имеющих фоновую перинатальную патологию, госпитализм.

Клинические особенности доминирующих синдромов затяжных и рецидивирующих бронхитов определяют направления терапии. Поскольку эластаза может быть ведущим звеном в патогенезе бронхообструкции, фиброзирования, то предложены различные препараты, инактивирующие ее действие. В основном использовались специфические естественные ингибиторы протеаз — апротинин, препараты человеческого α1-АТ, а также рекомбинантные производные α1-АТ, резистентные к окислению. Низкомолекулярные синтетические ингибиторы эластазы не обладают аллергогенной активностью. Продолжается разработка нетоксичных препаратов, способных контролировать дисбаланс в протеазно-ингибиторной системе [34, 35].

Получен положительный эффект от применения аэрозольной формы α1-АТ при муковисцидозе [36], хронических заболеваниях легких [37]. Имеются данные о возможности коррекции повреждений стромальных биоструктур организма ингибиторами протеиназ [38].

Положительные результаты коррекции дисбаланса эластазо-ингибиторной системы получены у новорожденных детей с пневмонией, находящихся на искусственной вентиляции легких, назначение апротинина внутривенно в дозе 1000 ед/кг в сутки позволило сократить сроки лечения и частоту развития бронхолегочной дисплазии [39]. Выяснилось также, что положительные результаты лечения уменьшают риск развития затяжных бронхопневмоний с интерстициальным компонентом, хронической легочной патологии [40].

Таким образом, анализ результатов клинических и клинико-биохимических исследований, приведенных в литературных источниках, позволяет уточнить причины и исход затяжных, рецидивирующих вариантов ОРЗ, обструктивного бронхита, бронхиолита, бронхопневмонии у детей раннего возраста, которые в последнее время все чаще встречаются в практике педиатра. Можно выделить доминирующие факторы патогенеза затяжных воспалительных заболеваний:
— деструктивные изменения в респираторной зоне дыхательных путей, вызываемые вирусами и так называемыми атипичными возбудителями (микоплазмами, хламидиями и др.);
— изменения в интерстициальных структурах соединительной ткани легких, обусловленные дисбалансом в протеазно-антипротеазной системе на фоне инфекционного воспаления;
— длительная гипоксия с повреждением легочной ткани свободными радикалами.

Авторы не исключают, что при определенных условиях перечисленные факторы патогенеза затяжных бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста могут обусловить фиброзные изменения легочной ткани и дебютировать в развитии хронической обструктивной болезни легких [5].