Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Серед дорослого населення виявляють до 12 % пацієнтів, які страждають від цукрового діабету (ЦД) 2­го типу. Нерідко ЦД 2­го типу супроводжується тяжкими ушкодженнями органів та систем зі стійкою втратою працездатності хворих. Одним із пізніх ускладнень ЦД 2­го типу є діабетичні холецистопатії — дисфункціональні захворювання біліарного тракту [1], які становлять комплекс клінічних симптомів, обумовлених моторно тонічною дисфункцією жовчного міхура (ЖМ), жовчовивідних шляхів (ЖВШ) та їх сфінктерів [2].

Відповідно до міжнародної класифікації дисфункціональні розлади біліарного тракту (Римський консенсус, 2006) поділяють на 2 типи: дисфункції жовчного міхура та дисфункції сфінктера Одді [3].

Установлено, що в регуляції рухової активності біліарної системи беруть участь парасимпатичні та симпатичні відділи вегетативної нервової системи, а також ендокринна система, яка обумовлює синхронізовану послідовність скорочення та розслаблення жовчного міхура і сфінктерного апарату [4].

При дисфункції біліарного тракту спостерігається неузгоджене, несвоєчасне або надмірне скорочення ЖМ, сфінктерів Одді, Люткенса — Мартинова, Міріці. Показано, що помірне подразнення блукаючого нерва викликає координовану активність жовчного міхура та сфінктерів, а сильне подразнення — спастичне скорочення та затримку евакуації жовчі [5]. Подразнення симпатичного нерва сприяє розслабленню жовчного міхура. Важливу роль у цих процесах відіграють гастроінтестинальні гормони: холецистокінін­панкреозимін, секретин, гастрин, глюкагон, гістамін [6].

Виділяють первинні та вторинні дисфункціональні розлади біліарної системи. Первинні трапляються нечасто і складають 10–15 % випадків. При цьому зниження скорочувальної функції жовчного міхура може бути пов’язане зі зменшенням м’язової маси, а також зі змінами чутливості рецепторного апарату до нейрогуморальної стимуляції. Вторинні дисфункціональні порушення біліарного тракту частіше спостерігаються при гормональних розладах: ЦД, гепатитах, цирозах печінки та запаленнях ЖМ [7, 8].

Дисфункціональні розлади біліарного тракту при ЦД 2­го типу ще недостатньо відображені в літературі. Враховуючи розвиток автономної біліарної нейропатії та розладів мікрогемоциркуляції ЖМ при ЦД 2­го типу, доцільно було б вивчити дисфункціональні розлади біліарної системи у цієї категорії хворих.

Вивчення дисфункціональних захворювань біліарного тракту при ЦД 2­го типу дозволить розробити діагностичні критерії цих розладів, прогнозувати перебіг патологічного процесу і підвищити ефективність лікувальних заходів.

Мета роботи — оптимізація діагностики та прогнозування перебігу дисфункціональних захворювань біліарного тракту у хворих на ЦД 2­го типу.

Матеріали та методи дослідження

До групи обстежених включали хворих із дисфункціональними розладами біліарного тракту при ЦД 2­го типу, що знаходилися на лікуванні в ендокринологічному відділенні обласної клінічної лікарні м. Харкова. Діагноз ЦД формулювався відповідно до класифікації порушень глікемії (ВООЗ, 1999). Дисфункціональні розлади біліарного тракту формулювалися відповідно до міжнародної класифікації (Римський консенсус, 2006) та класифікації дискінезії жовчовивідних шляхів, рекомендованої І.І. Дехтярьовою та співавт. (1999). Встановлення та верифікація діагнозу дисфункціональних захворювань біліарного тракту при ЦД 2­го типу проводилися за єдиним дизайном на підставі результатів комплексного клініко­лабораторного біохімічного та інструментального обстеження.

Усього обстежено 60 хворих на дисфункціональні захворювання біліарного тракту при ЦД 2­го типу віком від 20 до 60 років із давністю захворювання від 5 до 15 років та контрольну групу з 20 практично здорових осіб.

Обстежені хворі були розділені на 3 групи: 1­ша — 20 хворих з дисфункцією ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіперкінетичним типом; 2­га — 20 хворих із дисфункцією ЖМ та ЖВШ за гіпотонично­гіпокінетичним типом; 3­тя — 20 хворих з дисфункцією ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіпокінетичним (змішаним) типом. Хворі мали вірогідні відмінності індексу маси тіла (ІМТ) порівняно з контрольною групою та між групами. Фенотипи хворих 1­ї групи були нормальними (24,2 ± 1,3), 3­ї групи — відповідали критеріям ожиріння I–II ступеня (29,4 ± 1,9), а 2­ї групи — фенотипу з ожирінням III ступеня (32,2 ± 2,3). Показники відношення окружності талії до окружності стегна (ОТ/ОС) були вірогідно підвищеними у хворих 2­ї (1,08 ± 0,10) та 3­ї (1,04 ± 0,10) груп і відносно групи контролю (0,81 ± 0,10). Трофологічний статус у обстежених хворих характеризувався підвищенням надлишкової маси тіла та ознаками переважного накопичення жирової клітковини в абдомінальній ділянці, які переважали у жінок. Серед обстежених було 29 хворих на ЦД середньої тяжкості, 31 хворий із тяжкою формою ЦД; усі хворі були із субкомпенсованим станом вуглеводного обміну.

У більшості хворих спостерігалися пізні ускладнення: периферична нейропатія (у 51 із 60), вегетативна нейропатія (у 52 із 60), ангіопатія (у 35 із 60), артеріальна гіпертензія (у 25 із 60). Нерідко у хворих виявлялися больовий, диспептичний та астеновегетативний синдроми.

У хворих на ЦД 2­го типу з дисфункцією ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіперкінетичним типом переважали колькоподібні болі у проекції ЖМ (у 14/70%) та інколи тупі монотонні болі (у 6/30 %). У хворих 2­ї групи з дисфункцією ЖМ за гіпотонічно­гіпокінетичним типом та 3­ї групи зі змішаною дисфункцією переважали тупі, постійні, монотонні болі в ділянці правого підребер’я (16/65 % та 12/60 % відповідно). Домінуючими диспепсичними явищам у хворих першої групи були гіркота у роті (у 14/70 %), поганий апетит (у 12/60 %) та інколи нудота (у 4/20 %). Значно частіше гіркота у роті спостерігалася у хворих 2­ї (у 18/90%) та 3­ї (у 16/80 %) груп у поєднанні з поганим апетитом (у 15/75 % та 13/65 % відповідно) та нудотою (у 8/40 % та 6/30 % відповідно). Характерними проявами були також неоформлений кал, запори, метеоризм, які переважали у хворих 2­ї та 3­ї груп. Частими проявами астеновегетативного синдрому в обстежених хворих були сонливість, зниження активності, емоційна лабільність переважно у хворих 3­ї групи (19/25 %, 18/90 % відповідно). У окремих хворих мав місце холецисто­кардіальний синдром, у жінок нерідко спостерігався синдром передменструального напруження (26/60 %). Слід відзначити, що при всіх типах дисфункціональних захворювань біліарної системи при ЦД 2­го типу за відсутністю запального синдрому сегментарні рефлекторні симптоми (вісцерокутанні та правосторонні реактивні) не спостерігалися. При дисфункції ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіперкінетичним типом переважали позасегментарні рефлекторні больові точки та зони (Бергмана, Йонаша, Мюссі, Харитонова, Лапінського); при дисфункції ЖМ та ЖВШ за гіпотонічно­гіпокінетичним типом переважали іритативні симптоми (Мерфі, Кера, Гаусмана, Лепече — Василенко); при дисфункції ЖМ та ЖВШ за змішаним типом рівною мірою спостерігалися відзначені симптоми.

Оцінка стану вуглеводного обміну проводилася за допомогою визначення глюкози натще та глікемічного профілю. Глюкозу в крові визначали глюкозооксидазним методом. Для характеристики довгострокового глікемічного контролю використовували визначення глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) за допомогою набору «Діабет­тест». Визначення рівня інсуліну в сироватці крові здійснювалося радіоімунним методом із використанням діагностичних наборів інституту біофізичної хімії (Білорусь). Для уточнення чутливості тканин до інсуліну використовувався показник HOMA­IR, який розраховувався за формулою: індекс HOMA­IR = інсулін натще (нмоль/л) Х глюкоза натще (ммоль/л) / 22,5. Визначення рівня С­пептиду проводилося за допомогою радіоімунологічного тесту з використанням наборів фірми Hoechst (Німеччина).

Стан жовчовиділення визначався за допомогою проведення багатофазового дуоденального зондування (БФДЗ) у модифікації В.А. Максимова з використанням двоканального зонда та подальшим дослідженням клініко­лабораторних властивостей дуоденального вмісту. Швидкість (напруження) жовчовиділення розраховувалися за формулою: H = V/T, де H — напруження секреції жовчі, V — об’єм виділення жовчі (мл), T — час виділення жовчі у хвилинах.

Для визначення фізико­колоїдних властивостей жовчі, отриманої при дуоденальному зондуванні, визначали її густину (урометром) і рH за допомогою універсального індикаторного паперу за методикою А.Н. Перерви та співавт. (1996). Проводилося мікроскопічне і цитологічне дослідження жовчі методом поляризаційної мікроскопії з попереднім центрифугуванням жовчі протягом 15 хвилин при швидкості 2000 об/хв. Мікроскопія жовчі дозволяє визначити клітинний склад: епітелій, уламки лейкоцитів, кристали, паразити, скупчення слизу. Ультра­звукове дослідження дозволяло отримати інформацію про характер змін у ЖМ, стан порожнини міхура, його форму, розмір, наявність або відсутність конкрементів, стан стінок ЖМ.

Результати дослідження та їх обговорення

При обстеженні хворих на ЦД 2­го типу з різними дисфункціями ЖМ та ЖВШ визначений стан вуглеводного обміну (табл. 1). У всіх обстежених хворих установлено вірогідне підвищення глюкози в сироватці крові. У хворих першої групи рівень глікемії був збільшений на 48,7 %, у другій — на 58,8 %, у третій — на 55,5 %. В усіх групах хворих виявлене вірогідне підвищення рівня HbA1c в сироватці крові, відповідно на 42,5; 50,3; 49,4 %. У хворих 1­ї групи рівень інсуліну мав тенденцію до підвищення, у 2­й та 3­й групах спостерігалося вірогідне підвищення рівня інсуліну в сироватці крові. Відповідно до цього в усіх групах хворих вірогідно зростав індекс інсулінорезистентності, особливо у 2­й та 3­й групах, тобто в пацієнтів із підвищеною масою тіла. Рівень С­пептиду у хворих 1­ї та 3­ї груп знаходився в межах нормальних показників, а у хворих 2­ї групи був вірогідно знижений.

Відомо, що інсулінорезистентность викликає підвищення компенсаторної секреції інсуліну b­клітинами підшлункової залози до того часу, доки зберігається здатність до гіперсекреції інсуліну. Зменшення поглинання глюкози м’язами стимулює компенсаторний гіперінсулінізм, а надалі порушує вуглеводний обмін, сприяє розвитку гіперглікемії та ЦД 2­го типу.

Незалежно від типу ЦД у хворих через 5 та більше років розвивається діабетична нейропатія. Однією з форм діабетичної вісцеральної нейропатії є діабетична холецистопатія, яка проявляється зниженням скорочувальної здатності ЖМ на фоні підвищеного тонусу сфінктерного апарату ЖВШ.

Після відповідної підготовки всім обстеженим хворим проводилися дуоденальне зондування. У кожній групі хворих мали місце особливості фазового жовчовиділення, які різнилися між собою (табл. 2).

Холедохова фаза, або стан базальної секреції, що являє собою нервово­рефлекторну фазу, за своєю тривалістю у кожній групі мало чим відрізнялася за об’ємом виділеної жовчі. При дисфункції ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіперкінетичним типом об’єм жовчі вірогідно був підвищений, а при дисфункції ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіпокінетичним типом — знижений. Вірогідно відрізнялися об’єм виділеної жовчі при дисфункції ЖМ та ЖВШ за гіпотонічно­гіпокінетичним типом порівняно з показниками 1­ї та 3­ї групи.

Фаза закритого сфінктера Одді, або стан латентного жовчовиділення, за своєю тривалістю вірогідно відрізнялася у всіх групах хворих від контрольних показників, але у хворих 1­ї групи вона вірогідно зменшувалася, а у хворих 2­ї і 3­ї груп — вірогідно зростала.

Ті випадки, коли виділення жовчі спостерігалося відразу або до двох хвилин після розв’язування дуоденального зонду, розцінювали як прояв гіпотонічної дискінезії ЖВШ, а коли протягом семи хвилин не спостерігалося виділення — як гіпертонію сфінктера Одді.

Фаза відкритого сфінктера Одді, або етап сфінктера Люткенса і холедоха, проявлялася вірогідним зростанням подовження часу жовчовиділення в усіх групах хворих. Об’єм виділеної жовчі у 1­й групі мав тенденцію до зменшення, а у 2­й та 3­й групах був вірогідно збільшений порівняно з контрольною групою.

Фаза ЖМ після першого подразника мала тенденцію до зменшення часу жовчовиділення у хворих першої групи та вірогідне зростання у 2­й та 3­й групах порівняно з контролем. Відповідно до цього об’єм виділення жовчі був вірогідно збільшений у всіх групах хворих.

Фаза ЖМ після другого подразника характеризувалася вірогідною зміною тривалості часу жовчовиділення порівняно з контролем у хворих 1­ї групи та вірогідним зростанням — у хворих 2­ї та 3­ї груп. Відповідно до цього об’єм виділеної жовчі був вірогідно зменшений у хворих 2­ї та 3­ї груп. У цілому протягом всієї фази ЖМ у хворих 1­ї групи зменшувалася тривалість часу жовчовиділення та об’єм виділеної жовчі, а у хворих 2­ї та 3­ї груп відповідно спостерігалося вірогідне зростання тривалості часу жовчовиділення та об’єму виділеної жовчі.

Печінкова фаза, або етап зовнішньої секреції жовчі, за тривалістю часу жовчовиділення у хворих 1­ї групи мала тенденцію до збільшення та відзначалася вірогідним зростанням у хворих 2­ї і 3­ї груп порівняно з контролем. Об’єм виділення жовчі вірогідно збільшувався у хворих усіх груп порівняно з контролем.

При проведенні БФДЗ спостерігалася вірогідна зміна швидкості жовчовиділення як залежно від фази, так і залежно від типу дискінезії ЖМ та ЖВШ (табл. 3).

У холедохову фазу швидкість жовчовиділення вірогідно зростала у хворих 1­ї групи та зменшувалася у хворих 2­ї та 3­ї груп, особливо при дисфункції ЖМ та ЖВШ за гіпотонічно­гіперкінетичним типом. У фазу жовчного міхура швидкість жовчовиділення вірогідно зменшувалася у хворих усіх груп. У печінкову фазу швидкість жовчовиділення у хворих 1­ї групи зростала, у хворих 2­ї та 3­ї груп — зменшувалася.

Поряд із цим дисфункціональні розлади біліарного тракту підтверджувались шляхом детального вивчення стану моторно­евакуаторної та холесекреторної функції гепатобіліарної системи за допомогою ультразвукового дослідження.

Слід відзначити, що діагностовані дисфункції ЖМ та ЖВШ у обстежених хворих із ЦД 2­го типу слід віднести до вторинних, пов’язаних з основним захворюванням, яке впливало на їх формування.

Основними патогенетичними аспектами у розвитку дисфункції біліарного тракту можуть бути хронічна гіперглікемія, інсулінорезистентность, глюкозотоксичність, формування мікроангіопатій та автономних вісцеральних нейропатій. Діабетична біліарна нейропатія перебігає із зниженням чутливості рецепторного апарату до нейрогуморальних агентів та структурно­функціональними змінами вегетативних гангліїв, що сприяє розвитку дисфункціональних захворювань біліарного тракту при ЦД 2­го типу.

 Висновки

1. Для дисфункціональних захворювань біліарного тракту при ЦД 2­го типу встановлені основні діагностичні критерії залежно від розладів ЖМ та ЖВШ:

— Дисфункція ЖМ та ЖВШ за гіпертонічно­гіперкіетичним типом формувалася у пацієнтів переважно молодого віку із психоемоційною лабільністю, переважно у жінок із маніфестацією ЦД від 5 до 8 років та нормальним ІМТ, проявлялися колікоподібними болями у проекції ЖМ (у 30/70 % хворих), диспептичним (у 20/40 %), астенічним (у 30/70 %), нейровегетативним (у 20/40 %), позитивними правобічними реактивними та іритативними синдро­мами.

— Дисфункція ЖМ та ЖВШ за гіпотонічно­гіпокінетичним типом формувалася у жінок середнього та похилого віку з маніфестацією ЦД від 8 до 17 років та підвищеним ІМТ (ожиріння 3­ї стадії), проявлялася постійними монотонними болями у проекції ЖМ та правій половині грудної клітки (у 35/65 % хворих), наявністю нейровегетативного (у 90 %), передменструального напруження (у 40 %), диспептичного (у 100 %), правобічного реактивного (у 75 %) та іритативного (у 70 %) синдромів.

— Дисфункція ЖМ та ЖВШ за гіпотонічно­гіперкінетичним (змішаним) типом формувалася переважно у жінок середнього віку з маніфестацією ЦД від 6 до 12 років, із підвищеним ІМТ (ожиріння I–II стадії), тупими болями у правому підребер’ї, що чергувалися з колікоподібними (у 40–60 %), наявністю диспептичного (у 85 %), холецисто­кардіального (у 35 %), астенічного (у 85 %), нейровегетативного (у 85 %), правобічного реактивного (у 65 %) та іритативного (у 30 %) синдромів.

2. Суттєвим патогенетичним фактором дисфункціональних розладів біліарного тракту при ЦД 2­го типу є дискоординація функції ЖМ та ЖВШ із значними змінами скоротливої здатності ЖМ та неефективністю його випорожнення, збільшенням латентного періоду холекінетичного рефлексу та дисфункцією сфінктера Одді, які є наслідком діабетичної біліарної нейропатії, порушення мікрогемоциркуляції ЖМ на фоні хронічної гіперглікемії, глюкозотоксичності та інсулінорезистентності гепатобіліарної системи.