Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Вступ

Добре відомо, що цукровий діабет (ЦД) поширюється з катастрофічною швидкістю у всіх країнах і континентах, перетворившись на справжню епідемію XXI століття. Прогнози невтішні: епідеміологи ВООЗ вважають, що через 20 років чисельність хворих на ЦД подвоїться й перевищить 300 млн осіб. Ранні інвалідизація й смертність хворих обумовлені розвитком різних судинних і неврологічних ускладнень. Одним із поширених ускладнень ЦД є діабетична полінейропатія (ДПН). Її частота прогресивно збільшується з віком, ризик розвитку прямо залежить від тривалості основного захворювання та його компенсації. За сучасними оцінками, клінічні прояви ДПН зустрічаються приблизно в 50 % хворих на ЦД. Епідеміологічні дослідження показали, що у хворих на ЦД 1­го типу порушення функції нервової системи можуть бути виявлені протягом перших 2–8 років після маніфестації захворювання. У хворих на ЦД 2­го типу електрофізіологічні, а в багатьох випадках і клінічні прояви можуть випереджати діагностику основного захворювання.

ДПН не тільки найбільш поширене пізнє ускладнення ЦД, що знижує якість життя хворого, а й важливий фактор ризику розвитку інших пізніх ускладнень, і перш за все синдрому діабетичної стопи (СДС), діабетичної ретинопатії та нефропатії. Хворим на ЦД проводиться 40–70 % усіх нетравматичних ампутацій нижніх кінцівок.

Із формуванням діабетичної автономної нейропатії пов’язані зниження або відсутність ознак гіпоглікемії, порушення всмоктування вуглеводів із шлунково­кишкового тракту, зміна біодоступності пероральних цукрознижувальних засобів, що погіршує перебіг макро­ та мікросудинних ускладнень ЦД.

Таким чином, рання діагностика, профілактика та адекватне лікування ДПН мають не тільки медичне, але й соціальне значення.

Патогенез діабетичної полінейропатії

Патогенез ДПН остаточно не встановлений і на сучасному етапі базується на двох основних теоріях — метаболічній та судинній.

Метаболічна теорія грунтується на спричинених гіперглікемією основних порушеннях обміну: активації поліолового шляху обміну глюкози з нагромадженням у нервових клітинах осмотично активних речовин, оксидативного стресу зі зростанням утворення вільнорадикальних сполук; підвищенні неферментативного глікозилювання білків нервів та ендоневрального оточення; дефіциті міоінозитолу, субстрату для синтезу мембранного фосфатидилінозитолу; зниженні синтезу нейромодуляторної та судинорозширювальної речовини — оксиду азоту. До метаболічних змін додаються істотні судинні — порушення ендоневрального кровотоку і гіпоксія, які виникають у результаті морфологічних ендоневральних змін vasa nervorum, численних гемореологічних та нейрогуморальних порушень. Усі ці метаболічні і судинні зміни, у свою чергу, призводять до морфологічних і функціональних змін у нервових клітинах та виникнення ДПН.

Нещодавні результати дослідження за участю пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) встановили значення гіперглікемії в розвитку нейропатії. Так, амплітуда проведення при стимуляції n.suralis і щільність мієлінізованих нервових волокон істотно не відрізнялися у хворих із ПТГ порівняно з аналогічними показниками в обстежених із непорушеним вуглеводним обміном. З іншого боку, 25 % пацієнтів із больовою нейропатією й електродіагностичними ознаками аксонального пошкодження й ураження нервового волокна, підтвердженого біопсією, мали лише ПТГ. Прояви нейропатії, пов’язаної з ПТГ, менш значні, ніж нейропатії, асоційованої з уперше виявленим ЦД. Тому ураження тонких сенсорних волокон можна вважати однією з найбільш ранніх ознак нейропатії. Нормалізація глікемії на тлі інтенсивної терапії інсуліном або після трансплантації підшлункової залози поліпшує показники електрофізіологічних тестів у хворих на ЦД 1­го типу. Однак для ЦД 2­го типу дані здебільшого суперечливі. Упродовж 2­річного рандомізованого дослідження (VACSDM) у хворих на ЦД 2­го типу на тлі інтенсивної терапії вдалося досягти значного зниження HbА1c порівняно з групою традиційної терапії. Однак, незважаючи на кращий глікемічний контроль, істотних відмінностей у прогресуванні соматичної й автономної нейропатії отримано не було. У дослідженні Steno­2 також не встановлено впливу доброго глікемічного контролю на частоту розвитку соматичної нейропатії. Отже, визначений лише чіткий зв’язок тривалості ЦД і ступеня гіперглікемії з тяжкістю ДПН, вплив же цих і багатьох інших факторів на частоту розвитку ДПН залишається недоведеним, що потребує подальших досліджень.

Гіперглікемія призводить до формування кінцевих продуктів глікозилювання, які, взаємодіючи зі специфічними рецепторами, активують синтез цитокінів і молекул адгезії моноцитами й клітинами ендотелію. Також встановлено вплив глікозилювання на активність матриксних металопротеаз і трансформуючий фактор росту  (TGF­), пригнічення активності епідермального фактора росту, порушення активності позаклітинних сигнал­регульованих кіназ. Аналіз біоптатів литкових нервів, отриманих після ампутацій у хворих на ЦД і без нього, виявив нормальний уміст фурозину та ранніх оборотних продуктів глікозилювання. У той же час рівень пентозидину, що належить до кінцевих продуктів глікозилювання, у міоцитах й у мієліновій оболонці був значно підвищеним. На моделях експериментального діабету було показано, що цим змінам можна запобігти призначенням інгібіторів утворення кінцевих продуктів глікозилювання: нуклеофільними сполуками піридоксаміну, тенілсетаму, 2,3­діамінофенозону або аміногуанідину. Застосування зазначених речовин розглядається як можлива патогенетична терапія ДПН, але ці дослідження проведені здебільшого лише за умов експериментального ЦД.

У 60­ті роки ХХ ст. була запропонована «сорбіто­­лова» теорія розвитку ДПН, відповідно до якої відбувається підвищення рівня внутрішньоклітинного сорбітолу й зменшення змісту іноінозитолу, що справляє пошкоджуючу дію на нервову тканину. Підвищення рівня сорбітолу пов’язане з високою активністю альдозоредуктази при підвищенні вмісту глюкози всередині клітини. У результаті накопичення сорбітолу відбувається підвищення осмотичного градієнта всередині клітини, що призводить до набрякання, підвищення проникності й розриву клітинної мембрани. Зниження К⁺­градієнта зменшує активність АТФази, що призводить до зниження внутрішньоклітинного вмісту іноінозитолу, що необхідний для нормального внутрішньоаксонального транспорту й передачі нервового імпульсу. Зменшення вмісту цього внутрішньоклітинного месенджера в поєднанні з порушенням проникності клітинної мембрани пояснює порушення по всій довжині нейронів, що характерно для діабетичної периферичної нейропатії.

На сьогодні однією з концепцій розвитку ДПН є феномен окисного стресу — надлишкове накопичення вільних радикалів і зниження активності власних антиоксидантних систем організму. Надлишкове накопичення вільних радикалів обумовлено декількома процесами, ініційованими надлишком глюкози — її автоокисленням, утворенням кінцевих продуктів надлишкового глікозилювання білків, зниженням кровопостачання нерва з розвитком гіпоксії. Зменшення при ЦД активності власних антиоксидантів, а саме глутатіону, каталази, супероксиддисмутази, може бути обумовлене як виснаженням їхньої потужності в умовах лавиноподібного наростання кількості вільних радикалів, так і генетично детермінованою патологією обміну. При нормальному рівні цукру в крові ймовірність розвитку ДПН зменшується, але не виключена повністю.

Судинна теорія. У дослідженнях із реваскуляризації магістральних судин отримано багато прямих доказів того, що посилення тканинного кровотоку поліпшує перебіг ДПН, а також відзначене збільшення швидкості проведення нервового імпульсу. Судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) був спочатку описаний як специфічний, що відіграє важливу роль в ангіогенезі. Однак подальші спостереження вказали на здатність судинного ендотеліального фактора росту впливати на нейрони й гліальні клітини, стимулювати їхній ріст і виживаність. Тому з огляду на потенційну дію зазначеного фактора росту на васкуляризацію і на нейрони він може мати важливе значення в лікуванні ДПН. Таке припущення знайшло підтвердження в експериментальних роботах.

Значний обсяг даних дозволяє припустити, що звичайні фактори ризику розвитку макросудинних ускладнень (наприклад, дисліпідемія), також важливі і для патогенезу та прогресування ДПН. Нещодавні дослідження показали, що інгібітори ГМГ­КоА­редуктази можуть збільшувати біодоступність ендотеліального оксиду азоту, впливати на активність ендотеліального судинного фактора росту і, таким чином, поліпшувати перебіг експериментальної ДПН. Терапія симвастатином сповільнює прогресування нейропатії, що підтверджується оцінкою порогу вібраційної чутливості, не впливаючи при цьому на клінічну симптоматику. За останніми даними, терапія статинами і фібратами знижує ризик розвитку полінейропатії у хворих на ЦД 2­го типу на 35 і 48 % відповідно. У процесі досліджень встановлено, що сироватка хворих на ЦД 2­го типу з нейропатією містить автоімунний імуноглобулін, що призводить до комплементнезалежного, кальційзалежного апо­птозу нейронів. Рівень експресії цих імуноглобулінів асоціюється з тяжкістю нейропатії і з типом нейронального ураження, тому припускають, що зазначені цитотоксичні фактори поряд з гіперглікемією можуть впливати на розвиток ДПН.

Клінічні прояви діабетичної нейропатії

Полісиндромність проявів ДН призводить до погіршення якості життя хворих, а порушення, що виникають у всіх органах і системах, змушують хворих звертатися до лікарів різних спеціальностей — терапевтів, кардіологів, гастроентерологів, урологів тощо.

Доступні на сьогодні різні чутливі методи дозволяють виявити порушення функцій нервової системи при відсутності скарг і клінічних проявів. Залежно від критеріїв, що використовуються для діагностування ДПН, її частота коливається від 10 до 100 % (в останньому випадку використовувалися результати визначення нервової провідності). Однією з найпоширеніших форм ураження периферичної нервової системи є дистальна ДПН. Тривалий час процес може перебігати приховано або симптоми можуть здаватися настільки незначними, що не усвідомлюються ні хворим, ні лікарем. Найбільш часто відзначається больовий синдром, що є відображенням пошкодження дрібних волокон. Болі бувають настільки інтенсивними, що порушується нічний сон. Спочатку болі виникають у стані спокою, потім стають постійними. Часто пацієнтів турбують парестезії, оніміння, почуття печіння в області підошви, які іноді стають настільки інтенсивними, що заважають ходьбі. Також відзначаються болючі судоми в гомілкових м’язах, рідше — у м’язах стоп. Звичайно судоми виникають у стані спокою. Хворих також турбує підвищена стомлюваність, схуднення ніг і рук. Знижується чутливість: вібраційна, больова, температурна, тактильна. При цьому виникає загроза неконтрольованих хворим термічних і механічних травм, опіків, обморожень. Це, у свою чергу, може призводити до виникнення виразок, що довго не загоюються, гангрени, ампутацій.

Слід зазначити, що початкові етапи ДПН можуть обмежуватися винятково больовою симптоматикою. Згідно з даними клініко­епідеміологічних досліджень, до 20 % пацієнтів із ДПН мають значиму больову симптоматику.

Нейропатичний біль має деякі особливості. Насамперед, він супроводжується специфічними розладами чутливості. Дуже характерною для нейропатичного болю є алодинія — поява болю у відповідь на стимул, що за нормальних умов не викликає болю. У таких випадках хворі відчувають сильні болі при найменшому дотику, іноді навіть при подуві вітру. Розрізняють температурну й механічну алодинію. Механічна алодинія поділяється на статичну, що виникає при тиску на фіксовану точку шкірного покриву, і динамічну, що виникає при стимулах, що рухаються, наприклад при легкому подразненні шкіри пензликом або пальцем.

При нейропатичному болю часто спостерігаються гіперестезія, гіперальгезія, гіперпатія, невралгія. При гіперальгезії чутливість до больового стимулу виявляється значно вищою, ніж очікується в нормі. При гіперпатії суб’єктивна відповідь як на больовий, так і небольовий стимули є надмірною і часто зберігається протягом довгого часу вже після припинення подразнення. Пацієнта можуть також турбувати спонтанні болі, що виникають при очевидній відсутності якого­небудь зовнішнього впливу. Вони, як правило, носять пекучий, колючий характер. Почуття лоскотання, безболісного поколювання або інших подібних відчуттів належать до парестезій; якщо ці відчуття спричиняють біль, то їх називають дизестезіями.

Відповідно до утилітарної клінічної класифікації виділяють два основні варіанти дифузної ДПН — гостру больову (хвороба малих волокон) і хронічну больову (ураження великих і малих волокон) нейропатію. Гостра больова нейропатія зустрічається досить рідко й становить не більше 5 % випадків у структурі алгічних форм ДПН. Вона характеризується розвитком тяжкого больового синдрому: біль носить пекучий або прострілюючий характер, характерні гіперестезія (навіть при зіткненні з одягом), алодинія, болючі парестезії. Крім того, у пацієнтів із гострою больовою ДПН порушується сон, розвиваються депресивні розлади, а також різко знижується маса тіла. Гостра больова діабетична нейропатія частіше розвивається при ЦД 1­го типу, як правило, маніфестує раптово, особливо після тяжких декомпенсацій або початку лікування інсуліном або пероральними цукрознижувальними препаратами, поєднується з автономною нейропатією. При занадто швидкому досягненні стану компенсації ЦД за допомогою інтенсивної інсулінотерапії можливий розвиток так званого інсулінового невриту, при якому достатньо виражена больова симптоматика практично не супроводжується зниженням чутливості, за винятком температурної.

Тривалість перебігу гострої больової діабетичної нейропатії становить 6–12 міс. незалежно від проведеної терапії. Патогенетичне лікування при гострій больовій діабетичній нейропатії, зокрема призначення препаратів альфа­ліпоєвої кислоти, неефективне.

Хронічна больова діабетична нейропатія зустрічається набагато частіше. Для неї характерний поступовий початок, інтермітуючий перебіг, наявність чіткого зв’язку між вираженістю больового синдрому й рівнем глікемії й, відповідно, зменшення симптомів при досягненні компенсації ЦД. Хворі з хронічною больовою діабетичною нейропатією скаржаться на оніміння, печіння в нижніх кінцівках, поколювання, прострілюючі болі, відчуття стороннього предмета під стопою. Дана форма нейропатії перебігає довгостроково й супроводжується поступовим зниженням чутливості, підвищуючи ризик розвитку синдрому діабетичної стопи.

Точні причини формування нейропатичного болю при ДПН дотепер до кінця не вивчені, і найчастіше у пацієнтів із наявністю й відсутністю больового синдрому морфологічних розбіжностей уражених периферичних нервів не визначається.

Разом із тим не можна не відзначити, що при розгляді патогенезу ДПН увага ендокринологів в основному прикута до ролі в її розвитку метаболічних і судинних факторів, у той час як можливість впливу на складні патофізіологічні механізми формування власне больового синдрому найчастіше не розглядається. Ще одне протиріччя полягає в тому, що ефективність препаратів, які впливають на ті або інші аспекти патогенезу ней­ропатії, як правило, оцінюється ендокринологами за впливом на вираженість больового синдрому, діяти на безпосередні механізми формування якого покликані інші лікарські засоби.

Ендокринологи традиційно надають дуже великого значення такому ключовому симптому ДПН, як зниження чутливості, що корелює з високим ризиком розвитку виразкового дефекту стопи й можливою подальшою ампутацією кінцівки. Однак поряд із цим не можна зневажати значимістю больової симптоматики ДПН, оскільки наявність хронічного больового синдрому негативно впливає на різні аспекти життя пацієнта, так чи інакше призводячи до зниження мотивації щодо дотримання режиму призначеного лікування, зневаги правилами догляду за стопою й т.п. В умовах зниження комплайєнсу пацієнта підвищується ймовірність декомпенсації ЦД, а значить, прискорюються темпи прогресування його ускладнень, у тому числі й ДПН. У зв’язку із цим ефективне зняття нейропатичного болю в пацієнтів із ЦД дуже важливе як для поліпшення якості життя хворого, так і для прогнозу захворювання в цілому.

На сьогодні в лікуванні больової діабетичної ней­ропатії залишається багато невирішених питань. Найважливішим завданням неврологів та ендокринологів є підвищення ефективності терапії, оскільки навіть на сучасному етапі розвитку наших знань про дане ускладнення ЦД у деяких пацієнтів відповідь на проведене лікування недостатня або відсутня. На сьогодні, на жаль, неможливо встановити, на якому етапі перебігу ДПН у конкретного пацієнта провідну роль відіграють метаболічні порушення, ендотеліальна дисфункція, необоротні органічні зміни периферичних нервів або центральні механізми формування больового синдрому.

Ще в 1990­х рр. фахівцями з вивчення експериментальної діабетичної нейропатії була запропонована теорія її розвитку, відповідно до якої чим більша тривалість перебігу ЦД і діабетичної нейропатії, тим більше виражені необоротні органічні зміни периферичних нервів і тем менше в розпорядженні клініцистів залишається можливостей терапевтичного впливу на функціональні порушення. Так, добре відомо, що на тлі вираженого зниження дистальної чутливості у пацієнта із СДС й відсутністю реакції на больові подразнення власне нейропатичний біль може бути досить інтенсивним. Це дозволяє говорити про те, що із часом при больовій діабетичній нейропатії все більшу роль у генезі больового синдрому починають відіграти центральні механізми, тому терапевтичні заходи, що вживаються, повинні бути спрямовані саме на їхню корекцію.

Принципи терапії больового синдрому у хворих із діабетичною нейропатією

На сьогодні доведено, що найбільш ефективним у терапії больового нейропатичного синдрому є призначення трициклічних антидепресантів і антиконвульсантів. Разом із тим у нашій клінічній практиці складається парадоксальна ситуація: ці препарати призначають набагато рідше, ніж препарати патогенетичної дії, відносно впливу яких безпосередньо на інтенсивність больового синдрому відсутня переконлива доказова база, — актовегін, нікотинова кислота, пентоксифілін, вітамін Е, мілдронат, вобензим та ін. Крім того, як свідчать дані досліджень частоти призначення різних препаратів ендокринологами й лікарями інших спеціальностей у хворих із діабетичною нейропатією, дотепер зберігається практика призначення їм нестероїдних протизапальних препаратів. Варто підкреслити, що при больовій ДПН нестероїдні протизапальні препарати абсолютно неефективні й можуть бути використані на початковому етапі винятково як терапія ex juvantibus для підтвердження або спростування діагнозу. Що ж стосується настільки часто призначуваної пацієнтам із ДПН альфа­ліпоєвої кислоти, то, незважаючи на доведеність доцільності її застосування під час подвійних сліпих плацебо­контрольованих досліджень, вона все­таки є патогенетичним засобом, що впливає на процеси ремієлінізації нервових волокон і відновлення нейронального проведення, прямий зв’язок яких зі зменшенням вираженості больового синдрому не підтверджений.

На сьогодні для лікування нейропатичного болю вважається обгрунтованим застосування трициклічних антидепресантів, протисудомних засобів, опіатів, де­яких антиаритмічних препаратів (мексилетин) і місцевих анальгетиків (капсаїцин, лідокаїн). У профілактиці прогресування ДПН, безумовно, колосальне значення надають досягненню компенсації ЦД.

На підставі аналізу результатів проведених до сьогодні досліджень можна зробити висновок, що найбільш ефективним препаратом для лікування нейропатичного болю є амітриптилін, що характеризується високим показником ефективності. Проте велика кількість побічних ефектів знижує його позитивний вплив на редукцію больового синдрому Крім того, при виборі препарату необхідно враховувати такі фактори, як вік пацієнта, необхідність продовження трудової діяльності, наявність супутньої патології з боку серцево­судинної системи, печінки, нирок, центральної нервової системи тощо.

Габапентин почали  застосовувати з 1994 року як антиконвульсант у хворих з епілепсією. Під час відкритих досліджень його ефективності були отримані дані щодо його позитивного впливу на больовий синдром, у тому числі і у хворих з діабетичною больовою нейропатією. Габапентин є циклічним структурним аналогом ­аміномасляної кислоти, нейротрансмітера, що відіграє роль у передачі болю та її модуляції.

Ефективність габапентину при нейропатичному болю вивчалася в адекватних контрольованих клінічних дослідженнях у достатнього числа пацієнтів.

Ефективність габапентину була підтверджена в подвійному сліпому плацебо­контрольованому дослідженні у 165 хворих із ДПН. Результати інших подвійних сліпих плацебо­контрольованих досліджень свідчать про те, що габапентин є одним із найбільш ефективних засобів у лікуванні нейропатичного болю при ДПН.

Таким чином, з урахуванням безпеки й переносимості терапії габапентин цілком може бути препаратом вибору для лікування пацієнтів з больовою ДПН. Слід зазначити, що цей препарат може призначатися в знижених дозах пацієнтам із діабетичною нефропатією та порушеною функцією нирок.

Мета, матеріали і методи дослідження

На базі діабетологічного відділу ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України» проведено дослідження, метою якого було вивчення ефективності та переносимості препарату Габагама^® (габапентин, виробництва «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ», Німеччина) у хворих на ЦД, ускладнений сенсомоторною полінейропатією, що супроводжується больовим синдромом.

Обстежено 30 хворих на ЦД 1­го та 2­го типів, у яких проведенням клінічного та лабораторного дослідження діагностовано ДПН. Серед обстежених було 15 хворих на ЦД 1­го типу (10 жінок і 5 чоловіків), середній вік яких становив 37,1 ± 2,04 року, середня тривалість захворювання — 13,6 ± 1,34 року; 15 хворих на ЦД 2­го типу (9 жінок і 6 чоловіків) віком 55,6 ± 3,22 року, із середньою тривалістю захворювання 9,4 ± 2,76 року. Хворі на ЦД 1­го типу отримували інсулінотерапію в середній добовій дозі 49,8 ± 3,42 ОД. 12 хворих на ЦД 2­го типу одержували пероральну цукрознижувальну терапію (1­манініл у середній добовій дозі 15 ± 5 мг, 6­амарил у середній добовій дозі 3 ± 1мг, 5­гліклазид MR у середній добовій дозі 60 ± 30 мг), 3 — комбіновану терапію пероральними цукрознижувальними препаратами та інсуліном у середній добовій дозі 36,3 ± 5,61 ОД. Хворі протягом 28 діб отримували ­препарат Габагама^® у дозі від 100 до 300 мг тричі на добу. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, — хворі з установленим діагнозом ЦД 1­го і 2­го типів жіночої і чоловічої статі, віком від 18 до 65 років, із наявністю вираженої периферичної симетричної сенсомоторної полінейропатії (NIS­Score > 5). Із дослідження виключалися пацієнти, які приймали знеболюючі препарати інших груп.

Контрольну групу становили 10 пацієнтів із ЦД 1­го та 2­го типів із наявністю ДПН, які упродовж дослідження не отримували габапентин та інші види знеболювальних препаратів.

До початку випробування і в ході дослідження пацієнтам проводили обстеження із застосуванням клінічних і лабораторних методів за такими параметрами: оцінка суб’єктивних скарг пацієнта, об’єктивне обстеження (визначення ЧСС, аускультація серця і легенів, огляд шкіри і слизових оболонок, пальпація і перкусія живота, огляд нижніх кінцівок та визначення пульсації на судинах); клінічне неврологічне обстеження із застосуванням кількісних тестів для оцінки ступеня вираженості неврологічних розладів (NDS), кількісна оцінка симптомів нейропатії (TSS), оцінка вираженості больового синдрому за допомогою візуальної аналогової шкали Huskisson та альгофункціонального індексу Лекена, крім того, проводився контроль лабораторних показників (загальний аналіз кровіі, загальний аналіз сечі, глікемічний профіль, біохімічний аналіз крові).

Для кількісної оцінки основних симптомів нейропатії (біль, печіння, парестезії, оніміння) використовувалася схема нейропатичного симптоматичного рахунку (TSS, M.J. Young, 1993) як за окремими симптомами, так і сумою балів. Сумарний рахунок балів був ранжований від 0 (немає симптомів) до 14,64 (усі симптоми тяжкі і постійні). Клінічно значущим вважалося поліпшення значень за сумарною шкалою більше ніж на 30 % від стартових (табл. 1).

Клінічне неврологічне дослідження проводилося для об’єктивної оцінки вираженості сенсомоторних розладів відповідно до шкали NIS, розробленої M.J. Young (1993). При цьому проводилася оцінка порогу чутливості:

1. Тактильної — за допомогою монофіламента Tactile circumferencial discriminator (фірма Wyetch­Ayerst International Inc., Німеччина), що тисне на шкірні покриви із силою 10 г/см² у трьох стандартних точках рук і ніг.

2. Температурної — за допомогою термічного наконечника Tip­Therm (фірма Neue Medizintechnic GmbH,  Німеччина) у трьох стандартних точках рук і ніг.

3. Вібраційної — за допомогою градуйованого неврологічного камертона, що вібрує з частотою 128 Гц (фірма Boehringer Manheim, Німеччина).

4. Сухожильні рефлекси (колінний, ахілловий).

Підрахунок суми балів робився так:

— 0 — норма;

— 1 — зниження;

— 2 — відсутність для кожної сторони.

Таким чином, максимальна загальна сума балів могла бути 10. При цьому сума балів від 0 до 1 свідчила про відсутність або наявність у пацієнта початкових ознак периферичної сенсомоторної полінейропатії, від 3 до 5 балів — про помірно виражену нейропатію, від 6 до 8 — про середній ступінь тяжкості, від 9 до 10 балів — про тяжкий ступінь нейропатії.

Переносимість препарату Габагама^® оцінювалася в балах на підставі суб’єктивних симптомів і відчуттів, що повідомляються пацієнтом, і об’єктивних даних за критеріями, наведеними в табл. 2.

Статистичну обробку отриманих результатів виконували методами варіаційної статистики за допомогою стандартного пакету статистичного розрахунку даних Microsoft Excel на персональному комп’ютері Pentium­233. Вірогідну статистичну відмінність визначали за t­критерієм Стьюдента та за допомогою t­критерію Фішера (для відносних величин). Розбіжності вважали вірогідними при р < 0,05; тенденція до зміни показників визначалася при 0,05 < р < 0,1, значення кореляції між рядами показників розраховували за Spearman.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз клінічної картини ДПН виявив, що найчастіше серед суб’єктивних порушень відзначилися парестезії та больовий синдром різної локалізації та ступеня вираженості з характерною локалізацією в нижніх кінцівках. Скарги на біль були в 30 (100 %) хворих на ЦД, 11 (27 %) хворих біль турбував протягом дня, у 4 (1,3 %) підсилювався під час фізичних навантажень, у 19 (16 %) пацієнтів — у спокої, особливо вночі. У 27 (90 %) хворих спостерігалися парестезії, 24 (80 %) відмітили наявність печії у стопах, 26 (87%) пацієнтів скаржилися на оніміння у стопах.

На фоні терапії препаратом Габагама^® відбулося вірогідне поліпшення клінічної симптоматики ДПН уже через 7 днів лікування. Рахунок ДПН за шкалою оцінки (TSS) зменшився на третину, через 14 днів відбулося подальше поліпшення клінічної симптоматики із зменшенням рахунку ДПН майже удвічі, ефект зберігався на 28­й день обстеження. У контрольній групі вірогідних змін у клінічній симптоматиці ДПН не виявлено (табл. 3).

Результати клінічного неврологічного дослідження, що проводилося для об’єктивної оцінки вираженості сенсомоторних розладів відповідно до шкали NIS, розробленої M.J. Young (1993), виявило зниження тактильної чутливості у 20 хворих основної та 7 хворих конт­рольної групи, температурна чутливість була порушена у 25 хворих основної та 6 хворих контрольної групи, вібраційна чутливість знижена у 29 обстежених основної та 8 обстежених контрольної групи, рефлекси знижені у 19 хворих і відсутні у 2 хворих основної групи  та знижені у 5 хворих контрольної групи.

Після проведеного курсу лікування в основній групі вірогідно зменшилась вираженість сенсомоторних розладів, тоді як аналогічні показники контрольної групи залишалися без змін (табл. 4).

Оцінка (у балах) функціональних можливостей хворого, що визначалася за індексом Лекена, показала вірогідне зниження всіх показників (наявність болю, максимальну відстань пересування, труднощі при підйомі та спуску по сходах тощо) на 4­му тижні лікування. Так, у кінці лікування показники індексу Лекена зменшилися на 44 % у хворих на ЦД в основній групі, показники контрольної групи вірогідно не змінилися (табл. 5).

Одним із головних критеріїв ефективності досліджуваного препарату є динаміка інтенсивності больового синдрому, оцінена за аналого­візуальною шкалою Huskisson (табл. 6). Аналіз результатів показав вірогідне зниження больового синдрому на 4­му тижні прийому препарату у хворих на ЦД 1­го та 2­го типів із ДПН, що свідчить про виражений анальгетичний ефект препарату Габагама^®; показники контрольної групи вірогідно не змінилися.

У цілому ефективність препарату Габагама^® практично у всіх випадках була оцінена як висока, оскільки в більшості випадків поліпшення показників за шкалами TSS і NIS становило від 30 до 80 %.

Переносимість досліджуваного препарату Габагама^® була оцінена як добра. У досліджуваній групі дуже добра переносимість (1 бал) відмічена у 6 хворих, добра (2 бали) — у 20 пацієнтів і задовільна переносимість (3 бали) — у 3 хворих, які скаржилися на головний біль, незначне запаморочення. У цих пацієтів добова доза препарату була зменшена до 100 мг. В однієї хворої  відмічена вкрай незадовільна переносимість — 5 балів,  препарат був відмінений на 5­й день прийому через скарги на значний головний біль, запаморочення, дезорієнтацію у просторі. Після відміни препарату через добу скарги поступово зникли.

Лабораторні показники впродовж курсу лікування вірогідно не змінювалися і в цілому не відрізнялися від нормальних.

В основній групі відмічалося вірогідне поліпшення показників пре­ і постпрандіальної глікемії, що може бути результатом покращення перебігу ДПН та покращення мотивації пацієнтів до самоконтролю (табл. 7). Показники контрольної групи залишалися без змін.

Висновки

1. Проведені дослідження показали, що препарат ­Габагама^®, що випускається в дозах 100 мг, 300 мг та 400 мг є високоефективним засобом лікування периферичної симетричної сенсомоторної полінейропатії у хворих на цукровий діабет. Призначення препарату призводить до зменшення клінічних проявів діабетичної полінейропатії: усуває больовий синдром, покращує різні види чутливості, сприяє підвищенню функціональних можливостей хворих та покращує контроль над цукровим діабетом.

2. Препарат Габагама^® може бути рекомендований для використання в комплексній терапії у хворих на цукровий діабет, ускладнений сенсомоторною полінейропатією, що супроводжується больовим синдромом.