Газета «Новости медицины и фармации» 11(217) 2007

В последнее время во всех развитых странах мира отмечается неуклонный рост частоты аллергических заболеваний. Показатели частоты сенсибилизации к грибам варьируют в широких пределах: от 2 до 60 % в зависимости от вида гриба и принадлежности пациентов к группам риска развития микогенной аллергии.

Грибы, наряду с другими аллергенами, могут вызывать у людей микогенную сенсибилизацию и аллергию. Индукция того или иного типа аллергических реакций во многом определяется исходным состоянием иммунной системы и особенностями поступления аллергена в организм. Полагают, что аллергия к грибам рода Candida может протекать по любому из 4 типов аллергических реакций соответственно классификации Гелла и Кумбса (Gell H.G.H. и Coombs R.R.A., 1975). К настоящему времени четко доказана возможность развития кандидоаллергии по I, III и IV типам реакций.

Различные компоненты Candida spp. обладают неодинаковыми аллергенными свойствами. Белоксодержащие компоненты грибной клетки (цитоплазматические белки, кислые протеазы Candida albicans) преимущественно индуцируют развитие немедленного (I) и замедленного (IV) типов аллергических реакций, гликопротеины клеточной стенки в большей степени стимулируют синтез нереагиновых антител и могут вызывать иммунокомплексный (III) тип реакции.

I тип аллергической реакции к Candida опосредуется преимущественно антителами, принадлежащими к IgE. Известно также участие в этой реакции антител субкласса IgG4, однако последние имеют меньшее значение в реализации немедленной аллергии. Если IgE прочно фиксируется в тканях и сохраняется там в течение несколько недель, то IgG4 — не более 4 часов, при этом для достижения патофизиологического эффекта количество IgG4-антител должно быть в 300 раз больше, чем IgE. В то же время синтез специфических IgG4 требует активного участия IL-4, в связи с чем появление антител этого класса является свидетельством изменения соотношения «Тх1/Тх2», в пользу Тх 2-го типа, что, естественно, неблагоприятно влияет на течение кандидоза. Действительно, отмечают повышение уровня специфических IgG4 именно на фоне длительной персистенции в организме кандидоинфекции.

При хроническом кандидозном вульвовагините отмечено, что IgG4-антитела к С.albicans у женщин с моноинфекцией, вызванной Candida spp., выявляются на 69,2–83,3 % (в зависимости от фонового состояния больных) чаще, чем у женщин с хроническом вульвовагинитом кандидо-бактериальной или кандидо-протозойной этиологии. Причины описанного явления в настоящее время остаются неясными.

Для выявления реакций немедленного типа определяют содержание общего и специфического IgE, исследуют реакции дегрануляции базофилов и тучных клеток, высвобождения гистамина в ответ на действие специфического аллергена, уровни цитокинов, участвующих в специфическом Тх (Т-хелперном) ответе 2-го типа при стимуляции мононуклеаров специфическим аллергеном, а также реакцию на кожные пробы. В целях диагностики гиперчувствительности немедленного типа к Candida наиболее часто определяют содержание специфического IgE в сыворотке крови. Достоинством метода является удобство постановки теста, стандартность метода, его безопасность (в отличие от кожных проб). Однако повышение концентрации IgE к аллергену гриба встречается чаще, чем положительные реакции высвобождения гистамина и гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) в кожных тестах. Такое несоответствие между результатами отдельных тестов может быть связано с неспецифическим взаимодействием аллергенов с карбогидратной частью молекул IgE, а также низкой биологической активностью последних, обусловленной их невысокой аффинностью.

К настоящему времени установлены два основных механизма, способствующих развитию аллергической реакции 1-го типа: во-первых, немедленная аллергия может развиваться по классическому типу вследствие преобладания цитокинов, активирующих Тх2; во-вторых, развитие ГНТ может быть результатом снижения продукции IFN-γ (синтезируемого преимущественно Txl), что нарушает состояние баланса между Тх1 и Тх2 в пользу последних. Развитие сенсибилизации немедленного типа к С.albicans по второму сценарию описано, в частности, при атопическом дерматите (АД). У таких пациентов не повышен синтез IL-4 в ответ на стимуляцию лимфоцитов аллергеном гриба. Напротив, продукция IFN-γ значительно снижена, при этом имеет место отрицательная корреляция между продукцией IFN-γ мононуклеарными клетками, активированными аллергеном гриба, и уровнем специфического IgE в сыворотке крови. Механизмы, лежащие в основе данного эффекта, к настоящему времени не изучены; возможно, он является следствием снижения ингибирующего действия IFN-γ на дифференцировку Тх2 из Тх0 и на активацию пролиферации Тх2 цитокином IL-4.

Аллергическая реакция III (иммунокомплексного) типа к Candida возникает в результате активации комплемента иммунными комплексами, фиксированными в тканях. Как правило, эта реакция сопровождается увеличением в сыворотке крови титров комплементфиксирующих антител к антигену гриба, снижением активации комплемента по классическому пути и концентрации отдельных компонентов комплемента, участвующих в реализации реакции III типа. Содержание промежуточных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИКп), обладающих наиболее повреждающим действием на ткани, увеличено не постоянно, что зависит не только от уровня их накопления и элиминации, но и от выраженности транссудации белков из сыворотки крови в «шоковые» органы, где протекает аллергическая реакция. У больных атопией при развитии III типа реакции содержание промежуточных иммунных комплексов в циркуляции, как правило, преобладает над количеством мелких, что, видимо, связано с транссудацией из сыворотки крови в первую очередь белков невысокой молекулярной массы. В кожных пробах иммунокомплексный тип реакции проявляется местным отеком и выраженной гиперемией, развивающимися через 5–6 часов после введения аллергена гриба (отсроченная реакция).

Положительные кожные пробы к С.albicans иммунокомплексного типа обнаружены у больных с разнообразными нозологическими формами аллергических заболеваний: бронхиальной астме (БА), экземе, нейродермите, рините, конъюнктивите [15]. При положительной аллергической реакции III типа на внутрикожное введение полисахаридного аллергена С.albicans описан случай циклически рецидивирующего (на протяжении нескольких месяцев с интервалом 2–3 недели) местного васкулита, что, как предполагают, было обусловлено недостаточно эффективной элиминацией аллергена гриба из места инъецирования и стимуляцией синтеза комплементфиксирующих антител. Описаны случаи развития аллергического бронхолегочного кандидоза, осложненного аллергическим васкулитом. У ряда работников птицефабрик, контактирующих с готовыми продуктами гидролизного производства кормовых дрожжей, развивался экзогенный аллергический альвеолит, сопровождающийся высокими титрами IgG-антител в сыворотке крови к Candida и смешанным (I + III) типом аллергической реакции во внутрикожных тестах с аллергеном С.albicans.

Примечательно, что при постановке кожных проб с аллергеном С.albicans среди больных с иммунокомплексным типом реакции чаще всего обнаруживают именно смешанный тип реагирования, где наряду с III типом имеет место ГНТ, что может способствовать повышению проницаемости сосудов и транссудации белков из циркуляции в ткани.

По-видимому, роль ЦИК в патогенезе аллергических заболеваний весьма существенна. У больных бронхиальной астмой (БА), сенсибилизированных к С.albicans, промежуточные циркулирующие иммунные комплексы, содержавшие аллерген гриба, обнаружены в 20,8 % случаев [21]. Имеются сведения о значимости ЦИК, образованных с участием низкоаффинных антител, в патогенезе АД. У таких больных имеет место сильная обратная корреляционная связь (–0,95) между содержанием высокоавидных антител и индексом SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis), характеризующим распространенность и интенсивность кожных проявлений. Показано, что длительная персистенция ЦИК, содержащих низкоаффинные антитела, ведет к сенсибилизации организма и дисфункции Тх. Полисахариды С.albicans, будучи поликлональными активаторами гуморального иммунного ответа, способствуют накоплению в циркуляции значительных количеств низкоаффинных антител, образующих с антигеном промежуточные и мелкие иммунные комплексы. Помимо непосредственного повреждающего действия на ткани организма, промежуточные и мелкие иммунные комплексы, содержащие IgG, обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами. В частности, в макрофагах и моноцитах они стимулируют синтез IL-10, который угнетает продукцию провоспалительного цитокина IL-12, и таким образом способствуют развитию иммунного ответа по Т-хелперному 2-му типу. В связи с этим сведения о содержании иммунных комплексов в сыворотке крови имеют принципиальное значение для выбора адекватной терапии при аллергии и инфекционной патологии, в частности кандидозе.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к С.albicans обычно расценивают позитивной реакцией, препятствующей распространению кандидоинфекции в организме. В то же время в литературе описана патологическая аллергическая реакция IV типа — «синдромная замедленная реакция». Она характеризуется выраженным обострением клинических симптомов заболевания через 24–48 часов после постановки внутрикожных проб с аллергеном Candida. In vitro показано, что в отличие от нормального варианта ГЗТ при синдромной замедленной реакции через сутки после совместной инкубации цельной крови с аллергеном гриба обнаруживают Т-клетки CD69+ (ранний маркер активации). У 56–72 % больных псориазом в «prick-тесте» выявлена ГЗТ к аллергену гриба, которая усугубляла клиническую симптоматику основного заболевания.

При стимуляции антигеном Candida лимфоцитов больных АД уровень синтеза IFN-γ (продуцируемого Т-клетками CD8+) коррелировал с выраженностью повреждения кожных покровов. Таким образом, ГЗТ к Candida не всегда носит защитный характер, а в ряде случаев протекает по типу аллергической реакции.

Сенсибилизация организма к Candida может развиваться двумя путями: экзогенным и эндогенным. Экзогенный путь является следствием контакта человека с аллергенами грибов окружающей среды, при этом микогенная сенсибилизация проявляется обычно как профессиональная патология у рабочих предприятий по производству кормовых дрожжей и белково-витаминных концентратов, у жителей селитебных зон (проживающих в районах расположения таких предприятий), а также животноводов, контактирующих с готовыми продуктами производства. Наиболее часто сенсибилизация к аллергену гриба происходит эндогенным путем при хронических формах кандидоза или длительном носительстве грибов рода Candida в организме. Эндогенная сенсибилизация встречается и как профессиональная патология у медсестер, работников предприятий по выпуску лекарственных препаратов и производства комбикормов, что связано с частым кандидоносительством у лиц этих профессий. На развитие микогенной сенсибилизации и аллергии оказывают влияние многие факторы: наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, доза аллергена и длительность контакта с ним, путь поступления аллергена в организм и др.

Наследственность является одним из основных факторов, способствующих развитию микогенной сенсибилизации и аллергии. Среди лиц с профессиональной сенсибилизацией к БВК установлена повышенная частота встречаемости HLA-антигенов В18, Cw4. У больных аллергозами такими иммуногенетическими маркерами являются HLA-антигены DR7, Cw4 и D8. Для резистентных лиц характерна низкая встречаемость DR7. У рабочих, занятых в производстве гидролизных кормовых дрожжей, имеет место тесная связь возникновения профессиональных аллергодерматозов с антигеном HLA-B16.

Развитие сенсибилизации и аллергии к Candida зависит от дозы аллергена гриба, поступающего в организм. У больных хроническим кандидозным вульвовагинитом отмечена зависимость развития немедленного типа гиперчувствительности от выраженности колонизации гениталий С.albicans. При высеваемости гриба из влагалища до 5 × 10³ КОЕ/мл ГНТ выявляли в 11,0 % случаев, при высеваемости 5 × 10³–5 × 10⁴ КОЕ/мл — в 47,4 %.

Многие исследователи придают особую значимость повышенной пролиферации Candida spp. в кишечнике, что, видимо, обусловлено высокой степенью всасываемости аллергенов гриба из желудочно-кишечного тракта. Грибковые аллергены сенсибилизируют организм человека в дозе 1 × 10^-9–1 × 10^-6 г.

При сенсибилизации к аллергену С.albicans контаминация кишечника Candida spp. обнаружена у 88,4 % детей, больных БА [9], в 50 % случаев при АД. Н.В. Макеева с соавторами (2002) показали, что кандидоносительство в кишечнике от 7,0 × 10² до 7,7 × 10³ КОЕ/г уже может вызывать накопление IgG и реагиновых антител к С.albicans. При этом отмечена прямая корреляция частоты выявления сенсибилизации организма с уровнем обсемененности фекалий грибами.

Среди больных псориазом при обсемененности кишечника С.albicans более 3000 КОЕ/мл повышенное содержание IgE к Candida-аллергену обнаружено у 63,6 % пациентов, в то время как у больных без признаков микогенной сенсибилизации — лишь у 23,1 % пациентов. При хроническом кандидозном вульвовагините ГНТ к аллергену С.albicans выявлялась у 28,9 % женщин, при сочетании же вульвовагинита с высокой контаминацией Candida spp. желудочно-кишечного тракта — уже в 53,3 % случаев.

При тяжелом течении атопического дерматита во многих случаях отмечена положительная корреляция ГНТ к аллергену Candida с присутствием С.albicans в носоглотке больных. У больных АД с высокими уровнями IgE к аллергену Candida показано, что любая локализация кандидоинфекции или кандидоносительство может утяжелять течение основного заболевания. При пероральном применении антифунгальных препаратов, оказывающих преимущественно местное действие на желудочно-кишечный тракт (нистатин, амфотерицин Б), положительный эффект лечения отмечали у 1/3 пациентов, использование же в терапии флуконазола — препарата общего действия, хорошо всасывающегося из кишечника, было эффективно у подавляющего большинства пациентов.

Важным фактором в возникновении микогенной сенсибилизации является длительность контакта с аллергизирующим агентом. При БА у детей повышение уровня специфического IgE на начальном этапе кандидоинфекции отмечено в 52,0 % случаев, при длительном течении поверхностного кандидоза — уже у 87,5 %. У больных кандидозным вульвовагинитом показана прямая взаимосвязь развития ГНТ к Candida с длительностью заболевания. Так, в группах практически здоровых и транзиторных кандидоносителей число лиц с сенсибилизацией к С.albicans составляло 7,5–8,5 %, при хроническом течении кандидоза с длительностью заболевания до 3 лет выявляемость ГНТ возрастала до 21,4 % случаев, а при течении кандидоинфекции свыше 3-летнего периода достигала уже 35,4 %.

В развитии микогенной сенсибилизации имеют значение возрастные особенности пациентов. Если среди лиц 11–20 лет повышенную чувствительность к Candida выявляли у 14–15 % обследованных, то в возрасте 50 лет и старше — у 83–95 %. Среди больных БА в возрасте от 3 до 70 лет повышенная концентрация IgE к С.albicans отмечена у 10,4 % лиц, в то время как в возрастной группе от 51 до 60 лет количество пациентов, сенсибилизированных к аллергену гриба, достигало 27,3 %. У больных множественной экземой подобные данные обнаружены в скарификационных пробах и укольных тестах не только с С.albicans, но и с ингаляционными аллергенами (Dermatophagoides farinae — клещ домашней пыли) и домашней пылью. Повышенная склонность к аллергизации в зрелом возрасте, видимо, связана с известным фактом снижения супрессорной активности Т-клеток у этого контингента.

Важная особенность ГНТ к Candida состоит в том, что она в 93–100 % случаев развивается у лиц с повышенной концентрацией общего IgE на фоне уже сформировавшейся моно- или поливалентной аллергии к другим (часто неродственным) аллергенам. Причины этого явления исследовали в двух направлениях: во-первых, проводили сравнение аллергенности Candida с другими видами аллергенов; во-вторых, у С.albicans и других грибов изучали наличие общих антигенных детерминант, способных стимулировать синтез антител и вступать в перекрестные реакции.

При исследованиях, проведенных у больных аллергическими заболеваниями, обнаружено, что С.albicans обладает меньшей аллергенной активностью, чем, например, D.farinae и Malassezia furfur (Pityrosporum ovale). В частности, у больных АД в ответ на стимуляцию мононуклеаров периферической крови аллергеном С.albicans синтез IL-5 (продуцируемого Тх2) был значительно ниже (7,2 пг/мл), чем при стимуляции аллергеном клеща домашней пыли (23,4 пг/мл). У больных атопической формой БА отмечали подобную закономерность: концентрация IL-5 при стимуляции мононуклеаров периферической крови аллергеном D.farinae составляла в среднем 177,8 пг/мл, в то время как при их активации аллергеном гриба — только 100,0 пг/мл. Напротив, продукция IFN-γ (синтезируемого Txl) была более выражена в ответ на стимуляцию аллергеном С.albicans (6,5 пг/мл у больных АД и 60,3 пг/мл у пациентов с БА), в то время как синтез этого цитокина в ответ на стимуляцию клеток аллергеном D.farinae был менее выражен (4,3 пг/мл и 12,6 пг/мл соответственно).

Сходные результаты получены при сравнительном исследовании аллергенности С.albicans и М.furfur у больных АД. Показано, что синтез IL-4 (продуцируемого Тх2) был более выражен при стимуляции лимфоцитов аллергеном М.furfur, в то время как синтез IFN-γ — под влиянием аллергена Candida.

Из сказанного следует, что С.albicans обладает меньшей аллергенной активностью и более выраженными антигенными свойствами по сравнению с другими исследованными аллергенами. По-видимому, пусковым механизмом поливалентной аллергии является сдвиг равновесия «Тх1/Тх2» в пользу последних под действием высокоаллергенных веществ. Тх2 и тучные клетки синтезируют IL-4, вызывающий дальнейшее отклонение дифференцировки Тх0 в Тх2, а также пролиферацию В-лимфоцитов и переключение продукции IgM на синтез IgE. Такой фон создает предпосылки для формирования ГНТ к аллергену Candida.

Отмечены различия в особенностях межклеточной кооперации в ответ на аллергены С.albicans и D.farinae. Если в стимуляции лимфоцитов аллергеном D.farinae участвуют CD54, CD80 и CD86, то в стимуляции С.albicans — только CD54 и CD86. Это обстоятельство может быть одной из причин относительно невысокого уровня синтеза IgE-антител к аллергену Candida при микогенной сенсибилизации, поскольку CD80 является молекулой-костимулятором, усиливающим синтез антител. Действительно, на практике при постановке кожных тестов с аллергеном Candida положительная реакция немедленного типа, как правило, не достигает тех максимальных величин, которые могут возникать на ряд других аллергенов.

Сенсибилизация к С.albicans обычно сопровождается повышением титров IgE-антител одновременно к аллергенам других грибов, что может быть связано с наличием у них общих антигенных детерминант. Candida spp., помимо общих внутриродовых антигенов, имеют общие эпитопы с Saccharomyces cerevisiae, M.furfur, Trichosporon spp., Geotrichum spp., Brettanomyces spp. IgE и IgG к маннану С.albicans вступают в перекрестные реакции с маннаном других грибов этого рода, а также с S.cerevisiae, M.furfur. Отмечают взаимосвязь аллергии к Candida spp. с сенсибилизацией к ферменту энолазе S.cerevisiae (пекарские дрожжи), обладающей сравнительно высокими аллергенными свойствами.

У больных с атопическими заболеваниями органов дыхания, сенсибилизированных одновременно к ингаляционным аллергенам (D.farinae, перо подушки, пыльца) и С.albicans, ГНТ к энолазе выявлена в 95 % случаев, в то время как без сенсибилизации к С.albicans — только у 10 % пациентов, что указывает на взаимосвязь сенсибилизации к S.cerevisiae и С.albicans.

Многочисленными данными отечественной и зарубежной литературы подтверждается тот факт, что при атопических заболеваниях и различных формах кандидоза микогенная аллергия к Candida spp. обычно возникает у лиц с наиболее тяжелыми вариантами клинического течения. При колонизации организма Candida spp. у пациентов с атопическими заболеваниями и аллергизацией к Candida эффективность применения антифунгальных препаратов при лечении основного заболевания достигает 50–65 %, а положительный эффект специфической иммунотерапии аллергеном Candida при кандидозе составляет 64 % и более. Эти факты подтверждают отягощающее влияние аллергии к Candida spp. на течение основного заболевания и важность ее своевременной профилактики и терапии.