Журнал «» 1(9) 2010

Giuseppe Manciaa, Stйphane Laurentb, Enrico Agabiti­Roseic, Ettore Ambrosionid, Michel Burniere, Mark J. Caulfieldf, Renata Cifkovag, Denis Clementh, Antonio Cocai, Anna Dominiczakj, Serap Erdinek, Robert Fagardl, Csaba Farsangm, Guido Grassin, Hermann Hallero, Antony Heagertyp, Sverre E. Kjeldsenq, Wolfgang Kiowskir, Jean Michel Mallions, Athanasios Manolist, Krzysztof Narkiewiczu, Peter Nilssonv, Michael H. Olsenw, Karl Heinz Rahnx, Josep Redony, Josй Rodicioz, Luis Ruilopea1, Roland E. Schmiedera2, Harry A.J. Struijker­Boudiera3, Pieter A. van Zwietena4, Margus Viigimaaa5 and Alberto Zanchettia6

aClinica Medica, University of Milano­Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milan, Italy, bPharmacology Department, Hopital Europeen Georges Pompidou, Paris, France, cDepartment of Medical and Surgical Sciences, Clinic of Internal Medicine, University of Brescia, Brescia, dUniversity of Bologna, Clinica Medica, Bologna, Italy, eDivision of Nephrology and Hypertension, Centre Hospitalier Universitaire, Vaudois, Lausanne, Switzerland, fWilliam Harvey Research Institute, Barts and The London School of Medicine, Queen Mary University of London, London, UK, gDepartment of Preventive Cardiology, Institute of Clinical and Experimental Medicine, Prague, Czech Republic, hDepartment of Cardiology and Angiology, University of Ghent, Ghent, Belgium, iHypertension Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain, jBHF Glasgow Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, UK, kIstanbul University Cerrhpa, School of Medicine, Istanbul, Turkey, lHypertension and Cardiovascular Rehabilitation Unit, Department of Cardiovascular Diseases, University of Leuven, Leuven, Belgium, mCardiometabolic Centre, St. Imre Hospital, Budapest, Hungary, nUniversity of Milano­Bicocca, Department of Clinical Medicine and Prevention, San Gerardo Hospital, Milan, Italy, oDepartment of Nephrology, Hannover Medical School, Hannover, Germany, pManchester Royal Infirmary, University of Manchester, Manchester, UK, qDepartment of Cardiology, Ullevaal University Hospital, Oslo, Norway, rCardiovascular Center Zuerich, Zuerich, Switzerland, sCardiologie et Hypertension Arterielle, CHU de Grenoble, Grenoble, France, tCardiology, Asklepeion General Hospital, Athens, Greece, uDepartment of Hypertension and Diabetology, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland, vDepartment of Clinical Sciences Medicine, University Hospistal, Malmц, Sweden, wClinical Physiology and Nuclear Medicine, Glostrup University Hospital, Glostrup, Denmark, xDivision of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Munster, Munster, Germany, yInternal Medicine, Hospital Clinico, University of Valencia, Valencia, Spain, zDepartement of Medicine, University Complutense, a1Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain, a2Medizinische Klinik, University Erlangen­Nuernberg, Erlangen, Germany, a3Department of Pharmacology, University of Limburg in Maastricht, Maastricht, a4University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands, a5Centre of Cardiology, North Estonia Medical Centre, Tallinn, Estonia and a6University of Milan and Istituto Auxologico Italiano, Milan, Italy

Сокращения: PPAR­g — рецепторы активации пролиферации пероксисом; АД — артериальное давление; АПФ — ангиотензин превращающий фермент; ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЕОГ — Европейское общество гипертензии; ЕОК — Европейское общество кардиологов; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЛЖ — левый желудочек; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; МРТ — магнитно­резонансная томография; САД — систолическое артериальное давление; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; СПВ — скорость пульсовой волны; ТИМ — толщина комплекса интима­медиа; ФДЭ­5 — фосфодиэстераза­5; ЧСС — частота сердечных сокращений.

Введение

За 2 года, прошедшие после публикации в 2007 году рекомендаций Европейского общества гипертензии (ЕОГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК), изучение артериальной гипертензии активно продолжалось и были опубликованы результаты новых важных исследований (включая несколько крупных рандомизированных исследований эффективности антигипертензивной терапии). Некоторые из них подтвердили данные, на которых основывались рекомендации ЕОГ и ЕОК 2007 года. Однако другие исследования расширили информацию, доступную в 2007 году, изменяя некоторые из предшествующих концепций и указывая на адекватность новых доказательных рекомендаций.

Цель данного документа ЕОГ — обратить внимание на результаты ряда исследований артериальной гипертензии, опубликованные за прошедшие 2 года, для того чтобы оценить их вклад в наши расширяющиеся знания об артериальной гипертензии. К тому же некоторая критическая оценка текущих рекомендаций ЕОГ/ЕОК, так же как и других директив, возможно, была бы полезным шагом в направлении подготовки третьей версии Европейских рекомендаций в будущем.

Самые главные выводы суммируются в блоках. Пункты, которые будут обсуждаться, представлены в блоке 1.

Оценка субклинического повреждения органов для стратификации общего сердечно­сосудистого риска

Авторы рекомендаций ЕОГ/ЕОК 2007 года предлагают оценивать общий сердечно­сосудистый риск у каждого пациента, чтобы принять решение о важных аспектах лечения: о пороге артериального давления (АД), при котором следует начинать назначение лекарств; о целевом уровне АД, который должен быть достигнут при помощи лечения; об использовании комбинации двух препаратов в качестве первоначального шага лечения; а также о возможном дополнении к антигипертензивной схеме лечения гиполипидемических и антитромбоцитарных агентов [1]. Среди критериев для оценки общего сердечно­сосудистого риска авторы европейских рекомендаций рассматривают субклинические повреждения органов­мишеней (в дальнейшем — органов) как очень важный компонент, поскольку бессимптомные изменения сердечно­сосудистой системы и почек являются важнейшими промежуточными стадиями процесса прогрессирования болезни, и связывают факторы риска, такие как артериальная гипертензия, с сердечно­сосудистыми осложнениями и смертью. На основе ряда критериев (прогностической значимости, распространенности среди населения, доступности и стоимости процедур выявления и т.д.) авторы Европейских рекомендаций 2007 года считают обнаружение повреждений органов важным для диагностической и прогностической оценки больных с артериальной гипертензией. Кроме того, они разделили различные типы повреждения органов: 1) на те, которые могут быть выявлены при помощи относительно простых и дешевых процедур (электрокардиограммы, определения сывороточного креатинина, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уровня белка в моче в целях выявления микроальбуминурии или протеинурии), которые, таким образом, были признаны подходящими для рутинного обследования в общей популяции пациентов с высоким АД; 2) те, которые требуют более сложной процедуры или приборов (эхокардиография, сонография сонных артерий, измерение скорости пульсовой волны (СПВ)) и которые были рекомендованы только для более углубленной характеристики пациента с артериальной гипертензией. С тех пор новые исследования добавили полезной информации о важности выявления субклинического поражения органов­мишеней в гипертензивной популяции, что привело к упрочению доказательной базы рекомендаций для использования наиболее доступных и наименее дорогостоящих процедур для рутинного обследования пациентов с артериальной гипертензией.

Сердце

Несколько последних работ возродили интерес к значению данных электрокардиограммы для прогнозирования риска сердечно­сосудистых осложнений. По данным проспективного исследования 7495 взрослых американцев, новый показатель гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) — индекс NOVACODE для оценки массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), основанный на двух критериях — вольтаже и признаках перегрузки, как сообщается, был достоверно связан с показателем 10­летней сердечно­сосудистой смертности [2]. Соотношение оставалось достоверным после поправки на возраст, уровень систолического артериального давления (САД), курение, холестерин и диабет. Кроме того, по данным исследования LIFE, как сообщили авторы, среди больных с высоким АД и признаками ГЛЖ на ЭКГ наличие блокады левой ножки пучка Гиса указывало на повышенный риск сердечно­сосудистой смертности (отношение риска — 1,6), внезапной сердечно­сосудистой смерти (отношение риска — 3,5) и вероятность госпитализации по поводу сердечной недостаточности (отношение риска — 1,7) [3]. Наконец, данные совсем недавнего проспективного исследования [4], в котором изучалось измерение вольтажа зубца R в отведении AVL, весьма тесно связанного с показателем ММЛЖ, показало, что он позволяет дополнительно прогнозировать сердечно­сосудистые осложнения, даже если АГ не сопровождается электрокардиографическими признаками ГЛЖ (риск выше на 9 % на каждые 0,1 мВ увеличения зубца R).

Дополнительную прогностическую информацию дают также изменения структуры сердца, выявляемые при эхокардиографии (данный метод вызывает постоянный интерес из­за его способности более непосредственно и точно количественно определять показатели ММЛЖ и геометрический тип ГЛЖ). Ретроспективное исследование недавно предоставило обновленную информацию от более чем 35 000 участников с нормальным и повышенным АД и с нормальной фракцией выброса ЛЖ [5]. Несмотря на нормальную функцию ЛЖ, нарушения геометрии ЛЖ были обнаружены у 46 % пациентов (у 35 % концентрическое ремоделирование ЛЖ и у 11 % — ГЛЖ), также связанный с этим риск смертности от всех причин был в два раза выше, чем у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ. Хотя в другом исследовании, проведенном в афро­американской популяции, соотношение между геометрическим типом ЛЖ и смертностью от всех причин значительно снижалось после поправки на базовые переменные и оставалось достоверным только среди мужчин [6], тогда как увеличение риска, связанного с ГЛЖ, было подтверждено и другими наблюдениями. В проспективном исследовании когорты 1652 греческих больных с АГ, наблюдавшихся в течение 6 лет, ГЛЖ по данным эхокардиографии была достоверно связана как с риском смертности от всех причин, риском сердечно­сосудистых осложнений (соотношение риска — 1,53), так и с риском инсульта (соотношение риска — 2,01) после поправки на основные сердечно­сосудистые факторы риска [7]. Кроме того, ретроспективный анализ 1447 японских пациентов с АГ, которые участвовали в исследовании CASE­J, показал, что сердечно­сосудистые осложнения возникали примерно в 2,6 раза чаще у пациентов с индексом ммЛЖ 125 г/м2 и более по сравнению с теми, у кого индекс ммЛЖ был ниже этого значения [8]. И наконец, в популяции исследования PAMELA ГЛЖ по данным эхокардиографии была связана с четырех­пятикратным ростом сердечно­сосудистой заболеваемости и смертности, когда данные были скорректированы по отношению к большому числу потенциальных сопутствующих факторов, в том числе для значений АД в офисе, дома и амбулаторно. 10% увеличение ММЛЖ увеличило риск более заметно, когда базовый показатель ММЛЖ уже не был нормальным, но увеличение риска было также очевидным, когда расчет велся от показателя ММЛЖ в пределах нормального диапазона [9].

Кровеносные сосуды

Вопрос взаимосвязи толщины комплекса интима­медиа (ТИМ) и наличия атеросклеротических бляшек с последующими сердечно­сосудистыми осложнениями, уже обсуждавшийся в рекомендациях 2007 года, получил дальнейшее развитие по данным исследования ELSA [10], которые показали, что базовая ТИМ сонных артерий является предиктором сердечно­сосудистых осложнений независимо от уровня АД (в клинике и при амбулаторном мониторировании) и эта зависимость выявляется как по значению ТИМ в области бифуркации, так и на уровне общей сонной артерии. Эти данные подчеркивают то, что и атеросклероз (отражается в значении ТИМ в бифуркации), и сосудистая гипертрофия (отражается в ТИМ общей сонной артерии) влияют на неблагоприятный прогноз в дополнение к высокому АД. Неблагоприятное прогностическое значение выявления бляшек в сонных артериях (соотношение риска — 2,3) было также отмечено в выборке жителей округа Копенгаген, не имевших явных сердечно­сосудистых заболеваний (наблюдение в течение 13 лет) [11]. Также накоплены данные о неблагоприятном прогностическом значении показателя жесткости артериальной стенки. В популяции округа Копенгаген повышение скорости пульсовой волны > 12 м/с было связано с 50% увеличением риска развития сердечно­сосудистых осложнений [11]. Кроме того, независимое прогностическое значение СПВ для сердечно­сосудистых осложнений было показано по результатам наблюдения японских мужчин в течение 8,2 года [12]. Наконец, значение косвенных показателей жесткости аорты и отражения волны, таких как центральное АД и индекс прироста, были подтверждены в качестве независимых предикторов сердечно­сосудистых осложнений в двух последних исследованиях [13, 14]. В частности, в одном из этих исследований у 1272 пациентов (с нормальным АД и нелеченых с повышенным АД) только показатель центрального САД последовательно и независимо прогнозировал сердечно­сосудистую смертность после поправки на различные сердечно­сосудистые факторы риска, включая ММЛЖ и ТИМ сонных артерий [14]. Однако следует подчеркнуть, что в большинстве имеющихся исследований указывается на то, что дополнительное прогностическое значение измерения центрального АД (после измерения на плече) ограниченно, что оставляет открытым вопрос о том, следует ли рассматривать измерения центрального АД в стандартной клинической стратификации больных с АГ для нужд дальнейшего исследования.

Почки

Некоторые новые данные [15] укрепляют уверенность в прогностическом значении СКФ, которая существовала в момент разработки рекомендации 2007 года [1]. В популяции Губбио (Италия) СКФ в нижнем дециле была связана со значительно более высокой частотой сердечно­сосудистых осложнений (соотношение риска — 2,14) [16], в вышеупомянутом греческом исследовании [7] СКФ 15–59 мл/мин/1,73 м2 была связана с 66% увеличением комбинированной конечной точки общей смертности и сердечно­сосудистых осложнений после поправки на базовый сердечно­сосудистый риск и не зависела от ГЛЖ [7]. Кроме того, при анализе постфактум данных исследования VALUE [17] СКФ (в соответствии с формулой исследования MDRD) имела большое прогностическое значение для всех последствий за исключением инсульта (с соотношением риска между 1,23 и 1,70 в зависимости от различных последствий) и была более чувствительной, чем расчет значения клиренса креатинина в соответствии с формулой Cockroft — Gault, которая позволяла прогнозировать только смертность от всех причин. Базовая СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, также оказалась более прогностической как для почечных, так и для сердечно­сосудистых осложнений у большого количества (n = 11 140) пациентов с диабетом 2­го типа, включенных в испытание ADVANCE, даже если данные были скорректированы для многих потенциальных усложняющих факторов, включая сопутствующее значение выделения белка с мочой. На каждые 50 % снижения базовой СКФ риск сердечно­сосудистых осложнений увеличился в 2,2 раза, риск смерти от сердечно­сосудистых и почечных осложнений повысился в 3,6 и 63,6 раза соответственно [18].

Новые доказательства также подтверждают большое количество данных в пользу прогностического значения умеренного увеличения выделения белка в моче, определяемого как микроальбуминурия [19, 20]. В двух исследованиях населения, Губбио [16] и округа Копенгаген [11], микроальбуминурия была утверждена в качестве важного предиктора сердечно­сосудистых последствий, скорректированное соотношение риска было соответственно в 2,15 и 3,10 раза больше у больных с микроальбуминурией по сравнению с теми, у кого ее не было. В исследовании Губбио ассоциация микроальбуминурии с низкой СКФ имела мультипликативное воздействие (соотношение риска — 5,93). В испытании ADVANCE [18] переход от одной клинической стадии альбуминурии к следующей был связан с многомерным скорректированным риском сердечно­сосудистых осложнений, сердечно­сосудистой смерти и почечных осложнений (в 1,6; 2,0 и 3,3 раза соответственно), это имело место и тогда, когда речь шла о переходе от нормоальбуминурии к микроальбуминурии. Последствия выделения белка в моче выше базового и снижение СКФ были независимы друг от друга, ассоциация микроальбуминурии и значения СКФ менее  60 мл/мин/1,73 м2 привела к дополнительному увеличению риска: в 3,2 раза для сердечно­сосудистых осложнений, в 5,9 раза для сердечно­сосудистой смертности и в 22,2 раза для почечных осложнений.

Дополнительные меры по предотвращению поражения органов­мишеней

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года указывают ряд дополнительных мер по предотвращению повреждения органов, для которых была очевидна прогностическая обоснованность, но в клинической практике эти меры могут не использоваться ввиду некоторых практических недостатков (высокая стоимость и недоступность оборудования, сложности и затраты времени, иногда — отсутствие стандартизации полученных данных между лабораториями и между странами). На основании имеющейся информации в течение последних 2 лет не предложено дополнений к мерам по предотвращению повреждения органов, включенных в рекомендации 2007 года, хотя растущая доступность более совершенных методов и сокращение расходов на их использование, вызванные техническим прогрессом, делают будущие дополнения вероятными. В этом контексте применение магнитно­резонансной томографии (МРТ) заслуживает особого упоминания. Недавнее систематическое исследование с использованием МРТ (хотя и не проспективное) в группе из 142 больных с АГ без явных сердечно­сосудистых заболеваний предоставило интересную информацию о том, что бессимптомные цереброваскулярные поражения даже более распространены (44 %), чем субклинические поражения сердца (21 %) и почек (26 %), и часто встречаются в отсутствие других признаков поражения органов­мишеней [21]. Все большее количество фактов также позволяет соотнести эти поражения с когнитивной дисфункцией [22, 23] — проблемой первостепенной важности из­за глобального старения населения [24]. Так как МРТ все чаще применяется в диагнос­тике, бессимптомные цереброваскулярные заболевания, вероятно, будут чаще исследоваться в прогностических и терапевтических исследованиях  больных АГ.

Прогностическое значение структурных изменений в малых подкожных артериях было недавно подтверждено двумя независимыми исследованиями [25, 26]. Однако инвазивность этого исследования препятствует широкому применению данного метода. Новый неинвазивный метод оценки соотношения медиа/просвет малых артерий сетчатки представляется перспективным для крупномасштабной оценки [27], хотя его прогностическое значение еще должно изучаться.

Сохраняется неопределенность относительно маркера сосудистых изменений, который активно изучается в последнее десятилетие, а именно эндотелиальной дисфункции. В выборке лиц без явных сердечно­сосудистых заболеваний (67 % с АГ и 22 % с сахарным диабетом) из североманхэттенского исследования степень поток­опосредованной вазодилатации прогнозировала появление сердечно­сосудистых осложнений, но этот эффект в большей степени зависел от традиционных сердечно­сосудистых факторов риска [28]. Аналогичным образом, в большой группе пожилых пациентов в исследовании Cardiovascular Health поток­опосредованная вазодилатация очень мало добавила к прогностической точности традиционных факторов риска [29]. Напротив, Muiesan и соавт. [30] недавно сообщили, что в малой группе (n = 172) лиц с неосложненной АГ после примерно 8­летнего наблюдения поток­опосредованная вазодилатация плечевой артерии ниже среднего значения была значительно связана с увеличением возникновения сердечно­сосудистых осложнений в 2,7 раза, даже после поправки на все основные сердечно­сосудистые факторы риска. Однако эта же группа исследователей также сообщила, что эндотелиальная дисфункция подкожных сосудов больных с АГ не была предиктором сердечно­сосудистых осложнений [31], возможно, потому, что эндотелиальная дисфункция в различных сосудистых руслах может иметь различное прогностическое значение. Очевидно, что прогностическое значение эндотелиальной дисфункции при АГ еще предстоит проанализировать более детально. Следует подчеркнуть, что добавление новых показателей поражения органов­мишеней для оценки общего сердечно­сосудистого риска не только требует демонстрации их прогностического значения, но и должно улучшить возможности прогнозирования сердечно­сосудистых осложнений. Это отнюдь не легко задокументировать, и действительно имеются данные, что в некоторых случаях новые факторы риска, имеющие индивидуальное прогнос­ тическое значение, не улучшают точность определения сердечно­сосудистого риска, если добавить их к уже известным, и таким образом только делают диагностические процедуры более сложными, трудоемкими и дорогостоящими. Это подтверждается недавними данными Фремингемского исследования, которые показали, что включение маркеров воспаления не привело к существенному повышению точности (чувствительности и специфичности) оценки сердечно­сосудистого риска [32].

Субклиническое поражение органов­мишеней в качестве маркера высокого сердечно­сосудистого риска

Хотя наличие субклинического поражения органов, несомненно, повышает уровень сердечно­сосудистого риска, возникает вопрос: всегда ли оно переводит пациента в категорию высокого риска (то есть по крайней мере 20 сердечно­сосудистых осложнений за 10 лет на 100 пациентов)? Авторы Европейских рекомендаций 2007 года относят больных АГ с субклиническим поражением органов в категорию лиц с высоким общим сердечно­сосудистым риском. Это подкрепляется недавними доказательствами о влиянии субклинического сердечного, сосудистого и почечного повреждения на общий сердечно­сосудистый риск. Что касается субклинического повреждения сердца, то анализ данных, представленных некоторыми из основных проспективных исследований, показывает, что у больных с АГ наличие ГЛЖ по данным эхокардиографии, особенно концентрического типа, связано с частотой сердечно­сосудистых осложнений, равной или превышающей 20 % за 10 лет [5, 7, 33]. Частота более 20 % за 10 лет была также отмечена у мужчин, но не у женщин при наличии ГЛЖ по данным эхокардиографии во Фремингемском исследовании [34]. Наконец, в исследовании CASE­J у лиц с высоким АД ГЛЖ по данным эхокардиографии была связана с 10­летней частотой сердечно­сосудистых осложнений у 24 % по сравнению с 10 % пациентов без ГЛЖ [8].

Подобные доказательства существуют и для сосудистых поражений. У пожилых больных в исследовании Cardiovascular Health [35] 10­летняя частота основных сердечно­сосудистых осложнений была более 20 % при ТИМ общей сонной артерии 1,06 мм или более (четвертый и пятый квинтили) и менее 10 % у лиц с ТИМ в первом квинтиле (< 0,87 мм). В исследовании ELSA у лиц с высоким АД [10] частота всех (основных и вторичных) сердечно­сосудистых осложнений была более 20 % за 10 лет, когда ТИМ (общей сонной артерии плюс бифуркации) в третьем и четвертом квинтилях превышала 1,16 мм или когда была выявлена хотя бы одна бляшка. В отличие от этого у пациентов в первом (или с наименьшей ТИМ) квинтиле (< 0,98 мм) частота сердечно­сосудистых осложнений была ниже 10 % за 10 лет. У лиц с высоким АД 10­летняя частота основных сердечно­сосудистых осложнений составляла более 20 %, когда СПВ (жесткость аорты) на сонно­бедренном участке равнялась 16,3 м/с или более (пятый квинтиль), и менее 10 % у лиц с жесткостью аорты в первом и втором квинтилях [36]. Кроме того, даже бессимптомная патология периферических сосудов (определена по положительному лодыжечно­плечевому индексу), как было установлено в проспективном исследовании у мужчин, была связана с частотой сердечно­сосудистых осложнений, приближающейся к 20 % за 10 лет [37, 38].

И в заключение: старые и новые доказательства оставляют мало сомнений, что у лиц с высоким АД субклиническое органное поражение почек связано с 10­летним риском сердечно­сосудистых осложнений 20 % и более. Как уже сообщалось несколько лет назад, сниженная почечная функция, определяемая по уровню сывороточного креатинина более 1,5 мг/дл, связана с 10­летней частотой сердечно­сосудистых осложнений 20 % и более [39, 40]. В недавнем проспективном исследовании выборки греческих больных АГ [7] низкая СКФ была связана с частотой сердечно­сосудистых осложнений приблизительно 20 % за 10 лет и наблюдалась даже более высокая частота при сочетании низкой СКФ с ГЛЖ. Кроме того, у больных с АГ в проспективном исследовании Jensen с соавт. [41] заболеваемость ИБС составила 20 % за 10 лет при наличии микроальбуминурии и лишь 5 % при ее отсутствии. Также в популяционном исследовании в округе Губбио (Италия) частота сердечно­сосудистых осложнений была более 20 % за 10 лет, но только у тех лиц, у которых уровень микроальбуминурии соответствовал высшему децилю, а уровень СКФ — низшему децилю [16]. Более чем у 78 % этих больных была АГ.

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года относят больных с субклиническим повреждением органов­мишеней в категорию высокого риска, даже тогда, когда значение АД находится на верхнем нормальном уровне, но, по общему признанию, доказательства этого не очевидны. В общей популяции Фремингемского исследования не была предоставлена информация о прогностическом значении эхографической ГЛЖ отдельно в группах лиц с нормальным и высоким АД [34]. Кроме того, в той же самой популяции взаимо­связь почечной дисфункции с сердечно­сосудистыми осложнениями была утрачена после поправки на сердечно­сосудистые факторы риска, включая АД [42]. В исследовании PREVEND [43] микроальбуминурия (20– 200 мг/л) ассоциировалась с уровнем сердечно­сосудистой смертности только 4,7 % за 10 лет, что является умеренным абсолютным риском в соответствии со шкалой SCORE [44]; а у лиц без АГ и диабета во Фремингемском исследовании микроальбуминурия выше среднего значения была связана с частотой сердечно­сосудистых осложнений только 8,8 % за 10 лет по сравнению с 2,9 % у лиц с микроальбуминурией ниже среднего значения [45].

Прогностическое значение изменений состояния субклинического поражения органов­мишеней, вызванных лечением

В Европейских рекомендациях 2007 года подчеркивается, что изменения органных повреждений, вызванные лечением, влияют на частоту сердечно­сосудистых осложнений, поэтому рекомендуется определять степень поражения этого органа и в процессе лечения. Была сделана ссылка на данные, полученные в исследовании LIFE [46]: у больных с АГ, у которых лечение сопровождалось регрессированием ГЛЖ по данным эхокардиографии или замедлением увеличения ММЛЖ, частота сердечно­сосудистых осложнений (включая внезапную смерть) была меньше, чем у тех, у кого не наблюдалось регрессирования или отмечалось прогрессирование ГЛЖ. Также упоминалось, что в исследовании LIFE [47] и в других исследованиях [48] были найдены аналогичные соотношения между индуцированными терапией изменениями протеинурии и частотой почечных или сердечно­сосудистых осложнений. Это означает, что по сравнению с пациентами, у которых лечение было малоэффективным или совсем не оказало антипротеинурического эффекта, уменьшение протеинурии было связано со снижением частоты сердечно­сосудистых осложнений и меньшим прогрессированием к конечной стадии заболевания почек.

С 2007 года данные о взаимосвязи между вызванными лечением изменениями поражения сердца и кардиоваскулярной протекцией были обогащены дальнейшим анализом исследования LIFE, который показал, что вызванные лечением изменения размеров левого предсердия [49], геометрии ЛЖ [50] и электрокардиографических признаков ГЛЖ коррелировали с частотой сердечно­сосудистых осложнений [51]. Кроме того, имеются сообщения, что при АГ неблагоприятные изменения ММЛЖ при лечении отрицательно сказываются на сердечно­сосудистом прогнозе [52]. Наконец, прогностическая значимость вызванных лечением изменений ТИМ в сонных артериях впервые была изучена при недавно опубликованном анализе данных исследования ELSA. В этом анализе не удалось показать прогнозирующую роль зависящих от лечения изменений ТИМ, и незначительность этих изменений по сравнению с большими индивидуальными различиями в исходных значениях показателей ТИМ затрудняет возможность сделать определенные выводы [10].

Корреляция вызванных лечением изменений протеинурии с частотой сердечно­сосудистых осложнений ставится под сомнение некоторыми выводами исследования ONTARGET. В этом исследовании на большом количестве пациентов с высоким или очень высоким сердечно­сосудистым риском, в группе, получавшей комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагониста ангиотензиновых рецепторов, было показано, что на протяжении всего периода наблюдения увеличение протеинурии было меньшим, чем в группах монотерапии тем или иным препаратом, но этот относительный антипротеинурический эффект не сопровождался снижением частоты сердечно­сосудистых осложнений и был связан с увеличением частоты почечных осложнений [53]. Однако эти результаты не отрицают важную концепцию того, что вызванные лечением изменения протеинурии могут быть маркером более или менее выраженного положительного эффекта от лечения, поскольку возможны альтернативные объяснения результатов ONTARGET. Например, в данном исследовании у большинства пациентов была нормальная функция почек и лишь у немногих (4 %) — явная протеинурия, которая привела к весьма незначительному числу конечных точек для возможности оценки нефропротекторного эффекта, то есть к хронической почечной недостаточности. К тому же при изучении популяции с очень высоким сердечно­сосудистым риском мощная блокада ренин­ангиотензиновой системы при помощи комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина могла бы выявить собственные негативные последствия, которые бы вытеснили и/или скрыли положительный эффект, связанный с уменьшением протеинурии. В пользу такого благоприятного эффекта свидетельствуют несколько последних анализов исследования ADVANCE с участием больных сахарным диабетом 2­го типа. У этих пациентов динамика показателя протеинурии в процессе лечения свидетельствует о тесной независимой корреляции с почечными и сердечно­сосудистыми осложнениями, при этом «вклад» протеинурии не был связан с сопутствующими значениями уровня СКФ [18].

Заключение

Доказательства, свидетельствующие о важной прогностической роли субклинического поражения органов­мишеней, продолжают накапливаться. И в группе больных АГ, и в общей популяции наличие электро­ и эхокардиографических признаков ГЛЖ, каротидной бляшки или утолщения стенки, повышенной артериальной жесткости, уменьшения СКФ (вычисленной по формуле MDRD), микроальбуминурии или протеинурии существенно увеличивает общий сердечно­сосудистый риск, обычно перемещая пациентов с АГ в категорию высокого абсолютного риска. Изменения ГЛЖ, выявленной электро­ и эхокардиографически, под влиянием лечения отражают возможное влияние на риск сердечно­сосудистых осложнений, тем самым предлагая ценную информацию о том, насколько эффективно защищены пациенты в зависимости от принятой стратегии лечения.

Несмотря на недавние противоречивые результаты [53], веские доказательства свидетельствуют о том, что это касается также вызванных лечением изменений экскреции белка с мочой, хотя эта проблема остается открытой для оценки изменений сосудов под влиянием лечения. Таким образом, оценка наличия субклинического поражения органов­мишеней имеет решающее значение для клинической оценки больных АГ. При этом могут использоваться простые и дешевые процедуры, которые могут обеспечить рутинную информацию до лечения и в разные его периоды. Она также может основываться на более сложных подходах для дальнейшей характеристики состояния сердца и сосудов пациентов. Во всех случаях множественная оценка поражения органов­мишеней является полезной, поскольку доказательства того, что в присутствии двух признаков повреждения органа­мишени (даже свойственных одному и тому же органу) сердечно­сосудистый риск может значительно увеличиться с почти неизбежным переходом в более высокую категорию риска [7, 16]. Также из опубликованных данных неясно, может ли наличие субклинического поражения органов­мишеней у больных с высоким нормальным АД довести общий сердечно­сосудистый риск до уровня высокого. Тем не менее поражение органа, когда оно значительно выражено или сопряжено с метаболическими факторами риска либо же имеется поражение многих органов, связано с 2­ или 3­кратным увеличением относительного риска даже у пациентов с нормальным уровнем АД [11, 54–56]. Авторы рекомендаций 2007 года расценивают величину относительного риска в качестве ориентира для определения необходимости лечения для пациентов молодого и среднего возраста. В связи с этим также важно подчеркнуть, что существование нераспознанного поражения органов­мишеней у больных, которых врачи решили лечить, вероятно, объясняет те явно парадоксальные результаты нескольких обсервационных исследований, в которых частота сердечно­сосудистых осложнений была выше у леченых, чем у нелеченых пациентов, даже после поправки на стандартные факторы сердечно­сосудистого риска и прошлый анамнез заболевания [57–62]. Это согласуется с концепцией, что антигипертензивное лечение, даже успешное, обычно не может вернуть высокий общий риск к более низкой категории [63]. Эти выводы предположительно отражают тот факт, что в медицинской практике антигипертензивное лечение часто откладывается до того, как возникает поражение органов, когда полная обратимость является недостижимой [63, 64]. Более широкое использование оценки поражения органов­мишеней в практике может способствовать принятию более своевременного решения о начале лечения и, следовательно, большему успеху этого лечения.

Некоторые из вопросов, обсуждавшихся в разделе при оценке субклинического поражения органов для стратификации общего сердечно­сосудистого риска, приведены в блоке 2.

Подходы к лечению

Авторы большинства руководящих принципов [1, 65–70] по ведению АГ рекомендуют назначать антигипертензивные препараты у всех пациентов с САД 140 мм рт.ст. или более и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) 90 мм рт.ст. или более, а также корректировать стратегию лечения для поддержания АД ниже этих значений. Далее они советуют начинать лекарственное лечение в более низком диапазоне АД (САД между 130 и 139 мм рт.ст. и ДАД между 85 и 89 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом или сердечно­сосудистыми и почечными заболеваниями в анамнезе), добиваясь достижения значений САД/ДАД < 130/80 мм рт.ст. Авторы Европейских рекомендаций 2007 года [1] сопроводили их доказательной информацией, а в последнее время членами настоящей рабочей группы [71] предпринята критическая переоценка этого вопроса в свете дополнительной информации, предоставленной результатами новых исследований. Цель настоящего документа ЕОГ — уточнить объем и тип доказательств, на которых основаны эти рекомендации, и таким образом помочь в планировании и проведении будущих исследований, которые могут заполнить возможные пробелы в доказательствах.

Когда следует начинать антигипертензивное лечение

Авторы нормативов рекомендуют использовать антигипертензивные препараты у пациентов с гипертензией I степени при низком или умеренном сердечно­сосудистом риске, то есть когда АД находится в пределах 140 и 159 мм рт.ст. — САД и/или 90 и 99 мм рт.ст. — ДАД, при условии, что нефармакологическое лечение оказалось неудачным. Тем не менее следует признать, что доказательства в пользу этой рекомендации ограниченные, поскольку прежние исследования при мягкой гипертензии фокусировались на пациентах, у которых уровень АД мог быть выше, чем определено для АГ I степени [72, 73], или включали пациентов высокого риска [74]. Даже недавнее испытание FEVER [75], которое было упомянуто в рекомендациях 2007 года как обосновывающее лекарственное вмешательство у больных АГ I степени с низким и средним уровнем сердечно­сосудистого риска, не дает убедительных доказательств, поскольку усредненное начальное АД было чуть ниже 160 мм рт.ст. (159 мм рт.ст.), большая часть (89 %) пациентов получала антигипертензивную терапию на исходном уровне и значимое количество пациентов имели признаки поражения органов­мишеней или сердечно­сосудистые заболевания в анамнезе, тем самым не относясь к категории низкого или умеренного риска [71]. В рекомендациях отмечено, что порог АД для лекарственной терапии не связан с возрастом и также рекомендовано начинать прием антигипертензивных препаратов при уровне САД от 140 мм рт.ст. или ДАД от 90 мм рт.ст. и в пожилом возрасте. Однако, как показано в табл. 1, не существует ни одного исследования с участием больных АГ пожилого возраста [76–85], которые бы включали пациентов с САД в диапазоне гипертензии I степени (т.е. < 160 мм рт.ст.) [71]. Можно заключить, что нынешние рекомендации по значениям АД, при которых следует начать лекарственное лечение в пожилом возрасте, не основаны на результатах исследований и взяты из других источников (см. ниже). Возможно, что они поддерживаются данными о большом преимуществе антигипертензивной терапии, полученными во всех исследованиях у лиц пожилого возраста, правда, при более высоком начальном уровне АД.

Также существует мало фактов для обоснования рекомендации начинать лекарственное лечение при АД в верхнем нормальном диапазоне, если пациенты с АГ больны сахарным диабетом. Рекомендации в значительной мере основаны на результатах нормотензивной ветви исследования ABCD [86], которое имеет серьезные ограничения вследствие того, что нормотензия была определена как САД менее 160 мм рт.ст., а количество участников испытания было небольшим (n = 480). Кроме того, первичной точкой было изменение клиренса креатинина (без каких­либо статистически значимых различий между видами лечения), а статистически значимое уменьшение сердечно­сосудистые осложнений в группе, рандомизированной для более интенсивного лечения, было ограничено рассмотрением случаев инсульта, но не распространялось на другие сердечно­сосудистые осложнения. Обсуждаемые рекомендации были также основаны на анализе подгрупп пациентов в двух больших исследованиях — MICROHOPE [87] и ADVANCE [88]. Однако в исследовании MICROHOPE нормальное АД было определено из анамнеза, начальные значения АД не были упомянуты и статистическая значимость снижения сердечно­сосудистых осложнений в подгруппе лиц с нормальным АД не была указана. В исследовании ADVANCE эффективность антигипертензивного лечения была значительной у больных с начальным уровнем САД 140 мм рт.ст. и более, но не у тех, у кого он был ниже этого значения. Аналогичные результаты были получены, когда стратификация была основана на наличии или отсутствии АГ в анамнезе.

Также имеются жесткие рекомендации о начале антигипертензивного лечения при уровне АД в верхнем нормальном диапазоне у больных с предшествующими цереброваскулярными заболеваниями. Они были основаны на данных исследования PROGRESS [89] о том, что у пациентов с инсультом или предшествующими транзиторными ишемическими атаками снижение АД сопровождалось достоверным уменьшением случаев повторного инсульта и сердечно­сосудистых осложнений у лиц как с нормальным, так и с высоким АД. Однако в данном исследовании АГ определяли по значению САД 160 мм рт.ст. и более, а при последующем анализе достоверное снижение частоты повторного инсульта при лечении наблюдалось только в случаях, когда начальное САД составляло 140 мм рт.ст. и более [90]. Более того, в исследовании PROGRESS начальные значения АД были приведены в независимости от использования антигипертензивного лечения (это наблюдалось у 50 % пациентов [89, 90]) и поэтому они не могут быть использованы для принятия решений о начале лечения у нелеченых пациентов. Наконец, ценность доказательств PROGRESS не была подтверждена в значительной степени негативными результатами недавнего большого плацебо­контролируемого исследования антигипертензивного лечения у больных с цереброваскулярными заболеваниями — PROFESS [91]. Хотя эти негативные результаты и могут быть подвержены различным интерпретациям [71, 92], они остаются проблемными фактами, требующими более прямого изучения в исследовании с более простым дизайном.

Как уже обсуждалось в рекомендациях 2007 года [1] и затем было проанализировано в недавнем обзоре [71], хотя на сегодня доступны данные не менее чем пяти исследований [93–97], доказательная база о том, следует ли начинать лекарственное лечение при АД в диапазоне верхних нормальных значений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), не убедительна. Во­первых, в большинстве исследований внимание было направлено на предполагаемые специфические эффекты изучаемых препаратов, а не на связанные с влиянием на АД, в результате чего последние часто были неполно определены количественно. Во­вторых, в рамках этих исследований пациенты были разделены в соответствии с их большими или меньшими значениями исходного АД на фоне назначения антигипертензивных препаратов, и, таким образом, так называемые нормотензивные пациенты, вероятно, принадлежали бы к категории более высокого АД, если бы не принимали лечения. В­третьих, результаты свидетельствуют о значительных расхождениях между исследованиями и даже внутри них [71].

Целевое АД

Имеющиеся данные о целевых значениях АД при антигипертензивной терапии недавно были рассмотрены членами комитета и суммированы на рис. 1 [71]. Как показано в верхней левой панели, в четырех из пяти испытаний у больных АГ без осложнений [72–75, 98] САД было снижено до менее чем 140 мм рт.ст. в группе активного лечения, оставаясь на этом уровне или выше него в контрольной (плацебо) группе. В трех из этих четырех исследований разница АД была связана с разницей результатов, в исследовании FEVER [75] такой результат был получен для значений АД в процессе лечения, которые были чуть ниже и чуть выше 140 мм рт.ст. Учитывая ограничения, упомянутые в предыдущем разделе (что состояние пациентов не всегда оставалось неизменным при низком или умеренном сердечно­сосудистом риске и при АГ I степени), эти данные поддерживают рекомендацию снижать САД до уровня менее 140 мм рт.ст. в общей популяции больных АГ I или II степени и с низким или умеренным общим сердечно­сосудистым риском.

Однако необходимость применения этой рекомендации и к больным АГ пожилого возраста не доказана результатами исследований. Как показано в верхней правой части рис. 1, хотя во всех исследованиях [76–84], кроме одного, группы пожилых больных АГ, рандомизированных для более активного лечения, имели значительно меньшую частоту сердечно­сосудистых осложнений, значения САД в процессе лечения не опускались ниже 140 мм рт.ст. Таким образом, нет никаких доказательств по результатам исследований в поддержку рекомендации принять величину целевого САД менее 140 мм рт.ст. у пожилых пациентов.

В нижних диаграммах рис. 1 показано, что рекомендация снижать АД до уровня менее 130/80 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом [86–88, 99–106] или с сердечно­сосудистыми заболеваниями в анамнезе [89, 91, 93–97, 107, 108] также не подтверждается неопровержимыми доказательствами. При диабете рекомендация в пользу интенсивного лечения, вероятно, объясняется энтузиазмом, вызванным результатами некоторых исследований, такими как HOT [99] и Syst­Eur [102], которые свидетельствуют о большем абсолютном снижении частоты сердечно­сосудистых осложнений даже при небольшом снижении АД у больных диабетом, по сравнению с больными АГ без диабета. Как показано на нижней левой диаграмме на рис. 1, только в одном небольшом исследовании значения САД менее 130 мм рт.ст. были фактически достигнуты, и они были связаны с сомнительным снижением частоты сердечно­сосудистых исходов [86]. Подобные результаты получены и в исследованиях у пациентов с цереброваскулярной патологией или с ИБС в анамнезе. При этом дополнительную путаницу вносит наблюдение, что в некоторых из них, в которых САД было снижено до уровня менее чем 130 мм рт.ст., не наблюдалось никакой пользы по сравнению с группой с более высокими значениями САД в процессе лечения (нижняя правая диаграмма рис. 1).

Информация, полученная из post hoc анализа исследований и из исследований поражения органов­мишеней

Информация о пороговых величинах АД и объектах лекарственного лечения также была взята из post hoc анализа на основе материалов исследований по влиянию лечения на жесткие конечные точки и по изучению эффектов лечения на поражение органов­мишеней, хотя, по общему признанию, эти данные предоставляют более слабые доказательства.

Post hoc анализ частоты сердечно­сосудистых осложнений в зависимости от величин АД, достигнутых при лечении, проводился в большой группе больных АГ из базы исследования HOT [99], у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском, включенных в исследования VALUE [109, 110], INVEST [111–114], ONTARGET [115, 116], и у пациентов с диабетической нефропатией из базы исследования IDNT [117, 118]. В исследовании HOT самая низкая частота сердечно­сосудистых осложнений наблюдалась при уровне САД 138 мм рт.ст. и ДАД 82 мм рт.ст. [99]. В исследовании VALUE у больных АГ, у которых был достигнут уровень АД ниже 140/90 мм рт.ст., было продемонстрировано четкое снижение частоты сердечно­сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с госпитализацией) в сравнении с пациентами, у которых АД в процессе лечения оставалось выше этих значений, независимо от типа назначенного лечения [109]. В исследовании INVEST частота сердечно­сосудистых осложнений постепенно уменьшалась, тогда как доля посещений, при которых было выявлено контролируемое АД (< 140/90 мм рт.ст.), возрастала даже тогда, когда данные были с поправкой на демографические, клинические и лечебные переменные пациентов [112]. Большая степень защиты сердечно­сосудистой системы, связанная с величиной САД менее 140/90 мм рт.ст. в процессе лечения, показала, что имеется тенденция снижения риска возникновения сердечно­сосудистых осложнений при дальнейшем снижении САД до 130 мм рт.ст. [113]. С другой стороны, в исследовании ONTARGET четкие положительные эффекты снижения АД отмечались, когда первоначальные величины САД превышали 140 мм рт.ст., даже когда были сделаны поправки на потенциальные помехи, и в каждом случае большее снижение АД, как правило, сопровождалось большей степенью защиты сердечно­сосудистой системы. Однако у пациентов, у которых первоначальное САД было в пределах 130 мм рт.ст., положительный эффект был менее выраженным и определялся в основном для риска развития инсульта [115]. Сходные результаты были отмечены в подгруппе пациентов с диабетом, включенных в исследование ONTARGET [116]. Наконец, у больных с диабетической нефропатией в исследовании IDNT снижение САД до менее чем 120 мм рт.ст. было связано с более низкой сердечно­сосудистой смертностью [117], а также с постепенным уменьшением протеинурии, даже в терминальной стадии почечного заболевания [118].

Что касается связи между АД и субклиническим поражением органов­мишеней, то данные исследования LIFE показали, что частота регрессирования ГЛЖ линейно связана с изменениями АД, вызванными лечением, причем максимальная эффективность была выявлена в случаях большего снижения АД от исходных значений [119]. Недавно опубликованные данные исследования также показали, что регрессирование ЭКГ­признаков ГЛЖ было тем медленнее, чем меньшее снижение АД наблюдалось (131,9/77,4 и 135,6/78,7 мм рт.ст. соответственно) у больных АГ без диабета [120]. Кроме того, некоторые исследования предоставили доказательства того, что антигипертензивное лечение сопровождалось уменьшением или задержкой прогрессирования выделения белка с мочой как на этапе протеинурии, так и микроальбуминурии, даже если первоначальное АД было ниже 140/90 мм рт.ст. [121, 122]. Самые последние данные были предоставлены результатами исследованя ADVANCE, которое показало, что у больных сахарным диабетом, большинство из которых получало антигипертензивное лечение, дальнейшее снижение АД путем добавления комбинации ингибитора АПФ и диуретика приводило к значительному снижению числа почечных осложнений. Они главным образом включали появление, прогрессирование или регрессирование экскреции белка с мочой, в пределах первоначальных величин систолического и диастолического АД от более 160/100 до менее 120/70 мм рт.ст. [123]. Соотношение риска для почечных исходов составило 0,81; 0,75; 0,85 и 0,70 при активном лечении по сравнению с контрольной группой при начальных значениях САД в подгруппах более 160, 159–140, 139–120 и менее 120 мм рт.ст. соответственно. Кроме того, этот post hoc анализ данных ADVANCE показал, что скорректированный риск развития почечных осложнений постепенно уменьшался при снижении САД в ходе лечения до уровня 110 мм рт.ст. [123].

Феномен J­образной кривой

В последнее время наблюдается некоторый отказ, возможно, от чрезмерного энтузиазма по поводу агрессивного снижения АД, основанный как на непосредственных данных некоторых исследований [91, 108], так и на post hoc анализе результатов других исследований с участием пациентов высокого риска [113, 115, 124]. Эти данные вызвали сомнения, что у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском антигипертензивные схемы лечения, которые снижают САД до значений, близких к 120–125 мм рт.ст. или ниже, и ДАД ниже 70–75 мм рт.ст., могут сопровождаться увеличением (вместо дальнейшего сокращения) частоты коронарных осложнений, то есть может иметь место феномен J­образной кривой. Это привело к возрождению вопроса, может ли АД иногда быть снижено настолько, что гипоперфузия жизненно важных органов увеличивает сердечно­сосудистый риск. Вопрос открыт по следующим соображениям. Во­первых, хотя низкие значения АД, при которых органная перфузия нарушается, должны существовать, обсервационные исследования у пациентов, изначально не имеющих сердечно­сосудистых заболеваний [125], показывают, что имеется прямое соотношение между АД и частотой сердечно­сосудистых осложнений, сохраняющееся до очень низких значений АД (около 110/70 мм рт.ст.), которые лишь в исключительных случаях могут быть достигнуты при антигипертензивном лечении. Во­вторых, вполне возможно, что у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском нарушение механизмов, обеспечивающих ауторегуляцию кровотока, вызывает повышение АД до величин, ниже которых кровоснабжение органов ухудшается [92, 126]. Однако масштабы этого повышения (которое может быть различным у разных пациентов в зависимости от степени повреждения органов и возраста) никогда не были однозначно установлены при помощи исследований, специально разработанных для изучения преимуществ более или менее интенсивного контроля АД. В­третьих, несмотря на поправку на первоначальные демографические и клинические различия между группами, при post hoc анализе результатов исследований не избежать следующей проблемы: в группе, в которой АД на фоне лечения было самым низким, возможен наибольший первоначальный сердечно­сосудистый риск, что вызвало как чрезмерное снижение АД, так и увеличение частоты сердечно­сосудистых осложнений. Действительно, это подтверждается наличием аналогичного феномена J­образной кривой в плацебо­группах в нескольких исследованиях [127]. В­четвертых, все post hoc анализы последовательно показали, что низший показатель частоты сердечно­сосудистых исходов был представлен в довольно широком диапазоне значений АД, то есть между 120 и 140 мм рт.ст. САД и 70–80 мм рт.ст. ДАД, это дает основания предполагать, что в данном диапазоне низкого АД различия в достигнутой степени сердечно­сосудистой защиты малы [71]. Это согласуется с результатами обсервационных исследований о том, что соотношение между АД и сердечно­сосудистыми осложнениями является линейным, если сердечно­сосудистые осложнения количественно отображены в логарифмической шкале [125], которая подразумевает меньшие абсолютные различия при низких значениях АД.

По­прежнему ли применимы рекомендации 2007 года?

Хотя доказательства исследований недостаточны, представляется разумным подтвердить, что у больных с АГ I степени при низком и среднем уровне риска лекарственная терапия должна быть начата, если АД остается равным или выше 140/90 мм рт.ст., после должных изменений образа жизни в течение соответствующего периода времени с целью снизить АД ниже этого критического значения. Начинать антигипертензивную терапию при АГ I степени (не дожидаясь повышения АД до II степени или развития повреждения органов) также рекомендовано на основе анализа всех основных новых исследований антигипертензивных препаратов [63]. Этот анализ показал, что в ходе исследований у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском величина «остаточного риска», то есть уровень риска, достигнутый на фоне интенсивной терапии (часто включая гиполипидемические и антитромбоцитарные препараты), очень редко может уменьшаться ниже критической отметки, определяя состояние высокого риска (т.е. 20 % сердечно­сосудистых осложнений за 10 лет). Это означает, что высокий первоначальный риск так и остается высоким, хотя и уменьшается в результате лечения. Напротив, в ходе исследований у больных АГ с первоначально низким или умеренным риском «остаточный риск» зачастую может быть доведен до менее чем 10 % за 10 лет, это означает, что раннее начало антигипертензивной терапии может быть полезным. Эти же аргументы обосновывают аналогичный порог и целевое АД для лекарственного лечения в пожилом возрасте. При наличии в настоящее время хорошо переносимых лекарств снижение АД, по­видимому, не связано с каким­либо существенным увеличением побочных эффектов, а также сердечно­сосудистого или несердечно­сосудистого риска.

Рекомендация относительно начала антигипертензивной лекарственной терапии у больных сахарным диабетом с высоким нормальным АД в настоящее время не базируется на доказательствах, полученных в результате проспективных исследований. Это касается также и нижнего целевого АД (< 130/80 мм рт.ст.), рекомендуемого для больных диабетом, но никогда реально не достигнутого ни в одном большом исследовании и также редко достигаемого в медицинской практике. В настоящее время мониторинг субклинического поражения органов­мишеней, особенно микроальбуминурии и протеинурии, представляется наилучшим ориентиром для выбора значений АД для начала лечения, а также для определения целей лечения больных сахарным диабетом. Возможно, по крайней мере до завершения таких исследований, как ACCORD (в котором сравнивается эффективность снижения АД до уровня ниже 130 или 120 мм рт.ст. [128]), может быть полезной рекомендация снижать САД ниже 140 мм рт.ст. при сахарном диабете, без упоминания конкретных целей, которые не доказаны. Это соответствует результатам исследования ADVANCE, в котором макро­ и микрососудистые осложнения у больных диабетом на фоне антигипертензивного лечения наблюдались достоверно реже в группе, где САД было доведено до уровня менее 135 мм рт.ст. по сравнению с пациентами из группы плацебо, у которых САД оставалось равным приблизительно 140 мм рт.ст. [88]. Подобные осторожные рекомендации можно давать больным с предшествующими сердечно­сосудистыми осложнениями, для которых текущие данные исследований являются спорными в отношении как начала антигипертензивного лекарственного лечения, когда уровень АД соответствует высокому нормальному, так и пользы от достижения целевого АД менее 130/80 мм рт.ст.

Никакие проспективные результативные испытания никогда не проводились у тех пациентов с высоким нормальным АД, которые в рекомендациях 2007 года [1] были предположительно классифицированы как имеющие высокий сердечно­сосудистый риск в связи с наличием нескольких факторов риска, метаболического синдрома или субклинического поражения органов­мишеней. Ранее было отмечено, что в пределах этого диапазона АД субклиническое поражение органов необязательно может приводить к высокому сердечно­сосудистому риску, и пока неясно, как часто это может происходить. Доказательства в пользу снижающих АД вмешательств у этих больных ограничены данными исследований TROPHY [129] и PHARAO [130], в которых назначение антигипертензивных средств задержало начало АГ (т.е. превышение границы 140/90 мм рт.ст.). Однако вопрос о том, должна ли эта цель осуществляться главным образом за счет изменения образа жизни или назначения антигипертензивных средств, остается нерешенным.

Еще одно последнее замечание заслуживает большего внимания при подготовке рекомендаций для медицинской практики. По ряду причин (стоимость, постепенный отсев пациентов, трудности долговременного менеджмента) рандомизированные исследования могут проходить только в течение нескольких лет, и поэтому экстраполяция результатов на гораздо большую продолжительность жизни больных невозможна без ограничений. Экстраполяция может быть ошибочной, если не принимать во внимание тот факт, что эффект антигипертензивного лечения может стать более очевидным постепенно со временем, возможно, потому, что регрессирование органных поражений характеризуется медленным течением, как и долгосрочное ремоделирование крупных артерий, малых артерий и структуры сердца, ассоциированное с повышением АД [131].

Это подкрепляется результатами нескольких исследований, в которых пациенты наблюдались в течение нескольких лет после прекращения рандомизированного лечения. В исследованиях Syst­Eur и SHEP, например, положительный эффект от антигипертензивного лечения на частоту сердечно­сосудистых осложнений оставался очевидным спустя годы после прекращения двойной слепой фазы исследования, несмотря на тот факт, что антигипертензивное лечение было начато и в группе плацебо [132, 133]. Подобное явление, которое называют «эффектом наследства», также было отмечено в исследовании Steno 2 [134], в котором сообщили о постинтервенционном влиянии на частоту развития микро­ и макрососудистых осложнений диабета 2­го типа после 13,3 года наблюдения при интенсивной многофакторной терапии, включавшей антигипертензивные средства, а также в исследовании UKPDS [135] в течение 10­летнего наблюдения влияния предыдущего 10­летнего интенсивного контроля глюкозы крови при диабете. Наиболее важные моменты, связанные с пороговыми и целевыми значениями АД при лечении, приведены в блоках 3 и 4.

Стратегии лечения

Выбор антигипертензивных препаратов

Авторы Европейских рекомендаций 2003 [136] и 2007 гг. [1] рассмотрели большое количество рандомизированных исследований антигипертензивной терапии, в которых сравнивались как активная терапия по сравнению с плацебо, так и различные схемы лечения (блок 5). Ученые пришли к выводу, что основные эффекты антигипертензивной терапии возникают вследствие снижения АД как такового и в значительной степени не зависят от использованных препаратов. Таким образом, тиазидные диуретики (такие как хлорталидон и индапамид), b­блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина могут в достаточной степени снижать АД и значительно уменьшать частоту сердечно­сосудистых исходов. Все эти препараты подходят для начала и поддержания антигипертензивного лечения либо в качестве монотерапии, либо в комбинации друг с другом. Вопрос об эквивалентности различных классов антигипертензивных средств, а также различных агентов в рамках конкретного класса долго обсуждался, начавшись в 1970­е из­за необоснованного подозрения роли резерпина в возникновении рака молочной железы [137], и продолжился в 1990­х в связи с кампанией против антагонистов кальция, якобы ответственных за увеличение риска коронарных осложнений, кровотечения и рака [138, 139]. После оправдания антагонистов кальция, даже их противниками, не так давно внимание различных групп исследователей было сфокусировано на возможной непригодности b­блокаторов и диуретиков, так же как и ингибиторов АПФ, для профилактики инсульта, а антагонистов рецепторов ангиотензина — для профилактики ИБС. Очевидно, что обращать особое внимание на возможные негативные последствия или ограничения как новых, так и старых препаратов является обязанностью врачей и клинических эпидемиологов, и это должно быть серьезно воспринято членами комитетов по созданию рекомендаций. Напротив, необоснованные подозрения не должны использоваться, чтобы лишить пациентов эффективных препаратов.

b­блокаторы

Доказательства, на основании которых b­блокаторы были подвергнуты сомнению в качестве антигипертензивных препаратов первого выбора [140] и фактически понижены в статусе в британских рекомендациях [141], был обсужден в Европейских рекомендациях 2007 года.

С тех пор были добавлены новые аргументы о месте b­блокаторов в антигипертензивной терапии [142–144]. В метаанализе девяти из 22 рандомизированных контролируемых исследований b­блокаторов [145] значительная обратная корреляция была отмечена между частотой сердечных сокращений (ЧСС), достигнутой на фоне терапии b­блокаторами, и сердечно­сосудистыми исходами (т.е. чем ниже ЧСС, тем выше частота исходов), в том числе инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, как известно, положительно реагирующей на b­блокаду [146, 147].Напротив, недавний метаанализ 147 рандомизированных испытаний (крупнейший из доступных в настоящее время) указывает лишь на незначительно меньшую эффективность b­блокаторов в сравнении с другими классами препаратов в предупреждении инсульта (снижение на 17 %, а не на 29 % при использовании других препаратов), при этом эффект их подобен таковому при использовании других средств по предотвращению коронарных осложнений и сердечной недостаточности, а также они имеют более высокую эффективность, чем иные препараты, у пациентов с недавно перенесенным коронарным событием [148]. Кроме того, в недавней публикации результатов 20­летнего наблюдения за пациентами из исследования UKPDS [149] при сравнении атенолола и каптоприла при диабете выявлено, что частота сердечно­сосудистых исходов была аналогичной у пациентов на b­блокаторах и на ингибиторах АПФ с сокращением смертности от всех причин в пользу b­блокаторов. Это согласуется с ретроспективными данными наблюдений большого числа пациентов при разных антигипертензивных режимах лечения в течение более длительного периода, чем в рандомизированных исследованиях, показывающих, что частота сердечно­сосудистых исходов при лечении атенололом была не выше, чем при лечении другими антигипертензивными средствами [150].

Наконец, не был выполнен систематический анализ возможной роли меньшего снижения АД на фоне лечения, основанного на b­блокаторах, в тех исследованиях, в которых b­блокаторы, как представляется, имели меньшее влияние на риск развития инсульта. Например, интерполяция данных исследования ASCOT о влиянии на риск инсульта в метарегрессионном анализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialists'' Collaboration [151] ясно дает понять, что случайное соотношение очень близко к ожидаемому в связи с разницей САД в 2,7 мм рт.ст. при различных вариантах лечения: b­блокатор/диуретик и антагонист кальция/ингибитор АПФ [152]. В целом, однако, b­блокаторы систематически уступают другим антигипертензивным средствам в способности снижать АД. Недавний суммирующий анализ более чем 40 000 больных с АГ при разных вариантах монотерапии не продемонстрировал неполноценности (и, возможно, численного преимущества) монотерапии b­блокаторами [153] в снижении уровня плечевого АД.

Тем не менее такие исследования, как CAFE [154], предполагают, что при том же уровне САД на плечевой артерии центральное САД может быть выше при лечении b­блокаторами, нежели другими антигипертензивными средствами, из­за большего отражения пульсовой волны вследствие брадикардии и/или периферической вазоконстрикции. Это интересное наблюдение заслуживает того, чтобы быть подтвержденным, хотя его реальное воздействие на использование антигипертензивных препаратов может быть небольшим, так как разница между периферическим и центральным АД, как известно, уменьшается в пожилом возрасте [155, 156], когда АГ и антигипертензивное лечение наиболее распространены. Нет сомнений, что b­блокаторы, а также диуретики (особенно их сочетание) имеют неблагоприятные метаболические эффекты и способствуют возникновению новых случаев диабета [157, 158] у предрасположенных пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе [55, 159, 160]. Однако важность этого явления, возможно, была преувеличена, когда результаты наиболее перспективных исследований анализировались только с точки зрения оценки изменений уровня глюкозы в плазме или назначения антидиабетических средств пациентам изначально без диабета или с уровнем глюкозы в крови ниже 7,0 ммоль/л (126 мг/дл). Действительно, недавний анализ данных из исследования ELSA длительностью 3,8 года показал, что ряд новых случаев установления диагноза диабета у больных изначально без диабета не был подтвержден в конце исследования. Однако общий баланс остается положительным для вновь выявленных случаев диабета при лечении b­блокаторами [160]. Кроме того, по­прежнему неясно, имеет ли лекарственно­индуцированный диабет такой же негативный прогноз, как и «естественный», при этом некоторые авторы выделяют исследования, показывающие, что пациенты с вновь выявленным диабетом не имеют более высокой частоты сердечно­сосудистых исходов во время исследования и в течение нескольких лет впоследствии [133, 161], тогда как другие авторы указывают на противоположные выводы, полученные в иных исследованиях [143, 162–164]. Верно также и то, что по сравнению с другими агентами в исследованиях, использующих субклинические поражения органов­мишеней в качестве конечной точки, b­блокаторы оказались менее сильными, чем ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина и антагонисты кальция, в уменьшении повышенной массы ЛЖ [165], утолщения комплекса интима­медиа сонной артерии [166], жесткости аорты [131] и увеличенного соотношения толщины стенки к просвету малых артерий [167–169]. Можно полагать, это должно привести к снижению эффективности сердечно­сосудистой защиты в долгосрочной перспективе. При обсуждении b­блокаторов, однако, не следует игнорировать то, что они не являются однородным классом и что сосудорасширяющие b­блокаторы, такие как целипролол, карведилол и небиволол, как представляется, не имеют некоторых негативных свойств, указанных для других соединений. Например, целипролол снижает жесткость аорты и центральное пульсовое давление [170], в то время как атенолол их не снижает [131]. Небиволол в дозах, вызывающих эквивалентное снижение АД, урежает ЧСС значительно меньше, чем атенолол [171], и из­за меньшей брадикардии в сочетании с периферической вазодилатацией лучше воздействует на центральное АД, чем атенолол [172]. В исследовании GEMINI [173] карведилол имел меньшее неблагоприятное воздействие на уровень гликозилированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов, чем метопролол, а небиволол в отличие от метопролола вызывал улучшение чувствительности к инсулину [174] и имел такие же метаболические эффекты, как ингибитор АПФ [175]. Оба препарата, и карведилол и небиволол, использовали в исследованиях с жесткими конечными точками при хронической сердечной недостаточности (правда, не при АГ), и было показано, что они способны уменьшать общую смертность и частоту госпитализаций [176]. Кроме того, в исследовании COMET лечение карведилолом сопровождалось меньшим количеством новых случаев диабета, чем метопрололом [177], а в ходе исследования SENIORS частота случаев впервые выявленного диабета при приеме небиволола была такой же, как в группе плацебо [178]. По сравнению с метопрололом карведилол значительно реже вызывал микроальбуминурию и ее прогрессирование в протеинурию у больных АГ с сахарным диабетом [173]. Небиволол, как недавно было показано, улучшал резерв коронарного кровотока и давление наполнения ЛЖ при гипертензивном поражении сердца [179]. Оказывают ли карведилол и небиволол защитное действие на сердечно­сосудистую систему у больных АГ, как было выявлено в случае с сердечной недостаточностью, еще предстоит определить в контролируемых исследованиях.

Тиазидные диуретики

Ведущая роль тиазидоподобных диуретиков в антигипертензивной терапии, которую отвели этим препаратам в американских рекомендациях JNC­7 [66], является предметом постоянной дискуссии [143, 161]. Доказательства того, что снижение АД, индуцированное диуретиками, может существенно уменьшить риск всех сердечно­сосудистых осложнений, несомненны [161], но нельзя отрицать, что в большинстве исследований, метаанализ которых стал основанием для возрастающих сомнений относительно эффективности b­блокаторов, также использовались тиазиды. Это затрудняет разграничение индивидуальных свойств этих двух классов препаратов. Подобным образом трудно различить диабетогенные свойства b­блокаторов и диуретиков, а при попытке их разграничить диуретики проявили себя хуже, чем b­блокаторы [157]. Мало и недостаточно глубоко изучалась способность диуретиков вызывать регрессирование поражений органов­мишеней, а когда исследовалась, часто выявлялось, что они уступают антагонистам кальция или ингибиторам АПФ [165, 180, 181]. Кроме того, во всех крупных исследованиях, в которых изучали переносимость различных классов антигипертензивных средств, а также приверженность к терапии, было показано, что диуретики вместе с b­блокаторами были наименее переносимыми компонентами [153] или их прием сопровождался наименьшей приверженностью к лечению [182, 183]. Наконец, недавний метаанализ результатов исследований показал, что благоприятное влияние диуретиков на жесткие конечные точки проявляется в малых, а не в высоких дозах [184]. Более того, результаты исследования ACCOMPLISH (которые будут обсуждаться в разделе предпочтительных лекарственных комбинаций) вызвали сомнения в том, всегда ли тиазиды являются лучшим компонентом комбинированной терапии для получения максимальной протекции [185].

Ингибиторы ангиотензин­превращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина

Концепция того, что ингибиторы АПФ, возможно, несколько уступают другим антигипертензивным препаратам в предотвращении инсульта, неоднократно выдвигалась на основе некоторых метаанализов [148, 186] и метарегрессионных анализов [187]. Также была разработана патофизиологическая гипотеза в поддержку утверждения, что ингибиторы АПФ могут быть хуже антагонистов рецепторов ангиотензина для предотвращения инсульта [188]. С другой стороны, было высказано предположение, что антагонисты рецепторов ангиотензина хуже ингибиторов АПФ в предотвращении инфаркта миокарда [189, 190]. Все эти концепции, а также их патофизиологические интерпретации были поставлены под сомнение результатами большого исследования ONTARGET, прямо сопоставившими сердечно­сосудистые исходы на фоне лечения ингибиторами АПФ (рамиприл) или антагонистами рецепторов ангиотензина (телмисартан) [191]. ONTARGET показал, что телмисартан статистически не уступал рамиприлу по влиянию на комбинированные результаты, включая основные сердечные исходы. При обоих вариантах лечения также была отмечена сходная частота развития инсультов. Недавно проведенный метаанализ, включавший как ранние, так и более недавние исследования, подтверждает вывод о том, что ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина имеют одинаковый профилактический эффект на инфаркт миокарда [192, 193].

Абсолютный эффект при относительно небольшом снижении АД, вызванный лечением, также гораздо сложнее рассчитать, потому что в исследование ONTARGET сознательно включали пациентов с высоким риском и по понятным этическим причинам не могли использовать группу сравнения с плацебо. Поэтому трудно решить, должен ли эффект исторически сопоставляться с группой плацебо исследования HOPE [93], проведенного много лет назад, или с группой плацебо одновременно проходившего испытания TRANSCEND у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ [108]. В исследовании TRANSCEND у пациентов, получавших плацебо, частота сердечно­сосудистых осложнений была несколько ниже, чем в группе плацебо в исследовании HOPE. Это объясняется тем, что либо уровень распространенности сопутствующей терапии был выше, чем в HOPE (но сходный с ONTARGET), либо более высока доля включенных женщин.

Данные исследований ONTARGET [191] и TRANSCEND [108] также предоставили дополнительную информацию о влиянии ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина на частоту появления новых случаев диабета у пациентов с высоким риском. Несмотря на то что телмисартан, как было неоднократно показано, обладал PPAR­b­активностью [194], в исследовании ONTARGET частота новых случаев диабета незначительно отличалась между телмисартаном и рамиприлом [191] и была лишь немного ниже частоты, выявленной в TRANSCEND [108] и PROFESS [91] по отношению к группе плацебо. Следует, однако, отметить, что большинство пациентов также получали другие антигипертензивные препараты, которые могли скрыть специфические антидиабетогенные эффекты исследуемых препаратов. Несмотря на эти соображения, утверждение, что PPAR­b­активность может дать телмисартану более выраженный антидиабетогенный эффект, остается недоказанным.

Антагонисты кальция

С антагонистов кальция были сняты подозрения в том, что они вызывают относительное учащение коронарных осложнений, причем теми же авторами, которые выдвинули эти подозрения [195]. Напротив, некоторые из последних метаанализов [148, 186, 187, 196] указывают, что эти препараты могут иметь дополнительные преимущества в предупреждении инсульта, хотя не ясно, может ли это быть приписано конкретным защитным эффектам или несколько лучшему контролю АД, часто достигаемому у пациентов при лечении антагонистами кальция. Также до сих пор непонятно, являются ли антагонисты кальция менее эффективными в защите от новых случаев сердечной недостаточности, как показывает ряд исследований и больших метаанализов [148, 186]. Недавний метаанализ Law с соавт. [148], однако, показывает, что исследования, в которых обнаружили разницу в уровне АД между группой с антигипертензивным агентом и контрольной, эффективность антагонистов кальция в предотвращении сердечной недостаточности была лишь незначительно ниже, чем у других гипотензивных препаратов (19 % против 24 %). Вопрос состоит в следующем: насколько эта видимая меньшая эффективность антагонистов кальция является реальным ограничением их сердечно­сосудистого протекторного действия, возникает ли она в результате трудностей диагностики клинически значимых изменений в мягких конечных точках, таких как возникновение сердечной недостаточности, или же является следствием неудачного дизайна исследования, ограничивающего использование диуретиков и ингибиторов АПФ (агентов, необходимых для терапии сердечной недостаточности) у пациентов, рандомизированных в группу лечения антагонистами кальция. Уместно вспомнить, что в ходе исследований, в которых антагонисты кальция всегда или часто назначаются в сочетании с мочегонными препаратами (FEVER [75]) или ингибиторами АПФ (ASCOT [197]), не было статистически значимого учащения сердечной недостаточности в группе, где назначались антагонисты кальция. Также в исследовании ACTION наблюдалось достоверное снижение риска развития новых случаев сердечной недостаточности (–39 %) у больных АГ при лечении антагонистом кальция по сравнению с группой плацебо [96, 198–200].

Новые антигипертензивные препараты

Новый препарат, база информации о котором значительно расширилась в течение последних 2 лет, — алискирен, прямой ингибитор ренина в месте его активации, сейчас доступен для лечения пациентов как в Соединенных Штатах, так и в Европе. Новые данные об алискирене можно резюмировать следующим образом: во­первых, было показано, что алискирен эффективен в снижении САД и ДАД у больных АГ при назначении в качестве монотерапии однократно в сутки, хотя конкретные преимущества вмешательства в процесс активации ренина еще не ясны [201, 202]. Во­вторых, препарат эффективен также в сочетании с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция и ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина [203–205]. В­третьих, в последнее время появились данные относительно органопротекторных свойств алискирена в сочетании с антагонистом рецептора ангиотензина. В одном из исследований у больных АГ в сочетании с диабетом и протеинурией эта комбинация лекарств привела к большему уменьшению выделения белка в моче, чем при назначении только антагониста рецепторов ангиотензина [206], но в другом исследовании больных АГ с ГЛЖ она не вызвала снижения ММЛЖ больше, чем при назначении только антагониста рецепторов ангиотензина [207]. В третьем исследовании у больных сердечной недостаточностью эта комбинация была значительно эффективнее назначения только антагониста рецепторов ангиотензина относительно уменьшения концентрации в плазме мозгового натрийуретического пептида [208], признанного прогностического маркера при сердечной недостаточности [209]. По­прежнему неизвестно, может ли больший органопротекторный эффект (сравнимый с комбинацией блокаторов РАС. — Ред.) также быть получен путем простого увеличения дозы традиционных блокаторов ренин­ангиотензиновой системы. С интересом ожидается окончание продолжающихся исследований с использованием алискирена в моно­ и комбинированной терапии. Тем временем доступные доказательства подтверждают его назначение при АГ, особенно в комбинации с другими препаратами. Это также поддерживается благоприятным профилем переносимости алискирена. Доказано, что основным побочным эффектом является увеличение частоты диареи, но в дозах выше рекомендуемых [203].

Новые антигипертензивные препараты, которые в настоящее время исследуются, включают донаторы оксида азота, антагонисты вазопрессина, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, агонисты рецепторов ангиотензина второго типа и антагонисты рецепторов эндотелина. Хотя изучение механизмов их действия обещает увеличить эффективность контроля АД и, возможно, специфической защиты органов, исследование этих препаратов находится на этапе, все еще далеком от использования в клинических условиях, и поэтому оценить их плюсы и минусы по сравнению со свойствами нынешних лекарств невозможно. Исключение представляют антагонисты рецепторов эндотелина, так как эффективность дарусентана, одного из препаратов данного класса, селективно блокирующих рецепторы эндотелина, недавно была изучена у больных резистентной АГ, у которых отсутствовал контроль АД при лечении как минимум тремя препаратами, в том числе диуретиком. Назначение дарусентана дополнительно к предшествующему лечению достоверно снижало офисное и среднее суточное АД в течение 14­недельного периода лечения, с удвоением доли пациентов, достигших контроля АД, и лишь с умеренным увеличением частоты побочных эффектов по сравнению с плацебо (в основном отеков и задержки натрия) [210]. Эти результаты потенциально важны, поскольку резистентная АГ не является редким явлением и число пациентов, у которых не удалось добиться контроля АД, несмотря на многокомпонентное лекарственное лечение, составляет около 15–20 % [211].

Порядок выбора при назначении антигипертензивных препаратов является полезным или иллюзорным для практики?

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года избежали ранжирования антигипертензивных средств в порядке их выбора. Ранжирование началось с отчета первого Объединенного национального комитета [212] и доклада ВОЗ в 1978 году [213] и было оправдано тем, что доступные тогда препараты отличались переносимостью и некоторые из них могли быть использованы только в комбинации. С развитием целого ряда хорошо переносимых классов антигипертензивных средств принцип ранжирования сохранился по уважительным (например, при необходимости ожидания доказательств эффективности новых препаратов) и по менее веским причинам, таким как заинтересованность фармацевтических компаний в классификации свох лекарств как препаратов первого выбора или желание исследователей иметь возможность присуждать препаратам высший ранг [152].

Однако как только было решено, что: 1) основным механизмом эффекта антигипертензивной терапии является снижение АД как такового; 2) влияния на конкретные причинно­специфические исходы различных препаратов схожи или отличаются в незначительной степени; 3) тип сердечно­сосудистого осложнения, которое произойдет у данного пациента, является непредсказуемым; 4) все классы антигипертензивных препаратов имеют свои плюсы и минусы (наглядно обобщены в табл. 7 и 8 рекомендаций 2007 года), стало очевидно, что любое целевое ранжирование антигипертензивных препаратов для общей популяции больных АГ является ненужным и, возможно, вводит в заблуждение [152]. Именно на основе этого стремления ранжировать исследователи в разное время предупреждали средства массовой информации, что миллионы людей могут ежегодно умирать из­за использования антагонистов кальция, b­блокаторов или антагонистов рецепторов ангио­ тензина. Эти кампании заставили людей усомниться в полезности антигипертензивной терапии или считать ее опасной. Такое поведение не следует поощрять. Даже причины, основанные на финансовых затратах, часто используемые для оправдания ранжирования, были нивелированы в последнее время благодаря появлению генериков в пределах каждого класса антигипертензивных средств. Чтобы не потворствовать целевому ранжированию, в Европейских рекомендациях 2007 года было решено подготовить таблицу для препаратов, предпочтительных в конкретных условиях, на основе концепции, согласно которой различные классы, а иногда и различные вещества в рамках того же класса имеют некоторые свойства, которые могут сделать их более или менее подходящими в данных условиях. Это полностью соответствует общей цели европейских принципов быть «обучающими, а не предписывающими или принудительными для лечения конкретных пациентов, которые могут различаться по своим личным, медицинским и культурным признакам» [1], что требует принятия решений, отличающихся от усредненных, предписанных в некоторых других рекомендациях.

Предпочтительные препараты

Информация блока 11 в Европейских рекомендациях 2007 года [1] является основой для ранжирования веществ при конкретных клинических состояниях, а не для общего пользования. Ни одно вещество, как правило, не запрещается, но каждое может быть преимущественно назначено при определенных условиях [152]. Только небольшие отличия от того, что было написано в 2007 году, будут рассмотрены в этом документе, и это в деталях обсуждается в соответствующих разделах ниже.

Моно­ и комбинированная терапия

Два подхода к снижению АД

Авторы рекомендаций 2007 года подчеркивают, что независимо от того, какое лекарство будет назначено, монотерапия может эффективно снизить АД лишь у ограниченного числа больных АГ, а большинство из них требует сочетания по крайней мере двух препаратов для достижения контроля АД [1] (блок 6). В недавнем метаанализе 42 исследований показано, что комбинирование двух агентов из любых двух классов антигипертензивных лекарств увеличивает снижение АД гораздо сильнее, чем удвоение дозы одного агента [153]. Правда, преимущество комбинированной терапии над монотерапией может быть частично связано с тем, что любой агент, используемый в монотерапии, неэффективен или малоэффективен у некоторого числа пациентов, так что его сочетание с эффективным агентом у таких больных должно вызывать больший отклик, чем удвоение дозы неэффективного агента. При этом вполне возможно, что использование двух препаратов вместе подразумевает назначение одного бесполезного, поиск наиболее эффективной монотерапии у каждого конкретного пациента является кропотливым и трудным для выполнения (предполагают, что фармакогенетика поможет в будущем разрешить проблему). Кроме того, имеются физиологические и фармакологические взаимодействия, которые оправдывают более высокую эффективность комбинации препаратов, и представляется, что в значительной степени на этой стратегии может быть основан выбор антигипертензивных препаратов. С точки зрения общественного здоровья предусмотрение существенного увеличения использования комбинированного лечения в клинической практике по сравнению с относительно низкой его распространенностью сегодня является целесообразным [214]. Это могло бы способствовать достижению существенного улучшения контроля АД в гипертензивной популяции по сравнению с нынешними низкими показателями по всему миру [215].

Комбинации двух препаратов в качестве первого шага лечения 

Авторы рекомендаций 2007 года [1] предполагают назначение комбинации двух препаратов в качестве начальной терапии у больных АГ, когда высокий первоначальный уровень АД или когда пациенты классифицируются как имеющие высокий или очень высокий сердечно­сосудистый риск из­за наличия поражения органов­мишеней, сахарного диабета, заболевания почек или сердечно­сосудистых заболеваний в анамнезе. Эта рекомендация не была подтверждена результатами исследований с жесткими конечными точками (заболеваемость и смертность), потому что преимущество такого подхода ни в одном из них не было оценено при проспективном наблюдении. Она была основана на следующих аргументах: 1) комбинированная терапия может помочь снизить АД в большей степени и достичь целевого АД более быстро; 2) при наличии высокого риска осложнение может возникнуть в течение относительно короткого промежутка времени, требующего, чтобы защитные мероприятия осуществлялись без чрезмерной задержки; 3) в нескольких исследованиях протекторный эффект снижения АД стал проявляться вскоре после начала антигипертензивного лечения; 4) при стартовой комбинированной терапии реже наблюдается отказ от терапии, вероятно, потому, что прекращение лечения (весьма распространенное явление [182, 183, 216]) в значительной степени зависит от разочарования, которое испытывает пациент при невозможности достижения эффективного контроля АД [217]. В post hoс анализе исследования VALUE [109] показано, что частота сердечно­сосудистых осложнений менее зависела от типа лечения у больных, у которых контроль АД (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут в течение 1­го месяца. Данные VALUE, хотя и наводят на размышления, очевидно, не дают бесспорных доказательств преимущества раннего контроля АД (т.е. начала лечения комбинацией двух лекарств), потому что очень вероятно, что немедленное реагирование наблюдалось у больных при низком сердечно­сосудистом риске, который и объясняет более быстрое снижение АД на фоне лечения. Для подтверждения эффективности комбинированной терапии в качестве стратегии первого шага, по крайней мере в группах больных АГ высокого риска, может быть проведено соответствующее исследование для сравнения раннего контроля АД комбинацией двух препаратов с последующим контролем, достигнутым переходом с первоначальной монотерапии на комбинацию двух лекарств у тех пациентов, которые в этом нуждаются. Однако сомнительно, что этот вопрос действительно требует доказательств, полученных в результате исследований, и, возможно, выбор варианта стартового лечения между монотерапией и комбинацией лучше основывать на целесообразности упомянутых выше аргументов.

Предпочтительные комбинации препаратов

Некоторые из крупных исследований, опубликованные в течение последних 2 лет, предоставили важную расширенную информацию о преимуществах и недостатках нескольких комбинаций двух препаратов при АГ. Новые доступные доказательства и их важность для рекомендаций обсуждаются ниже.

Комбинации «ингибитор АПФ и диуретик»

В ходе исследования PROGRESS было показано, что комбинация ингибитора АПФ периндоприла и диуретика индапамида имеет больший антигипертензивный эффект, чем ингибитор АПФ в отдельности, и, параллельно, гораздо лучше предупреждает развитие повторного инсульта [89]. В исследовании ADVANCE [88] та же самая комбинация индапамида и периндоприла, назначенная пациентам с диабетом 2­го типа (в дополнение к предшествующей терапии) в течение более 4 лет, вызвала значительно больший антигипертензивный эффект, чем назначение плацебо (разница САД/ДАД составила –5,6 и –2,2 мм рт.ст. соответственно). Это сопровождалось снижением частоты развития (–9 %) связанных с диабетом осложнений (комбинированная конечная точка всех макро­ и микрососудистых исходов). Кроме того, комбинация «периндоприл — индапамид» хорошо переносилась при общем уровне побочных эффектов, лишь немного большем, чем наблюдалось в группе плацебо, и на протяжении исследования большое количество пациентов (> 80 %) продолжали быть приверженными к активной лекарственной терапии. Аналогичным образом, у подавляющего большинства очень пожилых пациентов в исследовании HYVET [84] назначение комбинации «индапамид — периндоприл» привело к большему снижению АД, а также к более низкой частоте возникновения сердечно­сосудистых осложнений и серьезных побочных эффектов по сравнению с плацебо.

Комбинации «ингибитор АПФ и антагонист кальция»

Комбинация ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция широко использовалась в исследованиях Syst­Eur и Syst­China [81, 82], а также в исследовании HOT [99] для достижения снижения АД до целевого уровня. В исследовании INVEST применяли комбинацию недигидропиридинового антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла с благоприятным эффектом, сопоставимым с сочетанием b­блокатора и диуретика [111]. Комбинация «амлодипин — периндоприл» широко использовалась в исследовании ASCOT и была более эффективной в снижении АД и предотвращении сердечно­сосудистых осложнений, чем сочетание b­блокатора с тиазидным диуретиком [197].

В исследовании ACCOMPLISH [185] более 11 000 больных АГ с относительно повышенным сердечно­сосудистым риском после прекращения предыдущего лечения были рандомизированы в группы приема ингибитора АПФ беназеприла в сочетании либо с антагонистом кальция амлодипином, либо с гидрохлортиазидом. В течение 3 лет последующего наблюдения в обеих группах отмечалось весьма эффективное снижение АД, среднее значение на фоне лечения было 132,5/74,4 мм рт.ст. в группе гидрохлортиазида и на 1 мм рт.ст. ниже (131,6/73,3 мм рт.ст.) — в группе антагониста кальция. Частота серьезных побочных эффектов была ограниченной и аналогичной в этих двух группах. Однако в группе, получавшей комбинацию «беназеприл — амлодипин», частота развития первичной конечной точки (сочетание фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых осложнений) была на 20 % меньше, чем в группе, получавшей комбинацию «беназеприл — гидрохлортиазид», со значительным уменьшением частоты специфического осложнения, такого как инфаркт миокарда, однако без различий по частоте сердечной недостаточности. Этот результат дал доказательства эффективности одновременного назначения ингибитора АПФ и антагониста кальция, которых до этих пор не было. Тем не менее было бы преждевременно делать вывод из этого исследования, что комбинация «ингибитор АПФ — антагонист кальция» по своей природе и во всех случаях превосходит комбинацию ингибитора АПФ и диуретика. В исследовании ACCOMPLISH частота сердечно­сосудистых исходов была ниже, чем ожидалось, у больных высокого риска, возможно, из­за широкого использования статинов (68 %), антитромбоцитарных агентов (65 %) и процедур реваскуляризации (18–20 %). Результаты ACCOMPLISH могут также зависеть от значительной доли включенных больных диабетом (60 %): так, в исследовании STAR [218] у больных АГ с нарушениями содержания глюкозы натощак наблюдался худший метаболический ответ на нагрузочный тест с глюкозой (так же как и более высокая частота развития новых случаев диабета) при лечении комбинацией блокатора ренин­ангиотензиновой системы и диуретика, чем при лечении комбинацией блокатора ренин­ангиотензиновой системы и антагониста кальция.

Комбинация антагониста рецепторов ангиотензина с антагонистом кальция или диуретиком

Антагонисты рецепторов ангиотензина неоднократно комбинировались с диуретиками в ряде исследований, таких как LIFE [219] и SCOPE [83, 220], которые документально подтвердили протекторный эффект этой лечебной стратегии. До сих пор не было проведено исследования с использованием сочетания антагониста рецепторов ангиотензина с антагонистом кальция. Исключением является исследование RENAAL, в котором эффект лозартана (по сравнению с плацебо) на замедление прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии был отмечен на фоне предшествующей антигипертензивной терапии, часто включавшей антагонисты кальция [105]. Кроме того, имеется достаточно доказательств того, что комбинирование антагониста рецепторов ангиотензина с антагонистом кальция или диуретиком обеспечивает эффективное снижение АД и высокий уровень контроля АД у различных категорий больных АГ, имеет профиль переносимости даже более благоприятный, чем при использовании ингибитора АПФ (за счет кашля и ангионевротического отека), и обладает органопротекторными свойствами [221–223]. Расширение доказательной базы было получено в отношении способности комбинации антагониста рецепторов ангиотензина с антагонистом кальция (как правило, амлодипином) эффективно снижать АД у больных с тяжелой гипертензией [223, 224].

Комбинация антагонистов кальция с диуретиками или b­блокаторами

Несмотря на что малые фармакологические исследования вызвали сомнения в отношении синергетического эффекта от добавления к мочегонным препаратам антагонистов кальция, эта комбинация была включена в недавний метаанализ Wald и соавт. [153] как равная без демонстрации большего антигипертензивного эффекта при использовании сочетания антагонистов кальция с другими лекарственными средствами по сравнению с удвоением дозы антагонистов кальция при монотерапии. Еще более важно то, что комбинация антагониста кальция с мочегонным средством была использована в исследованиях FEVER, ELSA, и VALUE [75, 166, 225] в группах вмешательства, где наблюдался более выраженный эффект. Не проведено исследования с жесткими конечными точками, в котором бы изучалась эффективность комбинации антагониста кальция с b­блокатором, но она была второй комбинацией, использованной в исследовании HOT [99].

Комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года [1] не указывают, что комбинация ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина рассматривается среди наиболее подходящих для широкого применения, поскольку вещества действуют хотя и на разных уровнях, но посредством одинакового механизма контроля АД, то есть через ренин­ангиотензиновую систему. Однако авторы отмечают некоторые позитивные результаты применения этой комбинации у пациентов с протеинурией при хроническом заболевании почек или при диабете [226], подчеркивая наличие большего антипротеинурического эффекта, чем при назначении только ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина. Широкое использование этой комбинации теперь дискутируется в связи с результатами исследования ONTARGET [53, 191], в которых сочетание полной дозы телмисартана и рамиприла снизило первоначальные значения АД немного больше, чем при назначении препаратов по отдельности, однако без какого­либо дальнейшего уменьшения риска сердечно­сосудистых и почечных осложнений (кроме протеинурии), с большим числом почечных побочных эффектов и частотой прекращения первоначального лечения вследствие побочных эффектов. Как уже упоминалось в предыдущем разделе, post hoc анализ изменений АД в исследовании ONTARGET [115] инициировал гипотезу, что чрезмерное снижение АД у пациентов, у которых исходное АД было меньше 130 мм рт.ст. (либо спонтанно, либо как следствие предыдущего лечения), может привести к увеличению, а не уменьшению риска сердечно­сосудистых осложнений. Альтернативное объяснение, которое было выдвинуто [63], заключается в том, что в ONTARGET исходная комплексная терапия уже привела этих пациентов высокого риска на самый нижний достижимый уровень сердечно­сосудистого риска и что комбинация полной дозы двух блокаторов ренин­ангиотензиновой системы не могла снизить риск еще больше. Тем не менее негативные последствия назначения препаратов могли независимо проявляться сами по себе. Кроме того, выше уже были обсуждены причины, которые затрудняют экстраполяцию выводов исследования ONTARGET на общую популяцию больных с АГ.

Однако результаты ONTARGET не поддерживают широкомасштабное использование этой комбинации препаратов при АГ и полагают, что ее использование у почечных больных с протеинурией следует изучить дополнительно и более критически. В недавнем метаанализе 49 исследований, хотя и небольших и в основном краткосрочных, подтверждено, что комбинация двух блокаторов ренин­ангиотензиновой системы дает существенно больший антипротеинурический эффект, чем любой из компонентов [227]. Часто полагают, что уменьшение протеинурии является проявлением ренопротекции или ее усиления (т.е. замедляет появление конечной стадии почечной недостаточности) [228]. Тем не менее выявление уменьшения протеинурии, особенно в краткосрочных исследованиях, не следует воспринимать как обязательный эквивалент сохранения почечной функции и профилактики сердечно­сосудистых исходов. Примером этого являются обсужденные выше некоторые выводы исследования ONTARGET [53].

В этом контексте следует помнить, что результаты единственного исследования (COOPERATE), указавшие на больший защитный эффект от двойной блокады ренин­ангиотензиновой системы на почечные исходы [229], были подвергнуты критическому пересмотру [230, 231]. Кроме того, широко цитируемые благоприятные результаты комбинированного назначения ингибитора АПФ и антагониста ангиотензиновых рецепторов, отмеченные в исследованиях у больных с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью, следует рассматривать с осторожностью, так как преимущества были очевидны не во всех из них (отсутствуют в VALIANT [232]), или же они были небольшими (Val­HeFT [233]), либо были достоверными, только если к смертности была добавлена госпитализация (CHARM [234]). Наконец, во всех этих исследованиях комбинация заметно увеличивала частоту побочных эффектов, таких как гиперкалиемия и повышение уровня креатинина сыворотки крови.

Комбинации в фиксированной дозе (или в одной таблетке)

Рекомендации уже давно поддерживают применение комбинации двух антигипертензивных препаратов в фиксированных дозах в одной таблетке, так как было показано, что уменьшение количества таблеток, которые необходимо принимать ежедневно, улучшает приверженность к лечению [235], которая остается низкой при АГ. Использование фиксированных комбинаций двух препаратов может непосредственно следовать за первоначальной монотерапией, когда добавление второго препарата необходимо для контроля АД, или быть первым шагом лечения, когда высокий сердечно­сосудистый риск делает ранний контроль АД желательным. Такой подход в настоящее время облегчается доступностью фиксированных комбинаций различных доз тех же двух препаратов, что позволяет минимизировать одно из их неудобств — неспособность увеличить дозу только одного препарата, а не другого.

Заключение

Новые и старые доказательства убедительно поддерживают комбинированную терапию в качестве наиболее эффективной стратегии борьбы с повышенным АД и поэтому предполагают методы лечения, в значительной степени основанные на добавлении препарата из другого класса к первоначально назначенному агенту всякий раз, когда контроль АД не будет достигнут, за исключением тех случаев, когда стартовый препарат должен быть заменен из­за побочных эффектов или отсутствия какого­либо снижения АД. Это позволяет предположить, что комбинация двух антигипертензивных препаратов может обеспечить преимущества и в качестве первого шага лечения, особенно у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском, у которых ранний контроль АД является желательным. Насколько возможно, следует использовать фиксированные комбинации двух доз лекарств в одной таблетке из­за преимуществ, обеспечиваемых упрощением режима терапии. Наконец, дается предостережение против применения комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина, по крайней мере у пациентов с очень высоким сердечно­сосудистым риском, как, например, в ONTARGET. Еще предстоит установить, оказывает ли данная комбинация положительный эффект у больных с хроническим заболеванием почек и протеинурией или у некоторых категорий больных АГ с низким риском. Так как авторы Европейских рекомендаций 2007 года не указывают на сочетание ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина как предпочтительную комбинацию, приведенная в них схема, как представляется, в настоящее время не требует существенных изменений. Однако следует подчеркнуть, что снижение сердечно­сосудистых осложнений, доказанное в исследованиях, было получено при использовании следующих комбинаций: ингибитор АПФ и диуретик, антагонист рецепторов ангиотензина и диуретик, антагонист кальция и диуретик, ингибитор АПФ и антагонист кальция. В исследованиях также доказана эффективность использования сочетания b­блокатора и диуретика, но эта комбинация чаще индуцировала новые случаи диабета у предрасположенных больных [158].

Наконец, важно помнить, что не менее 15–20 % пациентов нуждаются в более чем двух антигипертензивных препаратах для достижения эффективного снижения АД. Сочетание блокатора ренин­ангиотензиновой системы, антагониста кальция и тиазидного диуретика может быть рациональной трехкомпонентной комбинацией, хотя и другие препараты, такие как b­блокаторы или a­блокаторы, могут быть включены в многокомпонентную схему, в зависимости от клинических условий.

Лечебные подходы в особых случаях

Пациенты пожилого и старческого возраста

В рекомендациях ESH/ESC от 2003 [136] и 2007 гг. [1] авторы сетовали на то, что, несмотря на значительное количество свидетельств в пользу медикаментозного снижения АД у лиц старческого возраста (улучшения результатов лечения), они были неубедительны в отношении пациентов в возрасте 80 лет и старше. На тот момент были доступны только метаанализ подгрупп из различных исследований, включавших ограниченное число пациентов [236], и пилотные результаты исследования HYVET [237], позволяющие предположить наличие положительного влияния на уровень заболеваемости, но не смертности.

В настоящее время недостаток доказательной базы был восполнен с нетерпением ожидаемой публикацией результатов HYVET [84]. В исследование было включено 3845 пациентов в возрасте 80 лет и старше с исходным уровнем САД 160 мм рт.ст. или выше (в среднем 173 мм рт.ст.). Пациенты были рандомизированы в группы приема плацебо или активного лечения — индапамид (1,5 мг в день) с последующим добавлением иАПФ периндоприла (2 и 4 мг в день) с целью уменьшения САД ниже 150 мм рт.ст. В группе активного лечения (комбинация «индапамид — периндоприл» применялась приблизительно у 3/4 пациентов) АД снижалось более значительно, чем в группе плацебо, — 144/78 и 161/84 мм рт.ст. соответственно. По соображениям без­опасности исследование было остановлено в среднем через 2 года. Положительные эффекты — 30% снижение частоты инсультов (на грани статистической достоверности) и статистически значимое снижение частоты застойной сердечной недостаточности (64 %), серьезных осложнений со стороны сердечно­сосудистой системы и смертности от всех причин (21 %). Эти результаты указывают на то, что даже у очень пожилых людей антигипертензивное лечение не только предотвращает развитие сердечно­сосудистых заболеваний, но и приводит к увеличению продолжительности жизни.

С учетом важных данных, полученных в ходе исследования HYVET [84], в настоящих рекомендациях положение об антигипертензивной терапии у больных АГ в возрасте 80 лет и старше является более обоснованным. Тем не менее ввиду весьма преклонного возраста пациентов, которых касается данная рекомендация, следует уделить немного внимания характеристике лиц, включенных в исследование HYVET, и его сути для того, чтобы не распространять терапевтические рекомендации на больных или ситуации, отличающиеся от таковых в исследовании HYVET. В HYVET произвольно включались пациенты без сердечно­сосудистых заболеваний, в хорошей физической и умственной форме; исключались лица в неудовлетворительном состоянии, часто встречающиеся в этой возрастной категории. Хотя нарушения барорецепторного контроля часто встречаются среди лиц очень пожилого возраста [238], у пациентов, отобранных для включения в HYVET, значения АД существенно не отличались в положении сидя и стоя даже в ходе лечения, что говорит в пользу того, что отбирались здоровые лица. Данные о том, что частота неблагоприятных побочных эффектов среди лиц, получавших активное лечение, была ниже, чем в группе плацебо, подчеркивает очень хорошую переносимость лекарственных препаратов и тот факт, что побочные эффекты возникали вследствие гипертензии per se, это еще раз подтверждает высокую избирательность подхода к отбору восьмидесятилетних лиц для этого исследования. Наконец, досрочное прекращение исследования привело к тому, что его продолжительность (1,8 года) была слишком краткой, чтобы ответить на вопрос, прослеживается ли положительный эффект антигипертензивной терапии в течение нескольких лет.

В заключение следует сказать, что в настоящее время можно говорить о научно обоснованной рекомендации относительно назначения антигипертензивного лечения лицам в возрасте 80–90 лет с САД свыше 160 мм рт.ст. с целью его снижения до менее чем 150 мм рт.ст. Однако по причине различного общего состояния пациентов в этом возрасте соответствующее решение следует принимать на индивидуальной основе, а снижать уровень АД следует в любом случае постепенно, под наблюдением врача.

Со времени публикации рекомендаций ESH/ESC 2007 года появилась дополнительная ценная информация по лечению АГ у пожилых. Были опубликованы результаты проспективного метаанализа данных больших исследований антигипертензивной терапии. Согласно им, одинаковый в процентном отношении положительный эффект снижения АД наблюдался у пациентов как младше, так и старше 65 лет. Также нет доказательств в пользу различной эффективности антигипертензивных препапатов определенных классов в плане улучшения исходов у пациентов различных возрастных групп [239]. Эта информация является подтверждением того, на что уже указывалось в рекомендациях 2007 года: у пожилых лиц медикаментозное лечение можно начинать с тиазидных диуретиков, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов ангиотензиновых рецепторов, иАПФ и b­блокаторов, что согласуется также с общепринятыми рекомендациями. Исследование HYVET добавило данные о роли диуретиков и иАПФ. В отношении лечения изолированной систолической АГ у пожилых доказательная база включает 3 исследования [78, 81, 82], в которых диуретики [78] и блокаторы кальциевых каналов [81, 82] использовались в качестве препаратов первой линии.

Как упоминалось выше, в ходе проведенного недавно пересмотра результатов клинических исследований [71] подчеркивается, что ни одно из исследований по АГ у престарелых [76–85] не включало пациентов с АГ I степени (уровень САД — 140–159 мм рт.ст.). Более того, ни в одном плацебо­контролируемом исследовании антигипертензивной терапии у пожилых [76–84] значения САД в ходе лечения не снижались до менее чем 140 мм рт.ст. В то же время единственное исследование, в котором сравнивались достигнутые в результате лечения значения САД ниже и выше 140 мм рт.ст. [85], является также единственным, в котором не продемонстрированы преимущества более интенсивной терапии, хотя исследование и было недостаточно мощным по причине ограниченного числа наблюдаемых пациентов. Несмотря на малую научную обоснованность, рекомендации ESH/ESC 2007 года, в соответствии с которыми критерии начала антигипертензивного лечения (т.е. САД ≥ 140 мм рт.ст.) и целевые параметры САД у лиц пожилого возраста идентичны таковым у лиц более молодого возраста, этот подход следует считать разумным, особенно когда лечение хорошо переносится. Тем не менее следует дополнить данные по этим важным вопросам в ходе новых, соответствующим образом спланированных клинических исследований.

Пересмотр рекомендаций по лечению артериальной гипертензии у пожилых лиц приведен в блоке 7.

Сахарный диабет

Пересмотр данных клинических исследований по антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом подтвердил информацию, представленную в рекомендациях ESH/ESC 2007 года: отчетливо видно, что показателей для начала антигипертензивной терапии у пациентов с сахарным диабетом и высоким нормальным АД крайне мало, а данные в пользу целевого САД на уровне ниже 130 мм рт.ст. практически отсутствуют. Вдобавок к трудности достижения значений САД ниже 130 мм рт.ст. у пациентов с сахарным диабетом [240] внимательное переосмысление данных исследований позволяет предположить, что обычно рекомендуемое в отношении всех лиц с АГ максимально возможное снижение САД ниже 140 мм рт.ст. кажется выполнимым и разумным и в отношении лиц с диабетом.

Сложнее принять решение о начале фармакотерапии, когда значения АД все еще в пределах высокого нормального уровня. Если идея отложить лечение в связи с отсутствием веских доказательств логична, то, с другой стороны, представляется разумным уделить должное внимание данным, указывающим на предупреждение прогрессирования или увеличение регрессирования поражения органов­мишеней, в частности микроальбуминурии, что особенно важно у больных диабетом, поскольку оно отражает высокий риск развития терминальной стадии заболевания почек и сердечно­сосудистых осложнений [241]. В связи с этим результаты исследования ADVANCE интересны тем, что положительный эффект от лечения микроальбуминурии и протеинурии с четким сокращением появления новых случаев микроальбуминурии (–21 %) был выявлен при нормальном уровне АД, хотя нормотензия часто достигалась предыдущим использованием антигипертензивных лекарств [123]. Это дополняет данные о способности антигипертензивного лекарственного лечения оказывать первичное профилактическое воздействие при диабетической нефропатии [86, 242, 243]. Тем не менее важные вопросы — начинать ли лечение больных АГ с диабетом при высоком нормальном уровне АД и может ли целевое АД у пациентов с диабетом быть ниже, чем рекомендовано для общей популяции лиц с высоким АД, — должны быть изучены путем специально разработанных исследований.

Что касается антигипертензивных лекарств, предпочтительных при диабете, то авторы Европейских рекомендаций 2007 года предлагали использовать какой­либо из препаратов, способный эффективно снижать АД, базируясь на выводах большого метаанализа, показавшего отчетливую эквивалентность антигипертензивных средств, принадлежащих к различным классам, в предотвращении сердечно­сосудистых исходов при диабете [186]. Указанная рекомендация была соединена с предложением использовать комбинации лекарств, которые включают блокатор ренин­ангиотензиновой системы, исходя из конкретной способности этих веществ влиять на почечную экскрецию белка и долгосрочное сохранение функции почек. В единственном крупном исследовании ADVANCE [88], посвященном исключительно больным диабетом и завершенном после опубликования рекомендаций 2007 года, была использована комбинация диуретика индапамида и ингибитора АПФ периндоприла, часто на фоне уже назначенных антигипертензивных средств, чтобы обеспечить дальнейшее снижение АД. Такая стратегия обеспечивала достоверное, хотя и не высокое снижение частоты развития (9 %) комбинированной конечной точки — макро­ и микрососудистых осложнений, значительное (на 14 %) сокращение смертности от всех причин, а также значительное (на 21 %) уменьшение риска почечных осложнений, таких как протеинурия, микроальбуминурия, удвоение уровня креатинина в сыворотке, диализ и трансплантация почки. Исследование ACCOMPLISH, хотя и не полностью посвященное больным диабетом, тем не менее включало 60 % лиц с диабетом среди более чем 11 000 общего количества пациентов. Исследование сравнило использование ингибитора АПФ беназеприла в комбинации или с антагонистом кальция амлодипином, или с диуретиком гидрохлортиазидом и показало преимущество комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция [185].

Хотя все диабетзависимые микрососудистые осложнения связаны с АД в рамках широкого диапазона значений [244], антигипертензивное лечение затрагивает их различными способами. Снижение АД имеет ярко выраженный защитный эффект для почечных осложнений (см. «Заболевания почек»). Однако оно существенно не влияет на нейропатию [245], в то время как данные о возможностях снижения АД для защиты от глазных осложнений не являются исчерпывающими. Несколько лет назад в исследовании UKPDS [246] отмечено сокращение распространенности различных глазных осложнений (в том числе глазных операций) у больных диабетом 2­го типа с АГ при более строгом по сравнению со стандартным контролем АД, что укрепило одобрительные выводы предыдущих малых или менее контролируемых исследований [86, 247, 248]. Тем не менее не было отмечено значительного положительного эффекта от снижения АД при использовании комбинации ингибитора АПФ и диуретика на частоту глазных осложнений у больных диабетом 2­го типа с АГ в исследовании ADVANCE [88, 249], и существенные негативные данные получены из данных исследования DIRECT у нормотензивных больных диабетом 1­го типа, у которых АД было снижено антагонистом рецепторов ангиотензина [250]. Интересно, что несоответствие между ранними и более поздними исследованиями распространяется и на влияние жесткого контроля содержания глюкозы в крови на глазные осложнения (положительные выводы в UKPDS [251] и отрицательные — в ADVANCE) [249]. Может ли протекторный эффект контроля АД и уровня глюкозы при диабетической ретинопатии наблюдаться только на ранних стадиях болезни и при ее возникновении и проявляться скорее, чем при прогрессировании ретинопатии, еще предстоит проверить в конкретных исследованиях. Рекомендации по антигипертензивному лечению при диабете приведены в блоке 8.

Заболевания почек

Как уже упоминалось в предыдущих разделах, в течение последних 2 лет накопились дополнительные доказательства в пользу целевого снижения уровня микроальбумин­ и протеинурии, в основном при помощи блокаторов ренин­ангиотензиновой системы, в целях снижения риска развития конечной стадии заболевания почек и сердечно­сосудистых осложнений. Post hoc анализ данных исследования RENAAL показал, что частота терминальной стадии почечной недостаточности независимо связана со снижением САД и уменьшением альбуминурии, предполагая, что улучшение почечных исходов у больных с диабетической нефропатией может потребовать двойной стратегии, ориентированной как на АД, так и на альбуминурию [228]. Кроме того, у больных диабетом 2­го типа в исследовании ADVANCE экскреция белка с мочой (как базовое значение, так и на фоне лечения), как обсуждалось выше, была тесно связана с развитием первичной точки исследования (макро­ и микрососудистыми осложнениями) [18]. Напротив, в исследовании ONTARGET отмечено, что хотя при сочетанной терапии полной дозой ингибитора АПФ рамиприла и антагониста рецепторов ангиотензина телмисартана и наблюдалось дополнительное снижение АД, на несколько миллиметров ртутного столба большее, чем при терапии рамиприлом либо телмисартаном в отдельности, и незначительное влияние на прогрессирование протеинурии, но они гораздо чаще сопровождались увеличением частоты почечных исходов (главным образом острого диализа и удвоения уровня креатинина в сыворотке), без дополнительного уменьшения частоты сердечно­сосудистых осложнений [53, 191]. Как уже упоминалось в предыдущем разделе, лишь незначительная часть пациентов (около 4 %) в исследовании ONTARGET имели явную протеинурию в исходном состоянии, в то время как ухудшение почечных исходов происходило в основном у пациентов без базовой микро­ или макропротеинурии, у которых изменения экскреции белка с мочой под воздействием лечения отличались лишь в незначительной степени [53]. Наконец, изменения экскреции белка с мочой были небольшими, поэтому отличия почечных исходов между вариантами лечения были незначительными (2,03; 2,21 и 2,49 % в группе рамиприла, телмисартана и комбинации соответственно). Таким образом, пациентов исследования ONTARGET едва ли можно сравнивать с когортами больных с более серьезной нефропатией, у которых в основном была изучена роль экскреции белка с мочой при прогнозировании терминальной стадии почечной недостаточности. При анализе влияния телмисартана на почечные осложнения в сравнении с плацебо в ходе исследования TRANSCEND [108] не было выявлено достоверных различий, так же как и снижения СКФ и частоты возникновения терминальной стадии почечной недостаточности [252]. Нет никаких данных и о почечных исходах по данным исследования PROFESS [91], в котором сравнивалась эффективность телмисартана и плацебо.

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года [1] и других нормативных документов [66, 253] предписывают снижать АД ниже 130/80 мм рт.ст. у почечных больных. Однако общепризнано, что доказательства, полученные в ходе исследований с участием почечных пациентов, рандомизированных в группы с более или менее интенсивным снижением АД, очень ограничены. Даже небольших дополнительных доказательств «за» или «против» этого нижнего целевого уровня АД с тех пор не было накоплено. В течение последних 2 лет не было завершено ни одного большого исcледования, сфокусированного на пациентах с почечной дисфункцией, как не было и такого, в котором уровень САД был бы доведен до целевого показателя ниже 130 мм рт.ст. Представляет интерес метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по снижению АД у больных на диализе: при разнице САД/ДАД по сравнению с контролем –4,5/–2,3 мм рт.ст. антигипертензивное лечение было связано со значительным уменьшением риска сердечно­сосудистых осложнений (29 %), смертности от всех причин (20 %) и сердечно­сосудистой смертности (29 %) [254]. К сожалению, не было представлено информации об абсолютных значениях АД, достигнутых при лечении, хотя вывод о том, что защитный эффект был значительным только в подгруппе пациентов с АГ, может свидетельствовать о том, что значения АД при лечении не были очень низкими. Чистота анализа осложняется еще и более широким применением блокаторов ренин­ангиотензиновой системы у почечных больных. Эти препараты, как полагают, обладают специфическими нефропротекторными свойствами, которые делают эффект, обусловленный только снижением АД, трудно вычленяемым из общего.

Цереброваскулярная патология

Инсульт и преходящие нарушения мозгового кровообращения

Было отмечено, что хотя результаты исследования PROGRESS ясно показали преимущества снижения АД у больных с предшествующей цереброваскулярной патологией [89], они не могут поддержать рекомендацию начинать антигипертензивное лечение у сердечно­сосудистых пациентов с высоким нормальным уровнем АД, так как в этом исследовании преимущества лечения были отмечены только у лиц с базовым уровнем САД 140 мм рт.ст. и выше, которые часто до включения в исследование находились на антигипертензивном лечении [90]. Данные исследования PROGRESS не могут быть приняты в поддержку целевого уровня САД ниже 130 мм рт.ст. и потому, что среднее САД, достигнутое при интенсивном лечении, составляло 132 мм рт.ст. Однако исследование показало, что уровень САД 132 мм рт.ст. на фоне лечения был лучше, чем средний уровень САД 141 мм рт.ст. в группе плацебо. В другом исследовании PATS [255], которое первым показало преимущества снижения АД у больных с цереброваскулярной патологией, значения САД были слишком высокими (143 и 149 мм рт.ст. в активной и плацебо­группе соответственно), чтобы помочь прояснить вопрос, когда начинать лечение и до какого уровня АД должно быть снижено у пациентов с цереброваскулярной патологией. Так же обстоит дело и с результатами исследования ACCESS [256]. Наконец, нельзя отрицать, что этот вопрос еще больше запутан недавней публикацией негативных результатов исследования PROFESS [91]. В этом очень большом исследовании у пациентов с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе снижение САД до 136 мм рт.ст. добавлением телмисартана (до 140 мм рт.ст. в группе плацебо) не сопровождалось каким­либо значительным сокращением частоты развития повторных инсультов или основных сердечно­сосудистых осложнений. Различные толкования были даны для этих неожиданных негативных результатов: небольшая разница АД (в соответствии с данными исследования PROGRESS о том, что небольшая разница АД у пациентов при монотерапии также не смогла значительно уменьшить количество конечных точек); короткая продолжительность наблюдения (только 2,5 года); частое использование сопутствующей терапии (все пациенты принимали антитромбоцитарные средства и половина из них — гиполипидемические препараты); большой отсев пациентов во время лечения; начало лечения вскоре после уточненного цереброваскулярного эпизода. Факт остается фактом: данные PROFESS реально не помогли прояснить остающиеся вопросы об антигипертензивном лечении цереброваскулярных пациентов.

Постоянную озабоченность вызывает вопрос оптимального контроля АД в острой фазе инсульта. Результаты небольшого исследования «Контроль гипертензии и гипотензии сразу после инсульта» (CHHIPS) указывают на благоприятное воздействие назначения лизиноприла или атенолола у больных с острым инсультом и САД более 160 мм рт.ст. [257], однако многие из имеющих место неопределенностей еще предстоит уточнить.

Когнитивная дисфункция и деменция

В Европейских рекомендациях 2007 года подчеркивается важность более четкого определения роли высокого АД и антигипертензивного лечения в развитии когнитивной дисфункции и деменции, но признается, что имеющиеся доказательства ограничены и запутаны [1]. Чуть позже, за последние 2 года, доказательства были дополнены незначительно, за исключением результатов исследования HYVET у больных АГ в возрасте более 80 лет. Все пациенты, включенные в это исследование, тестировались на предмет когнитивной функции изначально и после года лечения по методике Mini­Mental State Examination (MMSE), а лица, у которых оценка теста снизилась до уровня менее 24 пунктов или более чем на 3 пункта в течение одного года, были оценены при помощи дополнительных тестов с целью определения возникновения деменции. Результаты показали лишь небольшую тенденцию к уменьшению как частоты когнитивной дисфункции, так и деменции при активном лечении (соотношение риска 0,86 при 95% доверительном интервале 0,67–1,09) [258]. Таким образом, результаты исследования HYVET не смогли помочь выяснить этот вопрос, но данные этого исследования исходно недостаточно хорошо подходили для изучения деменции: действительно, на этапе включения все пациенты были здоровыми и имели хорошие показатели когнитивных функций, а короткая продолжительность наблюдения (только 2 года) вряд ли может позволить провести точную оценку такого медленно развивающегося состояния, как снижение когнитивной функции. Вопрос взаимосвязи между высоким АД, антигипертензивной терапией и когнитивными расстройствами является важным и заслуживающим дальнейшего изучения, хотя следует признать, что такие исследования трудно разрабатывать и проводить. В связи с этим представляется перспективным, но далеко не окончательным, что метаанализ, который включал HYVET и другие плацебо­контролируемые исследования, показал небольшое и статистически значимое снижение числа случаев деменции (–13 %) у пациентов, получавших активное лечение [258].

Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность

Выше подробно обсуждался вопрос, является ли текущая рекомендация снижать САД ниже 130 мм рт.ст. у больных с сопутствующей ИБС обоснованной. Было отмечено, что некоторые из анализов последних исследований, показавшие вероятность того, что достижение низких значений АД может быть связано с увеличением, а не со снижением риска сердечно­сосудистых осложнений [113, 115], проведены post hoc с известными ограничениями. Было также признано, что переосмысление результатов всех исследований антигипертензивных агентов у больных с ишемической болезнью сердца дало противоречивые доказательства о наличии или отсутствии пользы от снижения САД ниже 130 мм рт.ст. [71]. До тех пор пока в новых исследованиях не будут получены более убедительные доказательства, целесообразно у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца снижать САД до уровня 130–139 мм рт.ст.

Заслуживает упоминания отсутствие значительного влияния на больных сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией в исследовании I­PRESERVE [259]. Хотя этот вид сердечной недостаточности чаще всего связан с АГ, в исследовании I­PRESERVE рандомизация более чем 4000 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка более 0,45 (у 88 % из которых была АГ в анамнезе) в группы лечения антагонистом рецепторов ангиотензина, ирбесартаном либо плацебо не показала никакой разницы в частоте развития первичной конечной точки (смерти от любой причины или госпитализации вследствие сердечно­сосудистых причин), а также в частоте развития комбинированной точки, объединяющей все осложнения, связанные с сердечной недостаточностью. Это имело место, несмотря на различие уровня САД/ДАД на 3,5/2,0 мм рт.ст. в пользу ирбесартана. Негативные результаты I­PRESERVE, однако, следует рассматривать применительно к комплексному дизайну исследования, в котором включение больных производилось на фоне предшествующей интенсивной антигипертензивной терапии, включавшей 25 % случаев приема ингибиторов АПФ (39 % в ходе исследования), а исходный уровень АД составил только 136/79 мм рт.ст. Таким образом, данные подтверждают правомочность постановки вопроса о наличии каких­либо дополнительных преимуществ от снижения САД меньше 140 мм рт.ст. Следует отметить, что 59 % пациентов I­PRESERVE находились на антитромбоцитарной терапии, 19 % — на пероральных антикоагулянтах и 30 % — на гиполипидемической терапии.

Эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина в предотвращении сердечной недостаточности оказалась под некоторым вопросом на основании результатов исследований TRANSCEND [108] и PROFESS [91]. В обоих плацебо­контролируемых исследованиях прием телмисартана не способствовал снижению частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо. В исследовании ONTARGET [191] число госпитализаций по причине сердечной недостаточности было ниже (хотя и недостоверно) при лечении рамиприлом в сравнении с телмисартаном. Однако риск сердечной недостаточности во всех этих исследованиях был довольно низким, и окончательные выводы в настоящее время не могут быть сформулированы.

Фибрилляция предсердий

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года обобщили доказательства post hoc анализов исследований при сердечной недостаточности [233, 260, 261] и АГ [262, 263], указывая на низкий риск возникновения новых случаев фибрилляции предсердий у больных, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина (в одном испытании [260] ингибитор АПФ). Несмотря на предупреждение о возможной погрешности post hoc анализов, в рекомендациях антагонисты рецепторов ангиотензина и ингибиторы АПФ предложены в качестве предпочтительных препаратов у больных с АГ при риске развития фибрилляции предсердий. Правдоподобными объяснениями этого были связь между увеличением предсердий и ГЛЖ и благоприятными эффектами блокаторов ренин­ангиотензиновой системы на оба указанных варианта изменений сердца, с одной стороны, и взаимосвязь между регрессированием ГЛЖ и снижением частоты новых случаев фибрилляции предсердий — с другой [49, 264]. Тем не менее данные, накопленные с тех пор, непоследовательно поддерживают эту рекомендацию. Хотя в исследовании ONTARGET [191] новые случаи фибрилляции предсердий возникали немного реже при назначении телмисартана, чем при назначении рамиприла, плацебо­сравнения в исследованиях TRANSCEND [108] и PROFESS [91] не смогли подтвердить протекторное действие этого антагониста рецепторов ангиотензина против возникновения новых случаев фибрилляции предсердий. В исследовании TRANSCEND [108] соотношение риска составляло 1,02, а в PROFESS [91] прекращение лечения вследствие развития фибрилляции предсердий имело место у 81 пациента на телмисартане и у 50 пациентов, получавших плацебо. В I­PRESERVE [259] фибрилляция предсердий отмечалась у 77 пациентов на ирбесартане и у 68 пациентов, получавших плацебо.

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года также указывали на результаты малых исследований, предполагая, что антагонисты рецепторов ангиотензина могут оказывать благоприятное воздействие на риск развития повторных эпизодов фибрилляции предсердий у больных, имевших их ранее [265, 266]. Аналогично отмечалось, что эналаприл облегчает поддержание синусового ритма после его восстановления [267]. Вместе с тем в рекомендациях сделан акцент на небольшом количестве пациентов, включенных в эти исследования, и был сделан вывод о том, что больше информации ожидается от текущих специальных исследований, имеющих достаточные статистические возможности. Два специфических исследования были завершены совсем недавно (CAPRAF [268], GISSI­AF [269]), и их результаты не поддерживают гипотезу о наличии у антагонистов рецепторов ангиотензина протекторных эффектов против рецидивов развития фибрилляции предсердий. В исследовании GISSI­AF 1442 пациента (85 % с АГ в анамнезе), имеющие по меньшей мере два эпизода фибрилляции предсердий за предыдущие 6 месяцев, нуждавшиеся в кардиоверсии и часто принимающие ингибиторы АПФ и антиаритмические препараты I и III классов, были рандомизированы в группу лечения валсартаном (до 320 мг/день) либо плацебо и наблюдались в течение 223 дней. Возникновение по крайней мере одного эпизода фибрилляции предсердий отмечено у 51,4 % пациентов на терапии валсартаном и у 52,1 % — в группе плацебо (соотношение риска 0,99, р = 0,84). В недавнем метаанализе всех исследований по вторичной профилактике фибрилляции предсердий блокаторами ренин­ангиотензин­альдостероновой системы были показаны данные, указывающие на определенную эффективность этих препаратов (R. Schmieder и соавт., из личного сообщения).

Следует упомянуть и о таком аспекте. В недавнем метаанализе [270], включающем почти 12 000 пациентов с систолической сердечной недостаточностью и, следовательно, с высоким риском фибрилляции предсердий, было обнаружено, что b­блокаторы значительно (приблизительно на 27 %) уменьшали частоту возникновения фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий и систолическая сердечная недостаточность в анамнезе могут быть специфическим показанием для назначения b­блокаторов.

АГ у женщин

Этот аспект заслуживает краткого комментария в связи с недавней публикацией данных нового метаанализа от Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, изучавшего эффект антигипертензивного лечения у мужчин и женщин [271]: и снижение АД, и уменьшение риска числа сердечно­сосудистых осложнений были схожими у обоих полов, не было обнаружено связанных с полом различий при назначении различных классов антигипертензивных препаратов.

АГ и эректильная дисфункция

Эректильная дисфункция является распространенным состоянием у больных АГ и предвестником будущих сердечно­сосудистых осложнений. Выявление и лечение эректильной дисфункции улучшает устранение сердечно­сосудистых факторов риска. После начала терапии ингибиторами фосфодиэстеразы­5 пациенты более склонны принимать антигипертензивные лекарства и контроль АД улучшается [272]. Более старые антигипертензивные средства (диуретики, b­блокаторы, препараты центрального действия) оказывают негативное воздействие, в то время как более новые препараты имеют нейтральный или положительный эффект (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина, небиволол) [273].

Лечение сопутствующих факторов риска

Гиполипидемические агенты

Преимущество сочетания статинов с антигипертензивным лечением у больных АГ было четко определено в исследовании ASCOT­LLA [274], на что было указано в рекомендациях 2007 года [1]. Отрицательные результаты, полученные с другим статином в исследовании ALLHAT [275], могут быть объяснены недостаточным снижением общего холестерина (11 % в ALLHAT по сравнению с 20 % в ASCOT). Дальнейший анализ данных исследования ASCOT показал, что добавление статина к антигипертензивной терапии на основе амлодипина привел к уменьшению частоты развития первичной конечной точки более значимо, чем добавление статина к антигипертензивной терапии на основе атенолола [276, 277]. Благоприятное влияние назначения статинов пациентам без предшествующих сердечно­сосудистых осложнений было подтверждено выводами исследования JUPITER [278], показавшими, что снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности на 50 % у больных с исходными значениями менее 130 мг/дл (3,4 ммоль/л), но при повышенном содержании С­реактивного белка снижает риск сердечно­сосудистых осложнений на 44 %.

В заключение следует сказать, что положение из рекомендаций 2007 года о необходимости назначения терапии статинами у больных АГ с предполагаемым 10­летним риском сердечно­сосудистых осложнений более 20 % может быть подтверждено. Однако данные исследования JUPITER [278] дают основания предполaгать, что позитивный эффект статинов может наблюдаться также у пациентов с повышенным содержанием С­реактивного белка и при умеренном уровне сердечно­сосудистого риска (около 15 % сердечно­сосудистых осложнений в течение 10 лет).

Антитромбоцитарная терапия

Недавно был опубликован большой метаанализ, оценивающий жесткие сердечно­сосудистые точки и частоту больших кровотечений в 6 исследованиях по первичной профилактике (95 000 лиц с низким сердечно­сосудистым риском, 660 000 человеко­лет) и в 16 исследованиях по вторичной профилактике (17 000 лиц с высоким сердечно­сосудистым риском, 43 000 человеко­лет), в которых сравнивали группу долговременного приема аспирина и контрольную [279]. В первичных профилактических исследованиях назначение аспирина привело к достоверному уменьшению риска серьезных сердечно­сосудистых осложнений на 12 % (главным образом инфаркта миокарда). Однако как следствие общего низкого индивидуального риска абсолютное сокращение случаев составило лишь 0,06 события на 100 человеко­лет, оно было компенсировано абсолютным увеличением больших желудочно­кишечных и экстракраниальных кровотечений на 0,03 на 100 человеко­лет. Во вторичных профилактических исследованиях назначение аспирина принесло большее абсолютное сокращение серьезных сердечно­сосудистых осложнений (1,5 события на 100 человеко­лет). Хотя о частоте возникновения кровотечений детально сообщалось лишь в нескольких исследованиях по вторичной профилактике, данные исследований, указывающие на кровотечения, демонстрируют увеличение экстракраниальных кровотечений — не более чем 0,2 события на 100 человеко­лет. Таким образом, можно заключить, что хотя при назначении аспирина имеется четкое соотношение «польза/вред» у больных с сердечно­сосудистыми заболеваниями, существует лишь небольшое преобладание пользы над вредом у пациентов низкого риска, включенных в исследования по первичной профилактике. Конечно, разделение между первичной и вторичной профилактикой является искусственным и произвольным, и лица, которые еще не имели проявлений сердечно­сосудистых заболеваний, могут относиться к весьма различным уровням общего риска. Внимание было направлено на возможные преимущества от аспирина у больных с сахарным диабетом, не имеющих явных сердечно­сосудистых заболеваний. У больных АГ с диабетом в исследовании HOT при назначении аспирина снижение риска сердечно­сосудистых осложнений не достигло уровня статистической значимости [280, 281], и не было видно четких преимуществ назначения аспирина у больных диабетом, включенных в другие исследования [281]. Кроме того, недавние выводы больших исследований по первичной профилактике, сделанные у больных диабетом в Японии, смогли показать лишь то, что назначение низких доз аспирина было связано с незначительным сокращением риска сердечно­сосудистых осложнений [282]. Таким образом, преимущества антитромбоцитарной терапии при сахарном диабете еще не установлены.

Информация о том, что в исследовании HOT наибольший эффект от низких доз аспирина и лучшее соотношение «польза/вред» наблюдался у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке более 1,3 мг/л [280], была дополнена путем оценки уровня СКФ и учета влияния аспирина в сравнении с плацебо в трех группах: с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 и более, 45–59 мл/мин/1,73 м2 и менее 45 мл/мин/1,73 м2. Наблюдалась выраженная тенденция к нарастающему сокращению основных сердечно­сосудистых событий и смерти при прогрессивном снижением СКФ, уменьшение было особенно заметно у больных АГ с уровнем СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2. В этой группе пациентов риск кровотечения был умеренным по сравнению с величиной сердечно­сосудистых преимуществ [283].

В заключение следует отметить, что подтвердилась правильность положений рекомендаций 2007 года: антитромбоцитарная терапия, в частности низкие дозы аспирина, должна назначаться больным АГ с предшествующими сердечно­сосудистыми заболеваниями, она может также рассматриваться у больных АГ без сердечно­сосудистых заболеваний в анамнезе, но со снижением функции почек или с высоким сердечно­сосудистым риском. У пациентов, получавших аспирин, особое внимание всегда должно уделяться потенциальному риску увеличения вероятности кровотечений, особенно желудочно­кишечных.

Контроль гликемии

Авторы Европейских рекомендаций 2007 года рассматривают положение о целевых уровнях глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина (HbA1C), которые должны быть достигнуты у больных диабетом, как вопрос практической важности в связи с широкой распространенностью сочетания сахарного диабета 2­го типа и АГ [1]. В них указано, что жесткий контроль содержания глюкозы в крови, то есть уровень гликемии менее 6,0 ммоль/л (108 мг/дл) и HbA1C менее 6,5 % желателен для сведения к минимуму макро­ и микрососудистых осложнений, связанных с повышением уровня глюкозы в крови, что основано на доказательствах, полученных в обсервационных исследованиях [1, 284]. С тех пор были опубликованы противоречивые результаты двух крупномасштабных рандомизированных исследований, ADVANCE и ACCORD, цель которых заключалась в сравнении влияния жесткого по сравнению со стандартным контроля содержания глюкозы в крови при сахарном диабете 2­го типа [285, 286]. В исследовании ADVANCE факторный анализ включал оценку воздействия жесткого контроля уровня глюкозы в крови (целевое значение HbA1C < 6,5 %) посредством назначения гликлазида­MR, а также других имеющихся фармакологических средств в сравнении со стандартным контролем содержания глюкозы в крови у пациентов с дополнительным назначением (или без него) антигипертензивной комбинации «индапамид/периндоприл», о чем уже сообщалось в предыдущих разделах. У пациентов с жестким контролем содержания глюкозы в крови при лечении уровень HbA1 был в среднем равен 6,5 % — значение, безусловно, более низкое, чем наблюдалось в группе стандартного лечения (7,3 %). Это сопровождалось достоверным, хотя и умеренным сокращением (–10 %) первичной комбинированной точки исследования (микро­ и макрососудистых осложнений), которое полностью происходило вследствие уменьшения риска микрососудистого компонента, так как частота развития макрососудистых осложнений не отличалась между группами. В исследовании ACCORD цель заключалась в снижении уровня HbA1C до менее чем 6,0 %, что привело бы к среднему значению HbA1C в процессе лечения 6,5 %, достигнутому у больных при жестком контроле содержания глюкозы в крови (по сравнению с 7,5 % в группе сравнения). Это было связано со снижением заболеваемости инфарктом миокарда, что, однако, сопровождалось значительным увеличением (+35 %) смертности от всех причин, обусловившим преждевременное прекращение проведения исследования в этой области. Причины разных результатов двух исследований неясны, хотя наиболее вероятной гипотезой представляется такая: по сравнению с ADVANCE жесткий контроль содержания глюкозы в крови в ACCORD был получен неожиданно быстро (менее чем за 6 месяцев по сравнению с 2 годами), при намного большем использовании противодиабетических препаратов (тиазолидоны — 91,7 % против 16,8 %; инсулин — 77,3 % против 40,5 %; метформин — 73,8 % против 86,6 %), которые могли иметь выраженные гипогликемические эффекты, что, как было показано, сопровождалось чрезвычайно высоким числом гипогликемических эпизодов при жестком контроле глюкозы крови по сравнению с контрольной группой. Целевые уровни глюкозы в крови, приведенные в рекомендациях 2007 года [1], таким образом, могут оставаться неизменными, хотя и с оговоркой, что жесткий контроль содержания глюкозы в крови, вероятно, должен осуществляться осторожно и уровня HbA1C значительно ниже 6,5 % следует избегать. Дополнительную поддержку в пользу неизменности этих рекомендаций представили данные исследования ADVANCE: в группе, в которой проводился жесткий контроль содержания глюкозы в крови в сочетании с более интенсивной антигипертензивной терапией, величина положительных эффектов была значительно больше из­за снижения смертности от всех причин, а также новых случаев появления микроальбуминурии [287]. Следует подчеркнуть, что в недавнем метаанализе, в который вошли сводные данные четырех рандомизированных испытаний о влиянии жесткого контроля содержания глюкозы в крови (ADVANCE, ACCORD, UKPDS и VADT) [285, 286, 288, 289], в этой группе наблюдался приблизительно в 2,5 раза больший риск развития тяжелых гипогликемических эпизодов, чем в группе со стандартной стратегией контроля уровня глюкозы [290]. Полученные данные требуют, чтобы стратегия жесткого контроля глюкозы в крови использовалась только при строгом мониторинге пациентов.

Использование многокомпонентных препаратов (так называемой политаблетки)

В недавнем исследовании [291] изучалось воздействие на различные сердечно­сосудистые факторы риска таблетки, содержащей три антигипертензивных препарата (ингибитор АПФ, b­блокатор и диуретик), статин и аспирин в низких дозах у лиц без сердечно­сосудистой патологии, только с одним сердечно­сосудистым фактором риска. В конце 12­недельного лечения наблюдалось снижение АД, холестерина сыворотки и содержания в моче тромбоксана­2 (в качестве показателя антитромбоцитарного эффекта), как и ожидалось от воздействия каждого из компонентов комплексного препарата. Не наблюдалось возрастания частоты побочных эффектов, связанных с отдельными компонентами, когда их объединили вместе в одну таблетку. Следует подчеркнуть, однако, что причина разработки комплексного препарата состоит не в простом объединении в одну таблетку нескольких лекарственных препаратов для удобства лечения пациентов с очень высоким риском, которые нуждаются в комплексной терапии [292]. Основная идея создания комплексного препарата, как заявляли Wald и Law (которые даже запатентовали эту концепцию), заключается в том, что политаблетка, содержащая все типы агентов, способных уменьшать сердечно­сосудистый риск, может снизить риск развития сердечно­сосудистых заболеваний более чем на 80 % у всех пациентов и должна назначаться всем людям в возрасте 55 лет и более, независимо от наличия предшествующих сердечно­сосудистых заболеваний [293]. Это положение может быть раскритиковано по различным аспектам: как было обсуждено выше, у лиц с низким уровнем риска аспирин имеет лишь небольшие сердечно­сосудистые преимущества, которые уравновешиваются увеличением риска кровотечений [279]; антигипертензивные средства снижают АД лишь весьма умеренно у лиц с нормальным уровнем АД (как показано в исследовании с политаблеткой [291]), а прием статинов, как правило, хорошо переносится, но иногда сопровождается серьезными побочными эффектами, а кроме того, степень пользы от их назначения у лиц без факторов риска является недоказанной. К тому же концепция лечения сердечно­сосудистого риска как такового, без целей и мониторинга отдельных факторов риска, представляется необоснованной.

Необходимость новых исследований

В последние 10–15 лет были завершены несколько крупных исследований антигипертензивной терапии, однако они в основном фокусировались на сравнении эффективности различных веществ или ориентировались на пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском, имели такой сложный дизайн и использовали так много сопутствующих лечебных факторов, что интерпретация их результатов зачастую сложна и противоречива (блок 9). Хотя эти исследования и добавили дополнительную полезную информацию, некоторые важные вопросы не были изучены или уточнены должным образом. Как следствие, многие важные решения по ведению больных АГ в настоящее время принимаются только на основе post hoc анализа данных, в первую очередь это касается риска сердечно­сосудистых осложнений в зависимости от достигнутых значений АД. При этом указанные исследования имеют общеизвестные ограничения из­за утраты рандомизированного дизайна и возможных различий исходного риска пациентов, достигших разных значений АД. Поэтому весьма желательно, чтобы рекомендации касательно пороговых значений АД для начала лечения и целевого АД в различных группах пациентов были получены на основе данных из проспективных рандомизированных исследований, разработанных для восполнения сохраняющихся пробелов в существующих сегодня знаниях.

Следующие аспекты требуют немедленного изучения в исследованиях с простым дизайном.

1. Должны ли антигипертензивные лекарства назначаться всем лицам с АГ I степени (САД 140–159 мм рт.ст. или ДАД 90–99 мм рт.ст.), если уровень общего сердечно­сосудистого риска является относительно низким или умеренным? Очевидно, что рандомизированное исследование активного по сравнению с плацебо лечения, основанное на рассмотрении жестких конечных точек, было бы очень трудно осуществить у пациентов с АГ I степени с действительно низким сердечно­сосудистым риском, поскольку очень малый процент сердечно­сосудистых осложнений у таких больных сделает необходимым планировать объем и/или продолжительность изучения в нереальных количествах. Однако плацебо­контролируемое исследование с использованием промежуточных конечных точек, таких как ГЛЖ, микроальбуминурия или других прогностически значимых признаков поражения органов­мишеней, будет осуществимым, этичным и клинически значимым.

2. Следует ли назначать антигипертензивные средства пожилым больным с АГ I степени и необходимо ли достигать целевого значения АД ниже 140/90 мм рт.ст. также и у пожилых пациентов? Все успешные исследования у пожилых больных АГ включали пациентов с уровнем САД 160 мм рт.ст. или выше, и у большинства из них среднее исходное значение было выше 170 мм рт.ст. Кроме того, во всех исследованиях, проведенных до сих пор, уровень достигнутого САД на фоне терапии всегда был выше 140 мм рт.ст. Поскольку пожилые пациенты с АГ характеризуются большим сердечно­сосудистым риском (а значит, и большим числом осложнений в течение нескольких лет наблюдения), в этих исследованиях, которые должны быть плацебо­контролируемыми, могут быть использованы жесткие сердечно­сосудистые конечные точки.

3. Все нормативные документы (рекомендации) предписывают начинать антигипертензивное лечение у больных диабетом или у лиц с предшествующими цереброваскулярными или сердечно­сосудистыми заболеваниями при высоком нормальном уровне АД (САД 130–139 или ДАД 85–89 мм рт.ст.) и предлагают достижение целевого уровня САД ниже 130 мм рт.ст. Хотя эти рекомендации и могут быть разумными, они не основаны на доказательствах, полученных в ходе исследований. Например, не было ни одного успешного исследования антигипертензивной терапии у больных диабетом, в котором был бы достигнут уровень САД менее 130 мм рт.ст. В большинстве исследований у пациентов с высоким сердечно­сосудистым риском рандомизированное лечение назначали на фоне предшествующего интенсивного антигипертензивного лекарственного режима, потому что было сделано ошибочное предположение, что все эти пациенты все равно требовали весьма агрессивного снижения АД (это результат использования здравого смысла в качестве доказательства [71]). В других исследованиях большая часть пациентов параллельно получала лечение препаратами, которые, вероятно, препятствовали проявлению эффекта тестируемых препаратов. Например, в исследовании I­PRESERVE [259] при хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией 39 % пациентов, у которых проверялось влияние антагониста рецепторов ангиотензина, также одновременно получали лечение ингибитором АПФ, хотя нет никаких доказательств, что ингибиторы АПФ полезны при таком типе сердечной недостаточности. Опять же, будут необходимы исследования с относительно простым дизайном, специально предназначенные дать ответы на эти вопросы у пациентов с инсультом или предшествующими коронарными осложнениями, или с диастолической сердечной недостаточностью.

4. Определение самых низких безопасных показателей АД при лечении в различных клинических условиях имеет очевидное клиническое значение, требующее специального изучения в ходе ad hoc проспективного исследования, в котором будут сопоставлены более и менее интенсивные стратегии снижения АД при лечении больных с различной степенью сердечно­сосудистого риска.

5. Как было показано, несколько типов изменения образа жизни способны снизить уровень АД, но не доказано, снижают ли они смертность и заболеваемость при АГ. Хотя исследование влияния изменения образа жизни на заболеваемость/смертность у больных АГ I степени не может быть осуществимым, было бы целесообразно и желательно провести контролируемое рандомизированное исследование с использованием промежуточных конечных точек (поражения органов­мишеней).

Аббревиатуры

ABCD: Appropriate Blood pressure Control in Diabetes.

ACCESS: Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors.

ACCOMPLISH: Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension.

ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes.

ACTION: A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system.

ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease; Perterax and Diamicron­MR Controlled Evaluation.

ALLHAT: Antihypertensive and Lipid­Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial.

ASCOT: Anglo­Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.

AUSTRALIAN: Australian Therapeutic Trial in Mild Hypertension.

BENEDICT: Bergamo Nephrologic Diabetic Complications Trial.

CAFE: Conduit Artery Function Evaluation.

CAMELOT: Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis.

CAPRAF: Candesartan in the Prevention of Relapsing Atrial Fibrillation.

CASE­J: Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan.

CHARM: Candesartan in Heart Failure­Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity.

CHHIPS: Controlling Hypertension and Hypothension Immediately Poststroke.

COMET: Carvedilol or Metoprolol European Trial.

COOPER and WARRENDER: Treatment of Hypertension in Elderly Patients in Primary Care.

COOPERATE: Combination Treatment of Angiotensin­II Receptor Blocker and Angiotensin­Converting­Enzyme Inhibitor in Non­Diabetic Renal Disease.

DIRECT: Diabetic Retinopathy Candesartan Trials.

ELSA: European Lacidipine Study on Atherosclerosis.

EUROPA: European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease.

EWPHE: European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly.

FEVER: Felodipine Event Reduction.

GEMINI: Glycemic Effect in Diabetes Mellitus: Carvedilol — Metoprolol Comparison in Hypertensives.

GISSI­AF: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico­Atrial Fibrillation.

HDFP: Hypertension Detection and Follow­up Program.

HOPE: Heart Outcomes Prevention Evaluation.

HOT: Hypertension Optimal Treatment Study.

HYVET: Hypertension in the Very Elderly Trial.

IDNT: Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial.

INSIGHT: International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment.

INVEST: International Verapamil SR/Trandolapril study.

I­PRESERVE: Irbesartan in Heart Failure with Preserved Systolic Function.

JATOS: Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hypertensive Patients.

JUPITER: Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin.

LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension.

MDRD: Modification of Diet in Renal Disease.

MICROHOPE: Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation.

MRC: Medical Research Council Trial of Treatment of Mild Hypertension.

MRC elderly: Medical Research Council Trial of Treatment of Hypertension in Older Adults.

ONTARGET: Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial.

OSLO: Oslo Study of Treatment of Mild Hypertension.

PAMELA: Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni.

PATS: Post­stroke Antihypertensive Treatment Study.

PEACE: Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition.

PHARAO: prevention of hypertension with the angiotensin­converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high­normal blood pressure.

PHYLLIS: Plaque Hypertension Lipid Lowering Italian Study.

PREVEND: Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease.

PREVENT: Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial.

PROFESS: Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes.

PROGRESS: Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study.

RENAAL: Reduction of Endpoints in Noninsulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan.

SCOPE: Study on Congnition and Prognosis in the Elderly.

SCORE: Systematic Coronary Risk Evaluation.

SENIORS: Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure.

SHEP: Systolic Hypertension in the Elderly Program.

STOP: Swedish Trial in Old Patients with Hypertension.

Syst­China: Systolic Hypertension in China.

Syst­Eur: Systolic Hypertension in Europe.

TNT: Treating to New Targets.

TRANSCEND: Telmisartan randomized assessment study in ACE­I intolerant subjects with cardiovascular disease.

TROPHY: Trial of Preventing Hypertension.

UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study.

VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial.

Val­HeFT: Valsartan Heart Failure Trial.

VALIANT: Valsartan In Acute Myocardial Infarction Trial.

VALUE: Valsartan Antihypertensive Long­term Use Evaluation.