Газета «Новости медицины и фармации» 10(214) 2007

Згідно з даними дослідження «Комкон Фарма — Україна» «Думка практикуючих лікарів», 22 % педіатрів відмітили алергічну захворюваність в Україні. В останні роки на тлі загального зростання алергічних захворювань (АЗ) спостерігається збільшення кількості випадків інсектної алергії (ІА), зокрема на ужалення перетинчастокрилими комахами (бджоли, оси, шершні). ІА — це алергічна реакція (АР), що виникає на контакт з комахами чи продуктами їх життєдіяльності (укуси, вдихання частинок тіла комах, потрапляння до шлунково-кишкового тракту тощо). Таку назву цей вид алергії отримав від найменування класу Insecta (комахи). Оскільки стан гіперчутливості частіше розвивається до алергенів перетинчастокрилих комах, то в даній публікації ми приділяємо основну увагу саме цьому виду ІА.

ПОШИРЕНІСТЬ ІА

Поширеність ІА до перетинчастокрилих комах у світі достатньо висока. Так, 0,4–4 % населення Землі страждає від підвищеної чутливості до ужалень ними. Дані статистики свідчать про те, що укуси бджіл викликають більше смертельних випадків, ніж укуси павуків та змій. Смертність від ужалень комахами коливається в різних країнах світу від 0,09 до 0,45 смертельних випадків на мільйон населення. Оскільки в розвитку алергії до отрути комах велику роль відіграють багаторазові ужалення, то серед бджолярів та членів їх сімей алергія до отрути бджіл зустрічається значно частіше (15–43 % випадків).

Отрута перетинчастокрилих комах являє собою складний комплекс біологічно активних речовин: поліпептидів, ферментів та низькомолекулярних сполук, що мають досить широкий спектр фармакологічної дії. До її складу входять біогенні аміни, пептиди, високомолекулярні білки й ензими. АР, викликані ужаленням бджолами, осами, джмелями, пов’язані з імуногенністю отрути. Вивчення отрути бджоли показало, що це складна суміш алергенів. Найбільшу алергенну активність мають фосфоліпаза А2, гіалуронідаза, кисла фосфатаза й мелітин. Крім вищевказаних алергенів, виділяють ще алерген С. Причому в деяких хворих виявлена сенсибілізація тільки до алергену С. При вивченні антигенного складу отрути оси виявлено 8 алергенів, найбільшу алергенну активність з яких мають фосфоліпаза А1, гіалуронідаза, антиген 5.

Перехресні антигени в перетинчастокрилих частіше за все зустрічаються в межах однієї родини. Так, у бджолиних виявлені спільні антигени у бджіл і джмелів, у родині осиних — в ос і шершнів. Перехресні антигени в різних родин зустрічаються рідко. Тобто у хворого, сенсибілізованого до отрути бджоли, не повинно бути реакції на ужалення осою, якщо виключається можливість сенсибілізації до бджіл і ос одночасно.
Основу механізму АР на ужалення складає реагіновий тип. Сенсибілізація зумовлена присутністю в сироватці крові хворих специфічних до отрути IgE-антитіл. Однак ці реакції можуть бути опосередковані й IgG-антитілами та за класифікацією Gell і Coombs належати до ІІІ типу імунологічних реакцій.

КЛАСИФІКАЦІЯ ІА

АР на ужалення надзвичайно різноманітні. За часом виникнення та механізмом розвитку їх можна розподілити на ранні та пізні. Ранні реакції (АР негайного типу) складають 95–98 % усіх випадків, починаються негайно або упродовж однієї години після ужалення. Їм притаманне залучення до процесу різних систем організму. По суті, ці реакції є різноманітними за тяжкістю проявами анафілактичного шоку. У клінічній практиці частіше використовується класифікація ІА за U.R. Muller (1990). Згідно з нею АР на ужалення можуть бути місцевими та системними. Місцеві АР характеризуються набряком і гіперемією в місці ужалення в діаметрі більше 10 см, що зберігаються більше доби. Для системних АР на ужалення характерні 4 ступені важкості:

1. Легкі форми — I ступінь важкості (31 % випадків): генералізований свербіж, кропив’янка, загальна слабкість, відчуття страху.

2. II ступінь важкості (38 %): до симптомів I ступеня важкості приєднуються такі, як ангіоневротичний набряк, нудота, блювота, діарея, запаморочення, біль в животі та серці.

3. III ступінь важкості (20 %) — окрім перерахованих ознак виникає диспное, охриплість голосу, стридор, ядуха, дисфагія, серцебиття, відчуття страху.

4. IV ступінь важкості — шок (11 %), крім вищевказаних симптомів виникають ціаноз, гіпотензія, колапс, втрата свідомості.

Незважаючи на те що важкі прояви анафілактичного шоку зустрічаються в усіх вікових групах, найбільшу кількість летальних випадків внаслідок анафілаксії на ужалення комах зареєстровано серед осіб похилого віку. Це пов’язано, насамперед, з наявністю в даної категорії пацієнтів супутньої серцево-судинної патології чи захворювань органів дихання, а також інших патологічних змін, пов’язаних з віком. Особи похилого віку набагато важче переносять біохімічні та фізіологічні порушення, викликані анафілактичним шоком. Негативно впливає на перебіг AP на ужалення й уживання деяких медикаментів, наприклад бета-блокаторів.

Згідно з даними Європейського алергологічного товариства, після місцевої AP системна розвивається менше ніж у 5 % хворих, після легкої системної реакції — у 15–30 %, а після важкої — більш ніж у 50 % хворих спостерігається системна реакція при наступних ужаленнях. Хоча також є дані, що в певної категорії пацієнтів з часом зникає чутливість до отрути комах без отримання будь-якої терапії.

Пізні реакції зустрічаються у 2–5 % випадків. Їх розвиток відбувається упродовж 6–12 годин після ужалення й характеризується генералізованим васкулітом із залученням до патологічного процесу судин шкіри, нирок, печінки, ураженням центральної нервової системи. Розвиток такого типу АР прогностично несприятливий: результатом їх є летальні наслідки в 14 % випадків. За часом виникнення та клінічним проявам їх можна віднести до ІІІ й частково IV типу АР.

Крім істинних АР на ужалення перетинчастокрилими, можуть спостерігатися псевдоалергічні реакції, що викликані гістамінвивільняючою дією отрути в чутливих до неї людей. До складу останньої входить велика кількість біологічно активних речовин, що мають виражену фармакологічну дію. При алергологічному обстеженні в таких хворих не виявляють специфічних IgE антитіл, і вони не підлягають лікуванню засобами специфічної імунотерапії (СІТ), а потребують лише фармакотерапії.

ДІАГНОСТИКА ІА

Дане питання знайшло чітке відображення у вітчизняному Протоколі надання медичної допомоги хворим на ІА, що був створений на пропозицію МОЗ України та затверджений на ІІ з’їзді алергологів України (Одеса, 2006). Діагностичні критерії підрозділяються на клінічні й алергологічні.
До клінічних віднесені:

— набряк і гіперемія в місці ужалення в діаметрі більше 10 см, що зберігаються більше доби;

— системні прояви АР на ужалення залежно від ступеня важкості (4 ступені, що були наведені вище);

— відсутність АР на перше в житті ужалення, але важкість реакції зростає з кожним наступним ужаленням.

До алергологічних критеріїв віднесені:

— позитивні шкірні тести з алергеном тіла чи жалючого апарату комах;

— підвищення рівня специфічних IgE чи IgG-антитіл.

Обов’язкові діагностичні обстеження складаються зі збирання алергологічного анамнезу, обстеження алерголога (розмежування токсичних та алергічних реакцій на укуси комах) та шкірного тестування (прик-тест) з інсектними алергенами. Додаткові обстеження полягають у визначенні рівня загального IgE і, за неможливості проведення тестів in vivo, виконанні тестів in vitro для визначення рівня IgE чи IgG-антитіл до відповідних алергенів.

Діагноз ІА може бути встановлений на основі анамнестичних даних. При збиранні алергологічного анамнезу звертає на себе увагу той факт, що ніколи не буває АР на перше в житті ужалення (необхідний період сенсибілізації), у той же час важкість реакції зростає з кожним наступним ужаленням. Проте лише в деяких випадках вдається ідентифікувати комаху, ужалення якої викликало АР. Але в будь-якому випадку дані анамнезу дозволяють визначити об’єм та методи наступного алергологічного обстеження для підтвердження чи виявлення причинно-значимих алергенів.
Для виявлення специфічних алергенів, що викликають розвиток AP на ужалення перетинчастокрилими комахами, існують декілька видів алергологічної діагностики. Найбільш зручним є шкірний прик-тест, що проводиться не раніше ніж через 3–4 тижні після гострої AP (рефрактерний період). У цьому випадку на шкіру хворого наносять невелику кількість антигену — екстракту тіла чи отрути, а потім виконують тест уколом, чим викликають розвиток AP в мініатюрі. Позитивні шкірні проби з інсектними алергенами спостерігаються у 90 % хворих з системними реакціями на ужалення перетинчастокрилими комахами. При локальних AP результати шкірних проб позитивні в 73–80 % випадків.

Позитивні шкірні проби свідчать про наявність сенсибілізації організму до певного алергену, але це може не співпадати з клінічними проявами захворювання, оскільки можлива латентна сенсибілізація без виражених симптомів АЗ. У 30 % осіб шкірні проби з інсектними алергенами можуть бути позитивними без клінічних проявів алергії на ужалення перетинчастокрилими. З іншого боку, шкірні проби можуть виявитися негативними на фоні розгорнутої картини АЗ. Приблизно у 10 % пацієнтів, які мають анафілактичні реакції на укуси комах, специфічні IgE не виявляються й шкірні тести з інсектними алергенами негативні. За нашими даними, прик-тест з вітчизняними інсектними алергенами виробництва Вінницького МП «Імунолог» дозволяє ідентифікувати гіперчутливість до алергенів із тіла та жалючого апарату оси в 85,29 % випадків, а до алергенів із тіла та жалючого апарату бджоли — в 81,25 % випадків. При цьому він придатний для використання в умовах поліклініки як скринінговий метод специфічної діагностики ІА.

Наступний етап специфічної діагностики — лабораторні тести або тести in vitro. Показаннями для їх проведення є випадки, коли результати шкірного тестування виявляються хибнопозитивними або хибнонегативними. Іноді тести in vitro можуть бути першими або єдиними методами діагностики ІА. Це стосується тих випадків, коли неможливе або протипоказане проведення тестів іn vivo — у ранньому дитячому віці, під час прийому пацієнтом антигістамінних препаратів або глюкокортикостероїдів, при зміненій реактивності шкіри.

У діагностиці реагінового типу реакцій на ужалення перетинчастокрилими широко розповсюджений радіоалергосорбентний тест — RAST, результати якого корелюють з результатами шкірних проб у 91 % хворих з алергією на ужалення. При системних АР IgE-антитіла виявляються у 70–90 % випадків, при місцевих — в 52 %. У осіб, які не мають в анамнезі АР на отруту перетинчастокрилих комах, приблизно в 10–20 % випадків.

Отже, етіологічна діагностика ІА повинна базуватись лише на комплексному обстеженні з урахуванням даних алергологічного анамнезу, результатів тестів in vivo та in vitro з відповідними алергенами.

ЛІКУВАННЯ ІА

Профілактично-лікувальні заходи також відображені у вітчизняному Протоколі надання медичної допомоги хворим на ІА. Елімінаційні заходи спрямовані на усунення чи обмеження контакту з відповідними алергенами осіб, що є контингентом ризику з виникнення ІА. Отже, в місцях, де можливий контакт з відповідними комахами, необхідно:

— прикривати більшу частину тіла одягом, взуттям, рукавичками;

— не вживати їжу на відкритому повітрі;

— не користуватися ароматизованим милом, шампунями, іншою косметикою;

— в присутності комах не робити різких рухів;

— триматися подалі від пасік;

— не проводити курси апітерапії;

— не вживати мед та інші продукти бджолярства;

— закривати вікна та двері спеціальними сітками;

— постійно мати при собі протишоковий набір медикаментів.

Лікувальні заходи складаються з невідкладної допомоги при гострих місцевих та системних АР та проведення специфічної імунотерапії (СІТ) інсектними алергенами в рефрактерному періоді.

Лікування хворих з місцевими АР проводиться в амбулаторних умовах. При цьому виконуються наступні заходи:

—накладається джгут на кінцівку вище місця укусу;

— жало, що залишилося в шкірі хворого, видаляється без травмування мішечка з отрутою;

— до місця укусу прикладається лід;

— місце укусу рекомендовано обколоти 0,1% розчином адреналіну в дозі 0,3–0,5 мл на 4,5 мл ізотонічного розчину натрію хлориду;

— при значній місцевій і загальній реакції підшкірно вводять 0,2–0,5 мл 0,1% розчину адреналіну;

— антигістамінні препарати першого покоління внутрішньом’язово (при нормальному артеріальному тиску);

— показані антигістамінні препарати другого покоління (лоратадин або цетиризин по 10 мг на добу) упродовж 2–3 днів;

— місцево рекомендовано мазі з вмістом глюкокортикостероїдів (целестодерм, метилпреднізолон, мометазон тощо), феністил гель 2–4 рази на добу.

Лікування хворих з системними АР проводиться в терапевтичному або алергологічному відділенні упродовж 5–10 днів. При цьому застосовують:

— при зниженому артеріальному тиску — внутрішньовенне введення адреналіну, мезатону;

— внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів (дексаметазон 4–8 мг, преднізолон 30–60 мг);

— внутрішньовенне введення антигістамінних препаратів І покоління при нормальному артеріальному тиску;

— антигістамінні препарати ІІ покоління (лоратадин, цетиризин 1 раз на добу) упродовж 7 днів;

— при виникненні бронхообстуктивного синдрому — внутрішньовенне введення еуфіліну 2,4% 10 мл на ізотонічному розчині натрію хлориду.

Лікування анафілактичного шоку при ІА наведено у відповідному Протоколі про надання медичної допомоги хворим при анафілактичному шоку. Лікування енцефаломієлорадикулопатії рекомендується проводити в невропатолога.

Найбільш ефективним засобом лікування алергії до ужалень комахами є специфічна гіпосенсибілізація: вона ефективна в 91,6–95,0 % випадків. CІТ вітчизняними інсектними алергенами при системних проявах ІА, за нашими даними, дозволяє досягти позитивного клінічного ефекту у 85,18 % хворих і супроводжується достовірним зниженням інтенсивності клінічних проявів та реакції шкіри на проведення прик-тесту з відповідними алергенами. Частота побічних ефектів при проведенні СІТ інсектними алергенами парентеральним методом склала, за нашими спостереженнями, 11,11 % випадків.

СІТ інсектними алергенами абсолютно показана хворим з системними алергічними реакціями на укуси перетинчастокрилих і позитивними результатами шкірних тестів. Особам, у яких анафілактична реакція обмежилась шкірними проявами, імунотерапія не показана. Це ж стосується й дітей, у яких єдиними проявами алергії на ужалення були дифузна гіперемія шкіри, кропив’янка чи ангіоневротичний набряк. Хворим, що мають в анамнезі анафілактичну реакцію на ужалення комахами і негативні результати шкірного тестування з відповідними алергенами, СІТ також не проводиться. Не показана дана терапія й особам з позитивними результатами шкірних тестів з алергенами із отрути комах без клінічних проявів алергії на ужалення.

Можливі різні схеми проведення СІТ (тривалі, прискорені, ультрашвидкі). Вибір схеми лікування здійснює лікар-алерголог. Частіше рекомендується проведення СІТ алергенами із жалючого апарату комах парентеральним методом за класичною схемою. Лікування доцільно розпочинати алергеном в субпороговій концентрації в дозі 0,1 мл. Надалі підвищення дози проводиться на 0,2 мл до 0,8 мл, після чого концентрація алергену підвищується в 10 разів, а доза знову повторює свій цикл від 0,2 до 0,8. Кожна наступна доза може бути введена лише при відсутності системної чи місцевої реакції на попередньо введену дозу. Підвищення дози алергену здійснюється щоденно до досягнення дози 10–2, після чого переходять на введення підтримуючих доз від 0,1 мл до 0,8 мл один раз у 2 тижні, а в подальшому 0,5 мл 10–11 раз на місяць упродовж не менше 3 років. Бажано, щоб загальний курс СІТ тривав (включаючи підтримуючу терапію) до 3–5 років. СІТ проводиться виключно лікарем-алергологом, підтримуючий курс може проводитися лікарями, підготовленими з цих питань (сімейними лікарями, терапевтами, педіатрами) під дистанційним контролем алергологів.

Оскільки в патогенезі ІА важливу роль відіграє гістамін, то, відповідно, антигістамінні препарати або блокатори Н₁-рецепторів гістаміну необхідні для надання невідкладної допомоги пацієнтам з клінічними проявами АР на ужалення комахами. Дана група лікарських засобів складається з препаратів І, ІІ і достатньо умовно ІІІ поколінь. Блокатори Н₁-рецепторів І покоління характеризуються низькою селективністю й короткою тривалістю дії (4–12 годин). Препарати ІІ покоління діють упродовж 18–24 годин після однократного прийому. Крім того, до побічних ефектів препаратів І покоління відносяться седативна, місцевоанестезуюча дія, здатність стимулювати апетит, порушувати зір, сечовипускання, викликати дисфункцію шлунково-кишкового тракту, тахіфілаксію, що суттєво обмежує їх застосування (за виключенням ін’єкційних форм в гострих і невідкладних ситуаціях, наприклад при важких системних проявах ІА).

Перевагами антигістамінних препаратів ІІ покоління є:

— висока специфічність і висока спорідненість до Н1-рецепторів;

— швидкий початок дії;

— тривалість ефекту до 24 годин;

— відсутність блокади інших рецепторів;

— непрохідність гематоенцефалічного бар’єру в терапевтичних дозах;

— незалежність від прийому їжі;

— відсутність тахіфілаксії.

В Україні з метою лікування алергічних захворювань широко використовуються лоратадин та цетиризин. Дані препарати входять до більшості Протоколів надання медичної допомоги хворим на різноманітні алергічні захворювання, в тому числі і пацієнтів з ІА, про що ми вказували раніше. Ці препарати представлені в Україні такими лікарськими засобами, як Лорано та Цетиризин Гексал (фармацевтична компанія «Сандоз»). Ці препарати діють швидко й тривало (упродовж доби), добре переносяться хворими. Лорано та Цетиризин Гексал відповідають всім вимогам до сучасних антигістамінних препаратів, доступні за ціною для пацієнтів.

Слід відмітити, що більшість Н1-антагоністів викликають антигістамінну дію за рахунок накопичення в крові активних метаболітів. Тому метаболізуючі препарати виявляють свій основний ефект після накопичення активних метаболітів у системному кровотоці. Щодо цього відмінним від інших Н1-антагоністів ІІ покоління є цетиризин (Цетиризин Гексал) — активний метаболіт гідроксизину, що потрапляє в організм уже в метаболічно активній формі.

При призначенні препаратів ІІ покоління слід також враховувати потенційну кардіотоксичність деяких з них (наприклад, терфенадину й астемізолу). При цьому внутрішньовенне введення експериментальним тваринам цетиризину й лоратадину навіть у високих концентраціях не призводило до збільшення інтервалу PQ і розвитку інших небезпечних електрокардіографічних змін.

Ми маємо власні результати, що підтверджують високу ефективність і безпечність застосування препаратів Лорано та Цетиризин Гексал в осіб з алергічним ринітом, атопічним дерматитом, кропив’янкою, медикаментозною та інсектною алергією тощо. Усе це дозволяє нам рекомендувати широке використання антигістамінних препаратів Лорано та Цетиризин Гексал для лікування хворих на різноманітні алергічні захворювання, зокрема ІА, в патогенезі яких значну роль відіграє гістамін.

Підводячи підсумок, можна з впевненістю стверджувати, що ІА має значну поширеність у загальній популяції та серед бджолярів, а також їй притаманна тенденція до подальшого зростання. Поки що недостатньо широко проводиться скринінг АР на ужалення комахами з використанням шкірних тестів з інсектними алергенами. Виявлення осіб з підвищеною чутливістю до отрути комах є недостатнім, несвоєчасним і проводиться лише за фактом звертання хворого за медичною допомогою, відсутня система раннього виявлення АР на ужалення та правильного скерування пацієнтів для подальшого обстеження та лікування. Терапія осіб з клінічними проявами алергії на ужалення комахами зводиться часто тільки до надання невідкладної медичної допомоги. СІТ інсектними алергенами практично не проводиться. Серед медикаментозних засобів для лікування осіб з ІА важливе значення мають антигістамінні препарати першого та другого (цетиризин та лоратадин) покоління, а також глюкокортикостероїди.