Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Введение

Дискуссионным остается вопрос режима (супрессивной или заместительной) гормональной терапии левотироксином у больных раком щитовидной железы (ЩЖ) после операции. Хотя и считается, что у пациентов с явной или скрытой ишемической болезнью сердца (ИБС) начало терапии левотироксином может спровоцировать или ухудшить течение стенокардии, происходит это не более чем у 20 % (Т.В. Тавровская и др., 2009).

Следует заметить, что абсолютное большинство исследователей сходятся во мнении о необходимости супрессивной терапии препаратами гормонов ЩЖ независимо от лечебного подхода (И.С. Агеев и др., 1991; F.C. Marchetta, 1981; P.E. Goretzki еt аl., 1983, 1992; U. Еngе1 et аl., 1994). По мнению G. Сrilе Jг. (1988), терапия препаратами тиреоидных гормонов может заменить лечение I¹³¹, поскольку сдерживает рост и, возможно, появление рецидивов и метастазов. Кроме того, лечение препаратами гормонов почти в четыре раза экономически дешевле, чем терапия I¹³¹.

Тяжесть послеоперационного гипотиреоза зависит от количества оставляемой после резекции ткани ЩЖ, ее функционального состояния и способности к регенерации (Т.П. Евтушенко и соавт., 1978; В.П. Демидов и соавт., 1984; В.Г. Аристархов и соавт., 1997; В.Г. Плешков и соавт., 1997). В.Г. Плешков и соавт. (1997) выявили четкую зависимость послеоперационного гипотиреоза от объема хирургического вмешательства, производимого по поводу различных заболеваний ЩЖ. Принцип супрессивной терапии левотироксином основан на том, что клетки высокодифференцированного рака на своей поверхности имеют ТТГ­рецепторы (D. Reinwein, 1988; R. Elisei et аl., 1994; G. Francia еt аl., 1994; C.A. Меier, 1995), и большие дозы L­тироксина по принципу отрицательной обратной cвязи непосредственно ингибируют тиреотропные клетки аденогипофиза (P.A. Singer, 1999), снижая синтез ТТГ и уменьшая действие последнего на ЩЖ.

С другой стороны, препараты гормонов ЩЖ, назначаемые в самопроизвольном режиме на основе разовых показателей TTГ, вмешиваются в естественные механизмы саморегуляции и способны нарушать не только режимы функционирования ТРГ — ТТГ — ЩЖ, но и других тропных гормонов гипофиза (пролактин, ЛГ, ФСГ, СТГ), что, в конечном счете, может привести к патологическим процессам в зависимых эндокринных железах и органах­мишенях. Этим обусловлены их кардио­ и гепатотоксичность, влияние на сферу репродукции, минеральный обмен (Т.В. Тавровская и др., 2009; Diamond et al., 1991; S.G. Muller et al., 1995; M. Bindi et al., 2005). Влияние тиреоидных гормонов на сердечно­сосудистую систему проявляется положительными инотропным, хромотропным и батмотропным эффектами, ведущими к усилению и учащению сердечных сокращений, улучшению проведения возбуждения по миокарду, а также снижению системного периферического сопротивления (Т.В. Тавровская и др., 2009).

На фоне больших доз супрессивной терапии отмечено появление патологических симптомов со стороны сердечно­сосудистой системы: явления вегетососудистой дистонии, пароксизмальные нарушения сердечного ритма, боли в сердце. До 40 % пациентов с исходной стенокардией не могут переносить полную заместительную дозу левотироксина, в этих случаях компромиссной может быть признана та доза, которая смягчает симптоматику гипотиреоза, не ухудшая течение сердечно­сосудистых заболеваний (A.D. Toft, N.A. Boon, 2000).

Задачей супрессивной терапии является снижение концентрации ТТГ в крови до уровня менее 0,1 мМЕ/л. Для этого используются дозы L­тироксина от 2,4 до 2,8 мкг/кг/сут в зависимости от возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний. Доза снижается при заболеваниях сердца. У больных с кардиальной патологией начальная доза 25 мкг/сут увеличивается на 25 мкг/сут с интервалом в 1 неделю до стабилизации ТТГ от 0,1 до 0,3 мМЕ/л.

После операции больному назначается супрессивная терапия левотироксином в зависимости от массы тела. Через месяц контролируется уровень ТТГ, по результатам этого исследования назначается суточная доза препарата.

Цель исследования — проанализировать влияние супрессивной и заместительной дозы гормонотерапии на больных высокодифференцированным раком щитовидной железы Т1–Т2, имеющих сопутствующую кардиальную патологию, и улучшить результаты лечения этой категории пациентов.

Материал и методы исследования

Для сравнения исходов лечения и анализа полученных данных все пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли 74 пациента, которым были произведены органосохраняющие операции. Во второй группе был 71 пациент, которым производились операции большего объема: гемитиреоидэктомии с субтотальной резекцией доли, тиреоидэктомии. В отдаленном послеоперационном периоде прослежены результаты в первой группе: 1–5 лет — 24 пациента, 6–10 лет — 43, 11–15 лет — 7 больных. Во второй группе: 1–5 лет — 33, 6–10 лет — 31, 11–13 — 7 человек.

Результаты исследования и их обсуждение

В первой группе объем тиреоидного остатка колебался от 1,56 до 16,2 см³ и составил в среднем 8,7 см³. Максимальный объем тиреоидного остатка наблюдался у 6 больных с широким иссечением перешейка от 13,8 до 16,2 см³. Во второй группе, по данным УЗИ, тиреоидный остаток определялся у 8 пациентов после тиреоидэктомии и у всех пациентов после гемитиреоидэктомии и субтотальной резекции ЩЖ. Он колебался от 0,65 до 5,3 см³ и составил в среднем 3,9 см³. Разница между количеством оставшейся ткани при органосберегающих операциях и расширенных резекциях статистически достоверна. Гиперплазия тиреоидного остатка отмечена у 11 больных с органосохраняющими вмешательствами, что позволило снизить этим больным дозу гормональных препаратов.

Суточные дозы левотироксина у больных первой группы составили: 50 мкг у 29 больных, 75 мкг у 28, 100 мкг у 9, 125 мкг у 2, 150 мкг у 1. Во второй группе: 100 мкг у 23, 125 мкг у 26, 150 мкг у 11, 200 мкг у 7, 250 мкг у 2, 300 мкг у 2 больных.

Супрессивную дозу препаратов тиреоидных гормонов (сопровождающуюся угнетением продукции ТТГ) в первой группе получали 20 человек (минимальная доза достижения супрессии составила 50 мкг/сут), во второй группе — 23 человека (минимальная доза достижения супрессии — 150 мкг/сут). Заместительную терапию получали 49 пациентов первой группы и 48 больных во второй группе. Среднее количество вводимого левотироксина в первой группе было равно 65,6 мкг/сут, во второй — 136,6 мкг/сут.

В первой группе супрессия (когда уровень ТТГ не превышал 1,0 мкМЕ/мл) при дозе 50 мкг достигнута у 4 человек. Максимальная доза достижения супрессии составила 150 мкг/сут у одного пациента. В первой группе средний уровень TTГ, равный 0,05 мкМЕ/мл, на фоне супрессивной дозы гормонотерапии был достоверно ниже, чем во второй группе (0,76). В то же время на фоне заместительной дозы гормонотерапии такой зависимости не получено.

Средний уровень ТТГ при заместительной дозе практически не отличается и зависит от дозы гормональной терапии в обеих группах. В первой группе средний уровень ТТГ составил 2,2 мкМЕ/мл, во второй — 1,8 мкМЕ/мл.

Выполнение органосберегающих вмешательств позволило снизить дозу гормональной терапии в первой группе больных, особенно это важно для пациентов с ИБС, гипертонической болезнью (ГБ), нарушениями сердечного ритма, так как прием левотироксина вызывает прогрессирование этих заболеваний. На фоне больших доз супрессивной терапии отмечено появление патологических симптомов со стороны сердечно­сосудистой системы: явления вегетососудистой дистонии, пароксизмальные нарушения сердечного ритма, боли в сердце.

Распространенность сердечно­сосудистой патологии имеет наибольшую частоту в обеих анализируемых группах больных. Среди сердечной патологии, выявленной у пациентов первой группы, диагностированы следующие заболевания: ИБС у 19 пациентов (26 %), постинфарктный кардиосклероз у 4 (5 %), хроническая сердечная недостаточность II ст. у 7 (9 %), различные аритмии у 4 (5 %), ГБ у 18 (24 %), цереброваскулярная болезнь у 11 (15 %). Общее количество пациентов с сердечно­сосудистой патологией в первой группе составило 19 (26 %).

У пациентов второй группы среди сердечной патологии диагностированы заболевания, представленные со следующей частотой: ИБС у 22 пациентов (31 %), постинфарктный кардиосклероз у 6 (8 %), хроническая сердечная недостаточность II ст. у 7 (10 %), различные аритмии у 6 (8 %). Сосудистую патологию составили: ГБ у 24 (33 %), цереброваскулярная болезнь у 9 (13 %). Общее количество пациентов с сердечно­сосудистой патологией во второй группе — 24 (34 %).

Поэтому понятно, что уменьшение дозы назначаемой гормональной терапии очень важно для этих пациентов. В табл. 3 приведены отрицательные эффекты гормонотерапии. В обследуемых группах больных было отмечено отрицательное влияние гормонотерапии на сердечно­сосудистую систему.

Эти эффекты проявлялись у пациентов при дозе левотироксина от 75 мкг/сут и выше. Учащение приступов стенокардии, болевой синдром отмечены у 4 пациентов первой группы и у 5 больных второй группы. Мерцательная аритмия (нарушение ритма по типу перманентной формы фибрилляции предсердий), перебои в области сердца выявлены у 13 больных первой группы и у 16 — второй. Изменения на ЭКГ были следующие: перманентная форма фибрилляции предсердий, экстрасистолия, депрессия сегмента S–T. Данные изменения ЭКГ зарегистрированы у 13 пациентов первой группы и у 16 — второй. Также нами было замечено, что 12 больных, которые не имели признаков ИБС и ГБ, стали предъявлять жалобы на появление приступов тахикардии в покое (5 больных первой группы и 7 пациентов второй). Тахикардия отмечалась пациентами через 30–40 мин после приема левотироксина, в связи с чем некоторые больные были вынуждены делить супрессивную дозу гормонов на два приема (перед завтраком и обедом) для того, чтобы уменьшить приступы сердцебиения. Таким образом, 38 из 43 пациентов с сопутствующей патологией и 12 больных без нее стали отмечать побочные эффекты больших доз принимаемого гормонального препарата.

Следует отметить, что 5 больных первой группы не получали заместительной гормонотерапии. Один пациент (объем вмешательства — широкое иссечение перешейка ЩЖ) не получал гормонального лечения в связи с кардиотоксическим действием тироксина. Левотироксин отменен по рекомендации кардиологов. Двум пациентам отменен левотироксин, так как уровень гормонов находился в пределах нормы. Двум больным гормонотерапия отменена из­за гипертиреоза на фоне заместительной дозы. Всем пациентам проведена корректировка режима дозирования препаратов. Больным с приступами мерцательной аритмии, тахикардии в первой группе произведена коррекция режима дозирования левотироксина в сторону уменьшения дозы так, чтобы уровень TTГ приближался к верхней границе нормы. Во второй группе отрицательные эффекты уменьшались после того, как дозу препарата разделяли на два приема: перед завтраком и обедом. У больных с диагностированным медикаментозным гипертиреозом на фоне заместительной гормонотерапии во второй группе доза левотироксина снижена в среднем на 25 мкг/сут. Назначение высоких доз левотироксина нередко вызывает отрицательные эффекты со стороны сердечно­сосудистой системы, а органосохраняющие операции позволяют снизить дозы супрессивной и заместительной гормонотерапии.

Заключение

Выявлены побочные эффекты гормонотерапии на течение сопутствующей кардиальной патологии в исследуемых группах. Назначение больших доз левотироксина вызывает у обследуемых больных прогрессирование ИБС, возникновение и усиление приступов мерцательной аритмии, патологические изменения на ЭКГ. Подобные явления отмечались как в группе с органосохраняющими вмешательствами, так и в группе с расширенными резекциями. Следует подчеркнуть, что если можно снизить назначаемую дозу левотироксина в первой группе больных до нормализации ТТГ на уровне верхней границы нормы, то уменьшить заместительную дозу гормона у больных второй группы было невозможно, так как у них отсутствовала собственная функционирующая тиреоидная ткань.

Выводы

1. При гормональной терапии после органосохраняющих операций доза левотироксина зависит от объема удаленной ткани щитовидной железы.

2. У 32 % больных в первой группе и у 44 % во второй назначение высоких доз левотироксина вызывало отрицательные эффекты со стороны сердечно­сосудистой системы.

3. Органосохраняющие операции позволяют в 2 раза снизить дозу левотироксина, а иногда и отменить его. Среднее количество получаемого за сутки левотироксина в первой группе больных составило 65,6 мкг, во второй — 136,6 мкг.