Газета «Новости медицины и фармации» 10(214) 2007

Мигрень является одной из наиболее часто встречаемых первичных (идиопатических) видов головной боли, диагностируется с частотой в среднем 12 % во взрослой популяции (6 % у мужчин и 18 % у женщин) и 4 % — в детской [20]. В современной Международной классификации цефалгий (2003 г.) мигрень возглавляет список многочисленных видов первичной головной боли [4]. Сущность заболевания заключается в чередовании латентных периодов и манифестных приступов цефалгии с довольно специфическими для мигрени клиническими свойствами. Цефалгия характеризуется односторонней, обычно пульсирующей болью различной интенсивности, которая удерживается от 4 до 72 часов. Часто ей сопутствуют тошнота и рвота, светобоязнь и сверхчувствительность к звукам. В 80–90 % приступов мигрени отсутствуют продромальные симптомы. У некоторых больных приступ мигренозной атаки опережается продромальными симптомами — аурой, к которой относятся преходящие зрительные, сенсорные ощущения, парезы и др. [2, 13]. Из-за упорной боли и сопутствующих симптомов мигрень часто нарушает трудоспособность больных и затрудняет их повседневную жизнь. ВОЗ относит мигрень к группе наиболее дезадаптирующих хронических заболеваний человека [30].

Среди признанных теорий патогенеза приступа боли при мигрени — сосудистая, нейрогенная и биохимическая, дополняемые иммунологической и тромбоцитарной [1, 2, 11, 23, 25, 28].

Биохимическая теория основывается на доказанном факте снижения количественного содержания серотонина (С) в крови при приступе мигренозной головной боли. Впервые предположение о возможной связи мигрени с нарушением обмена эндогенного С было высказано в конце 60-х годов [26]. Позже было обнаружено, что колебания уровня С плазмы коррелируют с динамикой приступа мигрени [10, 18], и была сформулирована серотониновая гипотеза мигрени [10, 16].

Биогенный амин с выраженными вазоконстрикторными свойствами (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) был открыт, идентифицирован и назван М. Rapport и J. Page [27]. У человека 90 % 5-НТ содержится в энтерохромаффинных клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Остальной 5-НТ находится в ЦНС и тромбоцитах [10, 12, 14]. Серотонинергическая нейрональная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга. Эти серотонинергические структуры ЦНС традиционно рассматриваются в качестве одного из главных звеньев эндогенной болеутоляющей системы. 5-НТ определяет «болевое» поведение, влияя на восприятие боли. Он удерживает напряжение мускулатуры стенки артериальных сосудов, снижение его уровня в крови вызывает эффект расслабления и избыточной пульсации сосудов [3, 7, 17, 21].

Другая точка зрения состоит в том, что мигрень является болезнью тромбоцитов, так как почти весь С, находящийся в крови, содержится именно в них. Высвобождающийся во время приступа из тромбоцитов С вызывает сужение крупных артерий, вен, расширяя в то же время мелкие сосуды мозга [11].

Важным для понимания патогенеза приступов мигрени является положение: тромбоциты крови по многим своим характеристикам подобны серотонинергическим нейронам [15, 19, 24, 29]. Идентичность морфоцитологических, биохимических и фармакологических свойств серотонинергических нейронов и тромбоцитов сгруппирована S.M. Stahl [29] и представлена в табл. 1.

Кроме того, показано [19, 22], что тромбоцитарный и нейрональный 5-НТ-белок кодируется одним и тем же геном, а нарушения функционирования белка — переносчика 5-НТ могут быть результатом изменений его первичной структуры.

Таким образом, существует возможность использования тромбоцитов в качестве периферической модели для изучения морфофункциональной организации 5-НТ-серотонинергического нейрона, а также его синапса и, следовательно, состояния серотонинергической системы при мигрени.

Целью исследования явилось уточнение некоторых вопросов о патогенетической роли тромбоцитов, содержащих С, в развитии приступа мигрени.

Для достижения цели исследовано количество С в его главном депо — тромбоцитах периферической венозной крови в межприступном периоде, во время приступа и в послеприступном периоде, а также содержание растворенного С в сыворотке крови в норме и на высоте приступа.

Материалы и методы

Обследовано 63 больных мигренью в возрасте 18–42 лет (средний возраст 30,07 ± 7,49 года), из них 44 (69 %) женщины и 19 (31 %) мужчин. У 21 (33 %) больного диагностирована мигрень с аурой, у 42 (67 %) — мигрень без ауры. Средняя длительность заболевания составила 13,7 ± 6,4 года, средняя частота приступов — 3,8 ± 2,5 в месяц, средняя их продолжительность — 27,2 ± 16,9 часа. В качестве группы контроля обследовано 20 практически здоровых лиц (12 женщин и 8 мужчин) в возрасте 18–50 лет (средний возраст составил 34, 3 ± 8,1 года).

У всех в межприступном периоде заболевания исследован связанный С тромбоцитов: содержание гранул С в 100 тромбоцитах периферической крови, окрашенных серебрением по гистохимическому методу Фонтана — Массона [6, 8]. У 33 больных (20 женщин, 13 мужчин) гранулярный С изучен во время мигренозного приступа, а также через 24, 48 и 72 часа после него.

Методика исследования гранул серотонина: утром натощак из пальца обследуемого забирали 1–2 капли крови на чистое предметное стекло, предварительно выдержанное в эксикаторе над парами 40% раствора формалина в течение 1–2 мин. Из свежей капли крови готовили мазок, и влажный мазок подвергали воздействию паров формалина, затем его фиксировали, проводя над пламенем спиртовки 3–4 раза. Зафиксированный таким образом мазок окрашивали методом серебрения: выдерживали в растворе нитрата серебра при температуре +56–58 °С в течение 50–60 мин, затем промывали дистиллированной водой и выдерживали в 5% растворе тиосульфата натрия (5 г щелочного тиосульфата натрия растворяли в 100 мл дистиллированной воды) на протяжении 4–6 мин. Окрашенный мазок высушивали на воздухе и при 900-кратном увеличении микроскопа просматривали 100 тромбоцитов, подсчитывая в них количество гранул серотонина. Гистохимическое исследование гранул С проводилось на кафедре патологической анатомии академии.

У 19 больных (8 женщин и 11 мужчин) во время мигренозного приступа исследована концентрация (нг/мл) растворенного С в сыворотке крови методом иммуноферментного твердофазного анализа с помощью тест-системы ELISA (Serotonin ELISA, IBL, Hamburg) [9]. Работа выполнялась на базе лаборатории Центра по борьбе со СПИДом по Пермскому краю.

Результаты исследования и обсуждение

В межприступном периоде у больных мигренью в 100 тромбоцитах крови определяется высокое (469,3 ± 22,4) содержание гранул С. Их количество в группе больных в целом достоверно не отличается от этого показателя у здоровых лиц (группы контроля) — 447,9 ± 19,6.

В качестве примера приводим цифровую микрофотографию гранул С в межприступном периоде у больной мигренью, выполненную при электронном увеличении в 1350 раз, на которой определяются гранулы С в большом (395) количестве (рис. 1), и аналогичную микрофотографию гранул С (420) в тромбоцитах здорового человека (рис. 2).

На высоте приступа мигрени содержание С в тромбоцитах катастрофически (почти в 10 раз!) (р < 0,001) снижается: количество серотонинсодержащих гранул составляет всего 47,7 ± 7,4.

В качестве примера приводим цифровую микрофотографию гранул серотонина больной мигренью А. во время приступа цефалгии (рис. 3).

Во время мигренозного приступа концентрация растворенного С в сыворотке крови больных, наоборот, достоверно (р < 0,001) повышается — до 345,5 ± 39,1 нг/мл (относительно таковой у здоровых лиц — 184,2 ± 12,3 нг/мл). Это свидетельствует о выходе, буквально о выбросе гранулярного С из тромбоцитов в плазму крови, что во многом обусловливает патофизиологический механизм (кортикальную депрессию Лео, тригеминально-вазомоторную реакцию, отек мозга, асептическое воспаление оболочек, цефалгию, рвоту, головокружение и др.) и, очевидно, предопределяет клинический каскад симптомов мигренозного приступа. Избыток гранулярного С выводится с мочой, что проявляется его дефицитом непосредственно в послеприступной фазе мигрени.

Достоверного различия показателей гранулярного С в тромбоцитах больных мигренью без ауры и мигренью с аурой не выявлено. Единственной особенностью является наличие большего количества конгломератов гранул С в тромбоцитах крови больных мигренью с аурой (рис. 4).

Уже в течение первых суток после приступа мигрени содержание С в тромбоцитах относительно быстро возрастает, достигая 386,8 ± 17,5 гранул (рис. 5). Через 48 часов количество гранул С составляет уже 405,7 ± 31,9, через 72 часа — 402 ± 35,4. Таким образом, в течение последующих за приступом трех суток количество гранул тромбоцитарного С все еще не выходит на доприступный уровень (рис. 4, 6).

Выводы

Полученные нами данные подтверждают уже известные сведения о существенной роли тромбоцитов в патогенезе мигренозного приступа. Но процессы, происходящие при мигрени в тромбоцитах, не ограничиваются ферментативными реакциями, осуществляющими трансформацию гранулярного серотонина в растворенный и его экскрецию в плазму крови. Как показали наши морфометрические исследования [5], с тромбоцитами в приступе мигрени происходят и структурные изменения, обусловленные уменьшением (до исчезновения) в них содержания гранулярного серотонина. Учитывая уже отмеченную общность морфометрических, цитологических, биохимических и фармакологических характеристик тромбоцита и серотонинергического нейрона, можно предполагать, что в серотонинергических нейронах и их рецепторах в момент приступа мигрени также происходят аналогичные, нейропластические по своей сущности процессы.

Клиническая фармакоэффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при мигрени обусловлена в первую очередь их нейропротективным серотонинергическим влиянием [1]. Примененные даже в дебюте мигренозного приступа, они не способны остановить уже начавшийся каскад выброса С из тромбоцитов (как, скорее всего, и обратный захват этого нейротрансмиттера в серотонинергические нейроны), но, оказывая влияние на быстрое его количественное восстановление после приступа в тромбоцитах и, вероятно, в серотонинергических нейронах, способствуют прекращению мигренозной атаки. Экстраполирование процессов, происходящих в тромбоцитах, на процессы в «родственных» для них серотонинергических нейронах позволяет использовать тромбоцит в качестве периферической гуморальной модели последних для углубленного изучения вопросов патогенеза мигрени и решения практических задач по диагностике заболевания, индивидуальному выбору эффективных, особенно из группы СИОЗС, противомигренозных средств.