Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

1. Определение СНА. Синдром ночного апноэ (СНА) определяют как состояние, при котором у пациента возникают многочисленные повторяющиеся остановки дыхания вследствие полного (апноэ) или частичного (гипопноэ) сужения дыхательных путей во время сна на уровне глотки и прекращение легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, характеризующееся наличием храпа, снижением уровня кислорода в крови, грубой фрагментацией сна с частыми пробуждениями и избыточной дневной сонливостью [1]. Пробуждение при этом является защитным механизмом, при котором происходит активация мышц — дилататоров верхних дыхательных путей и предотвращается асфиксия при СНА [54].

2. Диагностические критерии СНА. Согласно международной классификации расстройств сна, к диагностическим критериям СНА относятся: жалобы пациента на избыточную дневную сонливость или бессонницу; частые эпизоды обструкции во время сна. Для верификации диагноза СНА проводится специальное исследование — полисомнография. Полисомнографическое исследование включает одновременную запись электроэнцефалограммы (отведение от центральной и затылочной зон головного мозга), электроокулограммы (электроды накладывают у правого и левого края глазной щели), электромиограммы (электроды накладывают на подбородочные мышцы), электрокардиограммы (2 отведения), брюшного дыхательного усилия и грудного дыхательного усилия (при помощи датчиков, находящихся в специальном поясе), воздушного дыхательного потока с использованием термодатчиков или сенсоров давления, данных пульсоксиметрии [1].

При полисомнографическом исследовании критерием для постановки диагноза СНА является выявление более пяти эпизодов апноэ продолжительностью дольше десяти секунд за один час сна. Также характерны такие полисомнографические показатели, как частые пробуждения ото сна; бради- или тахикардия во время приступа и после него; десатурация крови кислородом, связанная с эпизодом апноэ [2].

Для количественной оценки СНА используют ряд индексов, рассчитанных на основе показателей полисомнографического исследования, не зависящих от продолжительности сна. К ним относятся индекс апноэ (количество эпизодов апноэ за 1 час времени сна), индекс дыхательных расстройств (количество эпизодов апноэ плюс гипопноэ за 1 час времени сна), процент времени, проведенного в состоянии апноэ (от общей продолжительности времени сна), индекс десатурации (количество эпизодов десатурации за 1 час времени сна), базальное значение кислорода во время сна, минимальное значение насыщения крови кислородом во время десатурации, продолжительность так называемой Rем-фазы сна (% от общего времени сна) [1].

3. Симптомы и проявления СНА. Тяжелый храп является одним из самых распространенных симптомов СНА. Храп, сопровождающийся апноэ, сопением, удушьем, является предиктором развития СНА. К другим симптомам относят избыточную дневную сонливость, энурез, никтурию, расстройства памяти, когнитивные расстройства, нарушения настроения, эректильную дисфункцию, утренние головные боли, сухость ротоглотки после пробуждения. Согласно современным представлениям, СНА ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти. Кроме того, избыточная дневная сонливость может увеличивать риск автотранспортных происшествий, производственных травм, ухудшать работоспособность и снижать качество жизни пациента [6]. Предполагается, что чрезмерная дневная сонливость является последствием фрагментации сна. Доказано, что величина индекса апноэ-гипопноэ коррелирует со степенью дневной сонливости [7]. Тем не менее многие люди с индексом апноэ-гипопноэ более 5 не отмечают субъективных симптомов дневной сонливости.

4. Эпидемиология СНА. Данные полисомнографии показали, что у 20 % взрослых людей со средним индексом массы тела от 25 до 28 кг/м 2 отмечается индекс апноэ-гипопноэ 5 или более, а у 7 % индекс апноэ-гипопноэ составляет 15 и более. По данным R.L. Verrier, СНА поражает от 2 до 4 % взрослого населения США [76]. По результатам другого исследования, более 5 % жителей западных стран имеют синдром обструктивного ночного апноэ [76]. Из результатов исследования расстройств дыхания Wiscounsin Sleep Cohort известно, что главными факторами, которые способствуют прогрессированию заболевания, являются ожирение, пожилой возраст и наличие храпа [3]. Это исследование также показало, что среди лиц с СНА легкой степени тяжести (индекс апноэ-гипопноэ от 5 до 15) увеличение массы тела на 10 % в 6 раз увеличивает риск развития СНА средней или тяжелой степени тяжести, а однопроцентное возрастание массы тела ведет к трехпроцентному изменению индекса апноэ-гипопноэ [4]. В целом у мужчин риск развития СНА выше, чем у женщин, при этом риск развития СНА у женщин после менопаузы в 4 раза больше, чем до нее [3]. При частоте возникновения эпизодов апноэ 20 или более раз в час риск смерти резко возрастает, главным образом у людей до 50 лет. Половина смертельных случаев у пациентов с СНА выявляется между полуночью и 8 часами утра. 71 % случаев смерти таких пациентов приходится на кардиоваскулярные заболевания [5].

5. Роль хеморефлекса в возникновении СНА. Хеморефлекс имеет большое значение в регуляции вентиляции вследствие изменения содержания кислорода и углекислого газа в крови. Периферические хеморецепторы, расположенные в каротидных телах внутренних сонных артерий, чувствительны в основном к концентрации кислорода, в то время как центральные хеморецепторы в основании мозга реагируют на концентрацию углекислого газа и изменения кислотно-основного состояния [8]. Даже у здоровых лиц активность хеморецепторов во время сна снижается, что ведет к небольшому повышению парциального давления углекислого газа в артериальной крови на 2–6 мм рт.ст. и падению сатурации крови кислородом не более чем на 2 % [9].

У пациентов с СНА по сравнению со здоровыми людьми повышена чувствительность периферических хеморецепторов к снижению концентрации кислорода в крови и, следовательно, к гипоксии [10]. Вместе с повышением чувствительности к гипоксии возрастает активность симпатической нервной системы [11]. Обратное доказательство этого феномена было получено при использовании у пациентов с СНА без другой соматической патологии ингаляций 100% кислорода. При этом наблюдались угнетение симпатической активности, снижение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) [12]. Повышенная чувствительность периферических хеморецепторов у пациентов с СНА может объяснить повышение активности симпатической нервной системы во время эпизодов гипоксемии.

У некоторых лиц стимуляция периферических хеморецепторов гипоксемией ведет к кровенаполнению мышц и других сосудистых русел, в то время как парасимпатическая активация сердца приводит к развитию брадикардии. Этот феномен был назван рефлексом ныряльщика (diving reflex), так как подобные изменения встречаются у ныряющих морских млекопитающих. Признаками рефлекса ныряльщика являются периферическая вазоконстрикция с сохранением кровоснабжения мозга и сердца и брадикардия. Этот защитный механизм позволяет поддерживать гомеостаз во время продолжительных периодов гипоксии при СНА [13].

В дневное время у пациентов с СНА наблюдается повышение активности симпатической нервной системы, большая ЧСС, чем у людей без СНА, снижение вариабельности сердечного ритма и повышение вариабельности АД [14].

Известно, что нарушение функции эндотелия является независимым маркером риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Приступ апноэ вызывает высвобождение вазоактивных веществ, к примеру эндотелина-1 — длительно действующего вазоконстриктора. После 4 часов беспорядочных приступов апноэ во сне уровень эндотелина-1 в крови возрастает, что сопровождается повышением АД [15]. При этом уровень оксида азота снижается, что создает все условия для прогрессирования дисфункции эндотелия [16]. Нарушение функции дыхания негативно влияет на перфузию миокарда кровью, даже у пациентов без поражения коронарных артерий, что создает условия для развития ишемии миокарда.

Большинство эпизодов ишемии миокарда (более 80 %) наблюдается в Rem-фазу сна (фаза быстрых движений глазных яблок), когда происходит максимальное количество приступов апноэ и накапливается гипоксемия. Высокий уровень аденозина в плазме крови, который является маркером ишемии миокарда у пациентов с тяжелым апноэ, связан с гипоксемией. У пациентов с СНА повышен уровень симпатической активности в течение дня. У этих больных максимальная активация вегетативной нервной системы и цифры АД, превышающие дневные показатели, наблюдается преимущественно во вторую Nrem- (фаза без быстрых движений глазных яблок) и Rem-фазу сна. При этом были зафиксированы пики активности симпатической нервной системы в течение последних 10 секунд эпизода апноэ во время второй Nrem- и Rem-фаз сна. Такие данные, по мнению R.L. Verrier и соавт., свидетельствуют о непосредственной связи СНА и развития сердечно-сосудистых осложнений [76, 17].

Выяснилось, что у пациентов с СНА чаще отмечается инсулинорезистентность и диабет, чем в основной популяции [18]. Развитие инсулинорезистентности может быть связано с прерыванием сна и сопутствующей активацией симпатической нервной системы у пациентов с СНА [19].

6. Фазы сна и СНА. Чтобы полнее понять патогенез СНА и его влияние на заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо рассмотреть структуру сна. Как известно, сон состоит из двух фаз: Rem-фаза (фаза быстрых движений глазных яблок) и NRem-фаза (фаза без быстрых движений глаз). Rem-фаза занимает у взрослого человека 20 % семичасового сна, а NRem-фаза соответственно 80 %.

Переход от бодрствования в NRem-фазу сна характеризуется колебаниями в вегетативной регуляции дыхания и кровообращения. В норме при переходе ко сну наблюдается изменение ритма дыхания, сопровождающееся падением минутной вентиляции и повышением парциального давления углекислого газа в крови [20]. Парциальное давление кислорода в крови также снижается постепенно с углублением степени сна при переходе от первой до четвертой стадий NRem-сна [21]. На более глубоких уровнях NRem-сна дыхание регулируется метаболическими механизмами и характеризуется большей равномерностью [22]. Во время прохода всех стадий от бодрствования до четвертой фазы NRem-сна активность парасимпатической нервной системы возрастает, а симпатической — уменьшается (АД, ЧСС, сердечный выброс и сосудистое сопротивление снижаются) [23]. Таким образом, рабочая нагрузка на сердце уменьшается. По мнению ряда исследователей, параллельное снижение активности симпатической нервной системы и частоты дыхания во время перехода от бодрствования ко сну могут свидетельствовать о наличии центральных связей между нейронами в основании мозга, регулирующими дыхание и симпатическую нервную систему [24]. Повышение парасимпатической и снижение симпатической активности способствуют возрастанию чувствительности барорефлекса в течение NRem-фазы сна по сравнению с периодом бодрствования [25].

NRem-фаза сна характеризуется относительной стабильностью деятельности дыхательной, сердечно-сосудистой систем и системы автономной регуляции сердца. Спонтанные пробуждения ото сна, если они возникают, прерывают это равновесие [26]. Эти эпизоды связывают с резкими перепадами хемочувствительности. Они также сопровождаются большей гипервентиляцией, чем необходимо при данном парциальном давлении углекислого газа в крови. Внезапные приросты АД и ЧСС превышают дневные показатели благодаря значительному повышению активности симпатической нервной системы и уменьшению влияния вагуса [27]. Во время перехода от NRem-фазы сна к бодрствованию наблюдается возрастание уровня АД и ЧСС вследствие повышения активности симпатической нервной системы. Таким образом, пробуждение сопровождается временным состоянием активизации дыхательной и сердечно-сосудистой систем [28, 29].

Во время перехода из NRem- в Rem-фазу сна наблюдаются дальнейшие колебания активности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Дыхание в Rem-фазе сна менее зависимо от метаболических процессов [21, 30]. Возрастает порог вентиляционного ответа, снижается вентиляционный ответ на стимуляцию хеморецепторов, появляется атония скелетных мышц, в том числе дыхательных, что ведет к снижению вентиляции и повышению парциального давления углекислого газа [31, 32]. Это сопровождается нерегулярным ритмом дыхания, преимущественно в фазу сновидений (Rem-фаза). В эту фазу также происходят волнообразные колебания активности симпатической нервной системы, частоты сердечных сокращений, уровня АД, причем величины этих показателей приближаются к их уровням в период бодрствования [33]. Причина диссоциации между ритмом дыхания и активностью симпатической нервной системы в течение Rem-фазы сна остается неясной до сих пор.

Как уже указывалось, 85 % времени сна человек проводит в NRem-фазе, в которой происходит релаксация сердечно-сосудистой системы. СНА нарушает это состояние расслабления. Колебания сердечного ритма и АД сохраняются на протяжении 5–7 секунд после окончания эпизода апноэ [34], что совпадает с пробуждением, пиковой вентиляцией и минимальным парциальным давлением кислорода [35]. Эти колебания, вызванные СНА, мешают нормальному снижению АД и ЧСС и вносят вклад в неблагоприятные изменения в сердечно-сосудистой системе при СНА.

7. Патофизиология и патогенез СНА. В патогенезе апноэ наибольшую роль играют несколько факторов. Среди них повышенное отрицательное внутригрудное давление, гипоксия и пробуждение.

Наличие неэффективных дыхательных движений является отличительной особенностью СНА. Возрастающее при этом внутригрудное отрицательное давление приводит к повышению давления в левом желудочке. Это вызвано разницей между экстра- и интракардиальным давлением и увеличением постнагрузки без изменения АД [36–38]. Также возрастает венозный возврат в правый желудочек. Происходящее при этом смещение межжелудочковой перегородки осложняет наполнение левого желудочка [39]. Есть мнение, что высокое внутригрудное отрицательное давление во время апноэ может замедлять релаксацию левого желудочка, что осложняет его наполнение в диастолу [40]. Сочетание высокой постнагрузки и сниженной преднагрузки на левый желудочек во время эпизодов апноэ приводит к падению ударного объема [41–45].

Во время обструктивного апноэ проявляются симпатостимулирующие эффекты гипоксии. Максимальная вазоконстрикция и положительный хронотропный эффект, связанный с гипоксией, наблюдаются в вентиляционную фазу сразу же после приступа апноэ и проявляются в увеличении АД и ЧСС [46]. Эти эффекты повышают метаболические запросы миокарда. Более того, гипоксия во время эпизода апноэ может угнетать сократимость сердца [47] и снижать эффективность насосной функции, что в сочетании с индуцированной легочной вазоконстрикцией способствует повышению давления в малом круге кровообращения [45]. Степень десатурации крови кислородом во время эпизода апноэ соотносится с величиной прироста АД после приступа [48, 49].

Гипоксия может различным образом влиять на ЧСС в зависимости от наличия или отсутствия воздушного потока и баланса влияния парасимпатической и симпатической нервных систем. При отсутствии воздушного потока гипоксическая стимуляция каротидных тел является ваготонической и вызывает брадикардию [50, 51]. И наоборот, в присутствии потока воздуха гипоксия вызывает тахикардию. В целом влияние апноэ на ритм сердца достаточно индивидуально. Эта индивидуальная вариабельность зависит от тяжести гипоксии, чувствительности хеморецепторов и влияния гипоксии на вегетативную регуляцию синусового узла [52, 53].

При пробуждении происходят резкие колебания ЧСС и АД различной степени [27]. J. Trinder и соавт. [29] описали увеличение ЧСС и АД во время фазы вентиляции при дыхании Чейн — Стокса, при пробуждении и при сне без пробуждений. Эпизоды пробуждения вызывали незначительное дальнейшее повышение ЧСС и АД. Кроме этого, было показано, что пробуждения сопровождались резким повышением вентиляции, что предшествовало росту ЧСС и АД. Это показывает, что повышенная вентиляция в конце приступа апноэ способствует активации симпатических нейронов, которые тесно связаны с дыхательными нейронами в стволе мозга [24]. Произвольное периодическое дыхание во время бодрствования вызывает схожие колебания сердечного ритма и АД при отсутствии гипоксии и пробуждений ото сна [55]. Таким образом, пробуждения ото сна играют важную, но не основную роль в развитии колебаний ЧСС и АД после приступа апноэ.

8. Терапия СНА. На сегодняшний день в терапии СНА наибольшее распространение получил метод создания постоянного положительного давления в дыхательных путях. Этот метод был предложен австралийцем К. Салливаном (С. Sullivan) в 1981 г. Он получил название CPAP-терапия (аббревиатура английских слов Continuous Positive Airway Pressure — постоянное положительное давление в дыхательных путях).

9. СНА и гипертензия. Около 3 десятилетий в литературе появляются статьи о связи сонного апноэ с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также рассматриваются вопросы СНА как системного заболевания. В рамках этого широко обсуждается роль СНА как фактора, предрасполагающего к развитию артериальной гипертензии (АГ).

Одной из главных работ, свидетельствующих о том, что ночное апноэ является причиной заболеваний сердечно-сосудистой системы, является исследование Wiscounsin Sleep Cohort Study [56]. У пациентов с нормальным АД на протяжении 4 лет исследования нарастание тяжести СНА было независимо связано с прогрессивно возрастающим риском развития АГ. Даже люди с незначительными нарушениями сна (индекс апноэ-гипопноэ от 0,1 до 4,9) имеют на 42 % больший риск развития АГ, чем пациенты с индексом апноэ-гипопноэ равным нулю. СНА может также влиять на дневное АД, способствуя его возрастанию.

В исследовании T. Young и соавт. принимали участие 1060 мужчин и женщин от 30 до 60 лет, у которых наблюдался СНА различной степени тяжести. Исследование показало линейную зависимость уровня АД от индекса апноэ-гипопноэ. У пациентов с величиной индекса массы тела 30 кг/м² и индексом апноэ-гипопноэ 15 по сравнению с теми, у кого этот индекс был равен нулю, было обнаружено повышение систолического АД (САД) на 3,6 мм рт.ст. и возрастание диастолического АД (ДАД) на 1,8 мм рт.ст. Таким образом, была обнаружена линейная зависимость между расстройствами сна разной степени тяжести и повышением АД, причем в тесной зависимости от такого фактора, как ожирение [60]. В исследовании G.V. Robinson и соавт. также изучалась взаимосвязь между СНА и АГ. Было показано, что важным фактором такой ассоциации является выраженное ожирение у более пожилых пациентов с СНА, с тенденцией к ожирению по мужскому типу с распределением жировых отложений на животе и в верхней половине тела. Известно, что этот вид ожирения является одним из главных факторов риска развития АГ, инсулинорезистентности и гипергликемии — так называемого метаболического синдрома [62].

В другом исследовании наблюдались пациенты с недавно выявленным СНА на наличие АГ [77]. При этом были обследованы 59 пациентов возрастом в среднем 48 лет с индексом массы тела (ИМТ) в среднем 28 кг/м² с подтвержденным диагнозом СНА (индекс апноэ-гипопноэ более 15). Уровень АД у этих пациентов при предыдущих рутинных измерениях был нормальным, и они не принимали антигипертензивных препаратов. Им проводились Эхо-КГ, 24-часовой мониторинг АД и проба на чувствительность барорефлекса. Было показано, что у 42 % пациентов выявлялась клинически значимая АГ, причем у 58 % пациентов это была дневная гипертензия, а у 76 % — ночная. У всех пациентов с повышенным АД в течение дня также обнаружилась и ночная гипертензия. У 80 % из этих больных АГ была зарегистрирована либо во время клинического обследования, либо при 24-часовом мониторинге АД. Степень дыхательных расстройств (по индексу дыхательных расстройств) была значительно выше у пациентов с СНА, у которых наблюдалась изолированная диастолическая АГ по сравнению с пациентами с нормальным АД. Отмечалась значительно сниженная чувствительность барорефлекса при повышении тяжести СНА: так, пациенты с изолированной диастолической АГ демонстрировали падение барорефлекторной чувствительности.

Среди пациентов с СНА в 23 % случаев (исследование IPHAF) и в 24 % случаев (исследование PAMELA) была обнаружена ранее клинически недиагностированная АГ.

В исследовании J.P. Baguet и соавт. отмечалось, что прежде всего необходимо ориентироваться на уровень диастолического АД у пациентов с СНА, так как систолическое АД часто остается без изменений.

Таким образом, было показано, что диастолическая гипертензия, особенно в дневное время, — это довольно специфический признак АГ, ассоциированной со СНА [61].

Еще одним шагом, касающимся СНА как фактора риска АГ, было исследование P. Lavie и соавт., в котором приняли участие 2677 пациентов с предположительным диагнозом СНА. В результате исследования были получены данные о том, что около 40 % пациентов из этой популяции имели стойкое повышение АД (исходя либо из анамнестических данных, либо из данных измерения АД непосредственно после пробуждения). Это исследование также подтвердило, что вклад СНА в развитие АГ не зависил от сопутствующих причин, таких как ожирение. Было рассчитано, что каждый эпизод апноэ во время одного часа сна добавляет около 1 % к риску развития гипертензии [63]. В других исследованиях эта цифра была выше и составляла 4 % [56, 60]. Причиной таких значительных расхождений с данными других исследователей может быть то, что в данной группе обследуемых было большое количество пациентов с тяжелым храпом, индекс апноэ-гипопноэ которых был меньше 10.

По результатам исследования P. Lanfranchi и соавт., даже на первый взгляд здоровые пациенты с СНА, без заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе, имеют незначительные, но очень специфические изменения в регуляции сосудистого тонуса на нескольких уровнях, включая нервные, гуморальные механизмы и изменения эндотелия сосудов. Эти нарушения могут воздействовать негативно даже на не измененные вазопротекторные механизмы, способствуя в будущем эволюции клинически значимых функциональных и структурных изменений сосудов, которые вызовут АГ или ишемическую болезнь сердца. Авторы показали, что эффективное лечение СНА помогает снизить уровень АД у пациентов с АГ [64].

Еще одним исследованием, посвященным изменениям АД у пациентов с СНА, была работа C. Planes и соавт., в которой было показано, что индуцируемые СНА колебания гемодинамических показателей во время сна могут ухудшать деятельность сердечно-сосудистой системы. У пациентов с СНА изучалась взаимосвязь уровня дневного АД и вариабельности АД во время сна. 29 пациентов с недавно диагностированным СНА были разделены на 3 группы: лица с нормальным уровнем АД (по результатам предшествующих рутинных измерений) в возрасте до 50 лет, нелеченные лица с АГ этого же возраста, лица с нормальным уровнем АД в возрасте старше 50 лет. В результате исследования выяснилось, что повышение АД во время приступа апноэ было намного выше у лиц с установленной АГ, чем у лиц с нормальным АД в возрасте до 50 лет (в среднем 50,3 против 30,7 мм рт.ст.), как и вариабельность АД во время сна (19,6 против 11,1). Вариабельность АД незначительно увеличивалась у лиц с нормальным АД старшего возраста [65].

10. СНА и сердечная недостаточность. По результатам статистических данных, известно, что около 10 % пациентов с сердечной недостаточностью имеют клинически значимый СНА [57]. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что ночной отек верхних дыхательных путей у пациентов с сердечной недостаточностью может предрасполагать к развитию СНА, мешая нормальному дыхательному акту [58]. По неясным причинам пациенты с сердечной недостаточностью в комплексе с СНА предъявляют меньше жалоб на дневную сонливость — основной клинический симптом СНА [59].

11. СНА и нарушения ритма сердца. В литературе имеется достаточное количество исследований связи СНА с аритмиями сердца. Наиболее масштабным исследованием связи СНА с сердечным ритмом было проведено Guilleminault, оно включало 400 пациентов.

По данным этого исследования, в 48 % случаев обнаруживались различные нарушения ритма и проводимости сердца. Во время приступов апноэ у 8–11 % обследованных наблюдались блокады на различном уровне с эпизодами асистолии от 2,5 до 13 секунд [34]. Всего приступы брадиаритмий обнаруживались у 18 % пациентов с СНА [69].

В исследовании И. Воронина и А. Белова принимали участие 32 больных в возрасте от 28 до 70 лет. Критерием отбора стало обнаружение различных нарушений сердечной проводимости при проведении суточного мониторинга ЭКГ. У пациентов рассчитывались следующие показатели: средняя, максимальная и минимальная ЧСС в дневное и ночное время; циркадный индекс (отношение средней дневной ЧСС к средней ночной ЧСС); индекс экстремальности сердечного ритма (соотношение максимальной и минимальной ЧСС); продолжительность максимальной асистолии желудочков; индекс апноэ-гипопноэ и степень десатурации. В результате проведенного исследования обнаружилось, что у пациентов с нарушениями сердечной проводимости и СНА была более выражена нестабильность сердечного ритма во время сна и тогда же выявлялись более продолжительные периоды асистолии. Для этих пациентов было характерно уменьшение частоты сердечных сокращений в момент прекращения дыхания. Авторы полагают, что основной причиной развития брадикардии явилась артериальная гипоксемия во время приступа апноэ [66].

Во время другого исследования теми же авторами изучались спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у пациентов с СНА и сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы. В исследование было включено 26 больных, у которых были выявлены существенные нарушения вегетативной регуляции сердечного ритма. Это проявлялось снижением спектральной мощности всех частот сердечного ритма и дисбалансом активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Наиболее выраженные изменения наблюдались у больных с индексом апноэ-гипопноэ больше 20 [67].

В исследовании E.N. Simantirakis и соавт. было отмечено развитие тяжелых брадиаритмий у пациентов с СНА и изучалось влияние CPAP-терапии на ритм сердца. По данным исследователей, чаще всего у больных с СНА встречаются синоатриальные, атриовентрикулярные блокады, остановка синусового узла и значительно реже — суправентрикулярные или желудочковые аритмии. В результате данного исследования удалось выяснить, что у пациентов с СНА тяжелой или средней степени тяжести отмечаются частые эпизоды брадикардии и асистолии, остановка синусового узла или полная блокада сердца преимущественно во время сна. Также выяснилось, что эти брадиаритмии отличаются высокой вариабельностью, и тяжесть их проявления зависит от индекса массы тела, индекса апноэ-гипопноэ и уровня десатурации кислородом во время полисомнографического обследования [68].

H. Becker и соавт. в своем исследовании с 239 пациентами выявили блокады сердца у 20 % пациентов с тяжелым СНА и у 7,5 % пациентов в общей группе больных с СНА. Авторы сделали вывод о том, что апноэ является триггерным фактором нарушений ритма, так как эпизоды брадикардии и синусовые паузы наблюдались у пациентов преимущественно во время сна [70].

Несмотря на влияние антропометрических факторов, которые коррелировали с частотой развития нарушений ритма, авторы отмечают повышение рефлекса блуждающего нерва как потенциальный механизм, влияющий на эпизоды аритмий, обусловленные комбинацией гипопноэ и гипоксии. При малом количестве исследований по данному вопросу авторы считают, что вагус-обусловленный патофизиологический (т.е. функциональный) механизм играет ключевую роль в развитии данного расстройства, большую, чем морфологические изменения проводящей системы сердца. Эпизоды тахикардии были отмечены в гораздо меньшем количестве случаев, и CPAP-терапия не оказывала на них существенного влияния [70].

M. Audin и соавт. анализировал функции автономной регуляции деятельности сердца у пациентов с СНА. Было обследовано 36 пациентов, которые были разделены на 2 группы в зависимости от тяжести СНА. Первая группа из 19 пациентов с индексом апноэ-гипопноэ меньше 20 и вторая группа из 17 пациентов с индексом апноэ-гипопноэ больше 20. Всем участвующим в исследовании было проведено 24-часовое Холтеровское мониторирование с последующим анализом вариабельности сердечного ритма. Частые или повторяющиеся желудочковые аритмии (30 и более преждевременных сердечных сокращений в час) были зарегистрированы у 42 % пациентов с СНА и у 25 % исследуемых контрольной группы. Показатели вариабельности сердечного ритма были нарушены в обеих группах пациентов с СНА по сравнению с контрольной группой, за исключением высокочастотных показателей. Отношение низкочастотных к высокочастотным составляющим показателей вариабельности сердечного ритма было значительно выше во второй группе, чем в первой и контрольной. Изменения в балансе автономной системы сердца ряд авторов считают одной из причин развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СНА. Повторяющиеся эпизоды апноэ влияют на колебания АД и сердечного ритма, что сопряжено с повышением кардиоваскулярной заболеваемости. По мнению авторов, это может быть вызвано недостаточной активностью парасимпатической нервной системы. Таким образом, повышение симпатической активности, сопровождающееся увеличением ЧСС, может быть физиологическим триггером, запускающим каскад кардиоваскулярных реакций [71].

T. Shuomi и соавт. показали повышение очень низкочастотного компонента вариабельности сердечного ритма у пациентов с СНА. Пик ультранизких частот появлялся во время эпизодов апноэ у пациентов с наиболее тяжелым СНА и обычно исчезал после лечения, возможно, это было связано с гипоксемией. Авторы согласны с данными других исследователей, что нарушения вариабельности сердечного ритма связаны со степенью тяжести СНА. Исследователи полагают, что ухудшение деятельности автономной системы сердца у пациентов с СНА не может объясняться одной причиной. По их мнению, это скорее результат действия нескольких факторов, которые включают: нарушения дыхания, изменения нейрогуморальной регуляции, связанные с физической активностью, структурные и функциональные нарушения в синоатриальном узле [72].

В исследовании R. Kanagala и соавт. было показано, что среди пациентов с СНА, подвергшихся кардиоверсии, отмечается высокое количество рецидивов фибрилляции предсердий. Рецидивирующее течение аритмии у нелеченных пациентов наблюдалось вдвое чаще, чем у тех, которым проводилась CPAP-терапия в течение года наблюдения [73].

Наблюдение за 112 больными с СНА показало, что у этих пациентов повышен риск внезапной смерти во сне, связанной с кардиальными событиями. В половине случаев смерть наступила с 22 до 6 часов. В ряде наблюдений была продемонстрирована взаимосвязь между тяжестью СНА и риском внезапной смерти — риск смерти у пациентов с тяжелым СНА был на 40 % выше [78].

12. СНА и дислипидемии. Важной проблемой, отраженной во многих литературных источниках, является связь СНА с нарушениями биохимических показателей крови пациентов. Одним из наиболее значимых нарушений, наблюдаемых у больных с СНА, является дислипидемия. Так, в работе J. Borgel и соавт. исследовалась взаимосвязь СНА с таким фактором кардиоваскулярного риска, как дислипидемия. При этом анализировались эффекты СНА и его терапии на концентрацию липидов в сыворотке крови 470 пациентов с СНА. Гиперлипидемия считается одним из главных факторов риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. В данном исследовании наблюдались пациенты с разной степенью тяжести СНА и изучалось влияние CPAP-терапии на уровень липопротеидов сыворотки крови, причем липидоснижающая терапия пациентам не проводилась. В результате исследования выяснились следующие закономерности: частота приступов апноэ-гипопноэ связана со снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови; CPAP-терапия приводила к повышению уровня ЛПВП приблизительно на 5,8 % за 6 месяцев лечения. Было также показано позитивное влияние CPAP-терапии на уровень триглицеридов крови (ТГ). Снижение уровня ТГ и увеличение уровня холестерина ЛПВП коррелировало с уменьшением индекса апноэ-гипопноэ. В ряде исследований изучалось влияние приема альфа- и бета-блокаторов на уровень ЛПВП и ТГ в сыворотке крови у больных с СНА: празозин способствовал повышению уровня ЛПВП и снижал уровень ТГ, а пропранолол и метопролол способствовали повышению уровня ТГ и снижению уровня ЛПВП в сыворотке крови. Более того, адреналин и кортизол, уровни которых повышены у пациентов с СНА, снижали выработку фермента липопротеин-липазы, который играет ключевую роль в метаболизме ЛПВП. Эти исследования показали, что при СНА, как и при другом заболевании с хронически повышенной симпатической активностью, наблюдается снижение уровня ЛПВП и возрастает уровень ТГ в сыворотке крови.

Патофизиологический механизм модификации метаболизма липидов при CPAP-терапии не до конца изучен. С одной стороны, снижение активности симпатоадреналовой системы может приводить к улучшению липидного профиля сыворотки крови, а с другой — эффективное лечение СНА может приводить к повышению физической активности и уменьшению субъективных жалоб на сонливость на протяжении дня. Также хорошо известно, что физическая активность положительно влияет на уровни липопротеидов сыворотки крови. Исследование J. Borgel и соавт. не показало, что терапия СНА достоверно снижает количество осложнений ишемической болезни сердца, но его результаты демонстрируют, что такая терапия снижает риск развития этой патологии [74].

13. СНА и воспаление. Преходящая гипоксия и фрагментация сна, которые характерны для СНА, могут влиять на воспаление и иммунный ответ, а те, в свою очередь, могут непосредственно влиянять на развитие и прогрессирование атеросклероза, а следовательно, и ишемической болезни сердца.

L. Dougovskaya и соавт. проводили исследования для выявления влияния СНА на выработку и изменения субпопуляции CD8+ Т-лимфоцитов, которые, вероятно, принимают участие в развитии атеросклероза. Было показано, что СНА непосредственно связан с повышением кислородного голодания и активацией клеточного иммунитета. В частности, было показано, что у пациентов с СНА были активированы циркулирующие моноциты и гамма-, сигма-Т-лимфоциты, которые характеризуются цитотоксичностью по отношению к клеткам эндотелия и гладкомышечным клеткам. Возможно, эти нарушения вносят свой вклад в развитие атеросклероза. Среди Т-лимфоцитов СD8+ выделяют 2 субпопуляции: CD8 dim и CD8 bright. Самая высокая цитотоксичность обнаруживается в популяциях, которые также продуцируют рецепторы к естественным киллерам (natural killers) CD56 и CD16. Эти Т-лимфоциты CD8+ и CD56+ содержат большое количество перфорина, чем объясняется их высокая цитотоксичность. В этом исследовании описывалось влияние стимулирующих (CD56 и CD16) и ингибирующих (NKB1) рецепторов на естественные киллеры, и выделение перфорина — маркера цитотоксичности в Т-лимфоцитах CD8+ у пациентов с СНА. Чтобы удостовериться, что выявленные закономерности были обусловлены именно СНА, а не другими причинами, проводилось повторное определение после проведения CPAP-терапии у этих пациентов. В результате исследования обнаружились следующие закономерности: экспрессия 2NK-рецепторов (CD56 и CD16) была выше в T-лимфоцитах CD8+ пациентов с СНА; экспрессия NК-рецепторов и перфорина коррелирует с возросшей цитотоксичностью T-лимфоцитов CD8+ против клеток-мишеней. CPAP-терапия значимо влияла на экспрессию CD8-рецепторов: уменьшала стимуляцию CD56-рецептора и увеличивала стимуляцию NKB1-ингибирующего рецептора. Эти факторы, по мнению авторов, могут приводить к развитию атеросклероза, чем, возможно, и объясняется возрастание сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с СНА [75].

Выводы

1. СНА остается важной проблемой системы здравоохранения по причине высокого риска развития многочисленных осложнений.

2. При анализе патофизиологических механизмов, обусловливающих и сопровождающих СНА, становится очевидной его важная роль в развитии и прогрессировании патологии сердечно-сосудистой системы.

3. Необходимы дальнейшие исследования для выявления степени важности апноэ, нарушений газового состава крови, пробуждений, изменения структуры сна в генезе развития кардиоваскулярных заболеваний. Дополнительные сведения позволят глубже и точнее разобраться в сочетанных патологических состояниях, которые сопутствуют СНА и оптимизировать лечение больных.