Газета «Новости медицины и фармации» 10(214) 2007

Фолиевая кислота является водорастворимым веществом, относящимся к витаминам группы В, она также известна под названием «фолацин» или «витамин В₉». В организме человека и животных она не синтезируется, источником служит пища и нормальная флора кишечника. Производные фолиевой кислоты,— фолаты — результаты метаболизма ее в организме, они участвуют во многих обменных процессах и являются кофакторами многих ферментативных реакций синтеза аминокислот. Фолиевая кислота важна для нормальных процессов роста, развития и пролиферации тканей, в том числе для эритропоэза и эмбриогенеза. Кроме того, фолиевая кислота обладает эстрогеноподобным действием и в связи с этим позволяет уменьшить количество принимаемых гормонов при заместительной гормонотерапии.

Считается, что прием фолиевой кислоты уменьшает риск развития рака шейки матки у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Дефицит фолатов до последнего времени связывали в большей степени с патологией развития центральной нервной системы и фолиево-дефицитной анемией. Сегодня его также соотносят с риском развития острого коронарного синдрома и инсультов. Считается, что фолиевая кислота обеспечивает профилактику глубоких венозных тромбозов и эмболий.

О том, что дефицит фолиевой кислоты у беременных приводит к развитию врожденной патологии центральной нервной системы у детей, известно уже на протяжении 50 лет. Дефекты нервной трубки являются одним из самых серьезных врожденных пороков, spina bifida и анэнцефалия — наиболее часто встречающиеся среди них. По статистике, каждый год в мире рождается 500 000 детей с такими аномалиями. Уже в 1964 году «Lancet» опубликовал результаты ливерпульского исследования, в котором из 98 женщин, давших жизнь детям с дефектами центральной нервной системы, у 54 было установлено нарушение метаболизма фолиевой кислоты. В норме в течение 28 дней после оплодотворения развитие нервной трубки плода завершается, и очень важно, чтобы в этот период беременные принимали фолиевую кислоту. Часто, однако, в это время женщины еще не знают о своей беременности.

Дефекты нервной трубки развиваются вследствие нарушений ее закрытия либо, в некоторых случаях, в результате повторного открытия. Анэнцефалия приводит либо к мертворождению, либо к скорой смерти после рождения, в то время как новорожденные со spina bifida сегодня выживают, особенно при интенсивном лечении и хирургических вмешательствах. Эти дети чаще всего становятся тяжелыми инвалидами с параличами и нарушениями тазовых функций. В легком варианте это кифозы и сколиозы. Такие дети отстают в умственном развитии, психологически они менее адаптивны к окружающей среде. Особое место занимает фолиевая кислота при эпилепсии. Во-первых, потому что противоэпилептические препараты снижают уровень фолиевой кислоты в плазме крови. А во-вторых, потому что после самого эпилептического приступа содержание фолиевой кислоты в мозге падает. Оба этих фактора способствуют увеличению продолжительности приступов.

Согласно рекомендациям ВОЗ, суточная потребность в фолиевой кислоте для взрослых и детей старше 12 лет составляет 400 мкг (0,4 мг), такая же доза рекомендуется для беременных и желающих забеременеть женщин. Некоторые эксперты ВОЗ рекомендуют увеличивать дозу до 5 мг во время беременности и лактации.

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике, и ее связи с недостатком фолиевой кислоты. K. McCully доказал связь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови, нарушением метаболизма или недостатком фолиевой кислоты и ранним развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследованиях была доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсии) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна. В последние же годы ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (ПОНРП), плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода (ЗВУР).

Гомоцистеин — это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, являющаяся продуктом метаболизма (деметиляции) пищевого метионина, которого много в животном белке. В плазме он содержится в 4 формах, термин же «общий гомоцистеин плазмы (сыворотки)» относится к пулу всех форм гомоцистеина (ГЦ). Гомоцистеин метаболизируется путем реметиляции или транссульфурации. Процесс метаболизма происходит с участием витаминов — фолиевой кислоты и ее производных, фолатов, в качестве кофакторов, а также В₂, В₆, В₁₂ и др. Нормальное содержание гомоцистеина в крови у небеременных составляет 5–15 мкмоль/л. Если уровень выше, то говорят о ГГЦ легкой (16–30 мкмоль/л), средней (31–100 мкмоль/л) и тяжелой (более 100 мкмоль/л). Однако у беременных концентрация ГЦ в крови значительно ниже, чем у небеременных, и составляет 3–4 мкмоль/л (до 5 мкмоль/л). ГГЦ могут вызывать многие факторы. К ним относятся различные заболевания и лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови, генетические аномалии (мутации в генах таких важных ферментов, как цистатион-В-синтетазы (CBS), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)), пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В.

Особого внимания заслуживают генетические дефекты. Наиболее частой генетической причиной тяжелой ГГЦ и классической гомоцистинурии (врожденной) является гомозиготная мутация CBS. Частота встречаемости этой патологии в общей популяции — 1 на 300 тысяч, а результатом является увеличение уровня ГЦ натощак вплоть до 40-кратного от нормы. Такой дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, задержку умственного развития (примерно в 50 % случаев), деформации скелета, ранний атеросклероз и атеротромботические (сосудистые) осложнения. Примерно у половины нелеченных гомозиготных пациентов сосудистые осложнения наблюдаются до 30-летнего возраста. Гетерозиготная форма проявляется ГГЦ средней степени, встречается чаще и составляет 0,3–1 % в общей популяции.

Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ, является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR — замещение аланина на валин), которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме.

Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно-плацентарного кровообращения.

На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности. На более поздних сроках (II, III триместры) — с развитием хронической плацентарной недостаточности, ПОНРП, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности. Согласно данным А.Д. Макацария (2001), мутация MTHFR и сопровождающая ее ГГЦ были обнаружены у 45 % обследованных женщин с привычной потерей беременности. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, ЗВУР, антенатальной гибелью плода, ГГЦ определяется в 22 % случаев. ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза. При гестозе происходит достоверное повышение содержания ГЦ в крови по сравнению с неосложненной беременностью и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза. Все эти утверждения в равной степени относятся и к мутации MTHFR, которая является самой частой причиной ГГЦ. Так, по литературным данным, у беременных с гестозом значительно повышена частота выявления мутации MTHFR C677T. Наиболее часто она встречается при тяжелых формах гестоза (77,8 %) и повторном гестозе (86,7 %). Также у женщин с мутацией достоверно повышен риск развития тяжелого гестоза при последующих беременностях (53,8 %).

При всем многообразии проявлений и причин патогенетическая профилактика и лечение ГГЦ различного генеза подразумевают назначение фолиевой кислоты как до зачатия, так и в течение всей беременности и периода лактации в дозе не менее 4–5 мг/сутки, а при выраженном дефиците фолата, гомозиготной мутации MTHFR и средней и тяжелой ГГЦ доза фолиевой кислоты увеличивается до 6–8 мг в сутки. При необходимости добавляется общепринятая антикоагулянтная и дезагрегантная терапия. Кроме того, необходимо назначение витаминов группы В: В₁, В₆, В₁₂ (1 мг/сутки). Терапия такими простыми и безопасными препаратами позволяет значительно снизить или даже нормализовать уровень ГЦ.

Мутация MTHFR и ГГЦ, безусловно, играют важную роль в структуре репродуктивных потерь и акушерских осложнений. Следовательно, необходим скрининг в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику осложнений для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

В клинике акушерства и гинекологии ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова были обследованы 55 беременных с варикозным расширением вен нижних конечностей и 63 беременные с варикозным расширением вен нижних конечностей с тромботическими осложнениями во время данной беременности или в анамнезе. Процент мутаций MTHFR составил в 1-й группе 12 %, во 2-й группе — 38 %, а ГГЦ — соответственно 15,7 и 48,9 %. Полученные данные свидетельствуют о достаточно большой роли ГГЦ в развитии тромботических осложнений у беременных.

Совместно с лабораторией клинической иммунологии (руководитель — член-корр. РАМН, д.м.н. Г.Т. Сухих) были обследованы 120 женщин в возрасте от 18 до 38 лет. I группу составили 40 пациенток с неразвивающейся беременностью; II группу — 40 пациенток с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша, из них привычным невынашиванием страдали 77,5 %, и III группу — 40 здоровых беременных. Всем беременным проводилось комплексное обследование, включавшее обследование на инфекции, гормональное, иммунологическое обследования и др. Также исследовалась система гемостаза: тромбоэластограмма с определением r + k, ma, ИТП; агрегационная активность тромбоцитов с АДФ, определялись показатели концентрации фибриногена, АЧТВ, АВР, ПТИ, РКМФ. Проводилось обследование на генетические факторы тромбофилии (мутации C677T в гене MTHFR, G1691A (Leiden) в гене фактора V, G20210A в гене протромбина) методом аллельспецифической ПЦР. В качестве молекулярного фактора тромбофилии определяли уровень гомоцистеина в плазме венозной крови методом ИФА. Всем беременным проводилась комплексная терапия с учетом результатов обследования. При выявлении гипергомоцистеинемии назначались фолиевая кислота (Фолацин) в дозе 5 мг в сутки и витамины группы В, контроль ГГЦ осуществлялся через 2 недели. Коррекция тромбофилии проводилась по общеизвестным схемам в зависимости от показателей гемостазиограммы. Контроль гемостазиограммы осуществлялся каждые 10–14 дней на протяжении всей беременности.

Были получены следующие результаты: мутация в гене MTHFR определялась у 60 и 50 % пациенток I и II групп соответственно, в контрольной группе — у 10 % беременных. Средний уровень ГЦ в I и II группах составил соответственно 8,92 ± 1,21 и 8,72 ± 1,5 мкмоль/л, что почти в 2 раза выше нормы для беременных, в контрольной же группе — 5,15 ± 0,05 мкмоль/л. Уже через 2 недели после начала терапии фолиевой кислотой и витаминами группы В отмечалось снижение уровня ГЦ до нормативных показателей — 2,32 ± 0,5 и 2,1 ± 0,3 мкмоль/л во II и III группах соответственно. При изучении гемостазиограмм пациенток с ГГЦ и генетическими формами тромбофилии чаще всего (в 86 % случаев) выявлялись повышение активности факторов протромбинового комплекса, гиперкоагуляция по внутреннему пути. Средний уровень ИТП у данного контингента беременных составил 17,4 ± 2,6 усл.ед., ПТИ — 111,4 ± 0,6. При этом средние показатели концентрации фибриногена, АЧТВ и АВР находились в пределах нормы. Гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания выявлялись в 26 и 42 % случаев соответственно и напрямую коррелировали с наличием у пациенток других факторов тромбофилии и невынашивания (АФС, антиХГ-сенсибилизация, гиперандрогения и др.). Агрегационная активность тромбоцитов в среднем составила 38,2 ± 2,8 %. Коррекция тромбофилических состояний проводилась с учетом степени выраженности изменений в гемостазиограммах по общепринятым схемам.

Полученные данные свидетельствуют о важной роли ГГЦ в генезе невынашивания беременности и развитии тромботических осложнений, а следовательно — о необходимости их диагностики. Уровень ГЦ в группах риска достоверно выше, чем у здоровых беременных. Назначение фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет нормализовать уровень гомоцистеина уже через 2 недели после начала терапии. Важным является добавление адекватных доз фолиевой кислоты в комплекс лекарственных средств при лечении эпилепсии у беременных пациенток.

В целом же важная роль фолиевой кислоты в нормальном течении беременности у различных групп беременных не вызывает сомнений, в результате чего рекомендуется назначать фолиевую кислоту (Фолацин) в дозе 5 мг в сутки.