Газета «Новости медицины и фармации» 9(213) 2007

Распространенность тиков у детей на примере Московского региона составляет 6 %, синдрома Туретта (СТ) — 1 : 1000 (В.П. Зыков, Е.К. Назарова, 2000), количество мальчиков преобладает в 3 раза среди больных тиками и в 5–6 раз среди больных СТ. Аналогичные данные присутствуют в статистических отчетах Израиля и США. Пик заболеваемости приходится на дошкольный и школьный возраст с максимальной выраженностью симптомов в 7–12 лет.

Этиология

Генетическая модель развития болезни подчиняется моногенному аутосомно-доминантному типу наследования с феноменами аддитивности (накопления), что подтверждается данными изучения родословных: от локальных тиков у родственников 2-й и 3-й степени до СТ у сибсов. В ряде случаев наблюдают неполную доминантность признака с пропусками поколений. Мы считаем обязательным составление родословных для клинической оценки больных, включение в анализ патологических движений у родственников, привычки грызть ногти, крутить волосы, облизывать губы как малые симптомы заболевания, которые мы объединяем в группу паратиков. Результаты генетико-математического (сегрегационного) анализа показали, что доля пораженных сибсов при браке двух здоровых родителей равна 24 ± 13 %; при одном пораженном родителе риск заболевания у сибсов возрастал и соответственно увеличивалась сегрегационная частота до 35 ± 21 %; при двух пораженных родителях — 50 ± 24 %. Общая оценка результатов проведенного генетико-математического анализа показала, что наследование тиков близко к моногенному и подтверждает данные некоторых исследователей, что тики наследуются по аутосомно-доминантному типу. Вычисленный коэффициент пенетрантности (0,44) в нашем исследовании оказался в два раза выше, чем в исследованиях, проведенных S.J. Hasstedt (1995). Современные молекулярно-генетические исследования показали заинтересованность дофаминергической медиации, прослежена связь локуса 11-й хромосомы, ответственного за обмен дофамина и развитие СТ.

Факторы, провоцирующие тики:

— стрессовые ситуации (поход в школу или детский сад, испуг, просмотр фильмов ужасов);

— инфекция: респираторно-вирусная, стрептококковая;

— черепно-мозговые травмы;

— умственные перегрузки;

— длительные занятия на персональном компьютере.

Патогенетические концепции

1. Концепция нейромедиаторной гетерогенности гиперкинезов (нарушение обмена нейромедиаторов дофамина, норадреналина, серотонина на синаптическом уровне).

2. Теория окислительного стресса с дефицитом активности супероксиддисмутазы.

3. Теория дисфункции фронтально-височной коры левого полушария.

4. Теория парадигмы испуга с нарушением поведенческого стереотипа.

5. Инфекционно-аутоимунная теория. Результаты исследования нейромедиаторов и пролактина позволили сделать вывод о нарушениях на уровне синаптической передачи дофамина при нормальном уровне его синтеза. Многофакторный анализ клинико-биохимических показателей позволил определить закономерности нейромедиторной гетерогенности гиперкинезов: моторные тики связаны с дофамином, а вокальные тики и обсессии в большей степени с обменом серотонина, что непосредственно было внедрено в практические рекомендации к назначению препаратов. Концепции окислительного стресса с дефицитом супероксиддисмутазы (СОД) доказаны исследованием активности фермента ксантиноксидазы — потенциального окислителя. Накопление свободных радикалов в условиях низкой антиоксидантной защиты приводит, вероятно, к нарушению нейромедиации на уровне рецепторов на уровне хвостатого ядра и моторно-сенсорной коры. Использование антиоксидантной терапии гиперкинезов с применением никотинамида, мексидола, надвенной лазеротерапии позволило улучшить результаты лечения. Способ лечения тикозных гиперкинезов при помощи надвенной лазеротерапии удостоен патента России (1999). Дальнейшие исследования велись в направлении поиска нейробиологической модели заболевания. Так, были получены результаты дисфункции лобно-височной коры доминантного полушария при помощи изучения высших корковых функций и совмещения топографии биоритмов головного мозга. Обнаружена достоверная связь симптомов диспраксии, дисфазии, нарушения внимания с повышением спектра дельта-активности в лобных отведениях. Комплексное топографическое картирование нейропсихологического тестирования и биоритмов головного мозга объективизирует корковую дисфункцию у больных СТ. Наши данные совпадают с результатами исследования снижения метаболизма мозга в лобно-височных областях у больных СТ, выполненного с применением изотопов (J.L. Lampreave, V. Molina, M.J. Mardomingo, A. Bittini, P. Dominguez, I. Almoguera, F.J. Rubia, J.L. Carreras, 1998). Следующим этапом изучения патогенеза заболевания стал поиск доказательств поражения хвостатого ядра.

Выполнены нейроиммунологические исследования совместно с кафедрой гематологии, иммунологии РГМУ, которые показали, что у 17 % больных имеются антитела к протеинам хвостатого ядра. В большей степени вероятности такие события патогенеза связаны с иммуногенетическими аспектами заболевания, реакции антиген — антитело на мембранах нейронов, которые могут нарушать нейротрансмиссию дофамина и серотонина.

Классификация тиков (утверждена МЗ РФ, 2000)

G 25.6 Тик — это стереотипный гиперкинез в результате сокращения различных мышц, напоминающий произвольное движение, которое способно распространяться на несколько мышечных групп; со стороны больного возможны его имитация и самоконтроль.

1. Этиология:

— первичные (наследственные), аутосомно-доминантный тип наследования, промежуточный с феноменами аддитивности;

— вторичные, симптоматические, лекарственные (амфетамин, вальпроаты);

— криптогенные (без установленной этиологии или спорадические).

2. Тонико-клиническое проявление тиков:

— локальный — в одной мышечной группе (лицевые);

— распространенный — более двух мышечных групп;

— генерализованный в сочетании с вокальными тиками — синдром Туретта F95.2;

— инфантильная доброкачественная форма синдрома Туретта (дополнения от 2005 г.).

3. Тяжесть (подсчет исследователем за 20 минут наблюдения):

— единичные (меньше 10);

— серийные (от 10 до 30);

— статусные (больше 30).

Общее количество = моторные + вокальные. Выводится соотношение моторные / вокальные для уточнения семиотики гиперкинезов.

4. Течение:

— транзиторное — полная обратимость гиперкинезов, наблюдение за больным в течение 3 лет;

— ремиттирующее: снижение до единичных или полный регресс тиков на недели и месяцы;

— стационарное;

— прогредиентное нарастание симптомов, ремиссии отсутствуют, резистентность к препаратам.

5. Стадии:

— дебюта (3–7 лет);

— экспрессии симптомов (8–12 лет), наиболее часто обострения заболевания в виде статусных моторно-вокальных гиперкинезов;

— резидуальная (13–15 лет).

Критерии синдрома Туретта DSM-1V

1. Генерализованные моторные, один или более вокальных тиков, которые присутствуют в картине заболевания, хотя и не обязательно в одно и то же время.

2. Тики возникают много раз в день (обычно сериями), почти ежедневно или периодами в течение одного года и более.

3. Локализация, количество, частота, сложность и тяжесть тиков меняется.

4. Начало заболевания до 21 года.

5. Симптоматика возникает без связи с интоксикацией психоактивными веществами или в результате известных болезней нервной системы, таких как хорея Гентингтона или вирусный энцефалит.

Мы выделяем группу больных СТ, у которых имеется доброкачественное течение заболевания с полной ремиссией или регрессом гиперкинезов до единичных после 14–15 лет. Для инфантильной доброкачественной формы СТ характерны:

— аутосомно-доминантный тип наследования по мужской линии тиков или мягкой формы синдрома Туретта;

— дебют в 5–7 лет, течение заболевания с ремиссиями;

— самоконтроль гиперкинезов;

— отсутствие стойких обсессивно-компульсивных и когнитивных расстройств.

Тикозный статус:

— серийные тики в течение суток;

— больше 30–200 за 20 минут;

— затрудняют самообслуживание;

— не поддаются самоконтролю;

— мышечные боли.

Нами впервые предложены клинические критерии тикозного статуса (1998) и описаны критерии наследственного СТ:

— ранний дебют в 3–5 лет;

— полиморфизм тиков: ретроколлис, сокращение мышц живота, подпрыгивания и приседания, движения в пальцах рук;

— полиморфизм паратиков и ритуалов;

— статусные тики;

— когнитивные расстройства.

Клинические закономерности тикозных гиперкинезов у детей:

1. Стадийность развития.

2. Возрастная зависимость — у 50 % больных регресс симптомов после 14 лет.

3. У детей выделена доброкачественная форма СТ без обсессивно-компульсивных расстройств, которая характеризуется регрессом статусных моторно-вокальных симптомов к подростковому возрасту.

Методы исследования

Электроэнцефалография

Перспективны диагностические технологии с компьютерной обработкой спектров биоритмов мозга и топографическим анализом. Наиболее показательны результаты исследований у больных СТ в тикозном статусе: снижается мощность спектров α-ритма в затылочной области, повышается дельта-активность в лобных областях и появляется билатеральный феномен «разряд — тик» из задних, передних и стволовых отделов мозга. Феномен «разряд — тик» представляет собой разряд тэта-дельта-волн 0,5–1 с, после которого на кривой возникает артефакт в результате гиперкинеза (моргания, поворотов головы), феномен «разряд — тик» должен регистрироваться не менее трех раз за время записи для исключения возможных совпадений.

Электромиография (ЭМГ)

Запись миограмм мышц, вовлеченных в гиперкинез (например, лицевых при моргании), позволяет получить билатеральные разряды высокой амплитуды. ЭМГ используется для объективизации заболевания, исключения симуляции.

Нейровизуализация

Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. Находки имеют место у 10–15 % обследуемых больных:

— расширение боковых желудочков;

— атрофия зрительных нервов;

— мелкие кисты височно-теменных долей;

— артериовенозная аневризма;

— точечные поражения в покрышке ножки мозга;

— уменьшение размеров мозолистого тела.

Для постановки диагноза тик или СТ достаточно клинических симптомов, методы нейровизуализации используются в случаях присоединения эпилепсии, дистонии, тремора, зрительных и когнитивных нарушений.

Лечение

Задачи лечения:

1. Обеспечить больному социальную адаптацию.

2. Определить вариант терапии и обеспечить ее подбор в зависимости от семиотики гиперкинезов.

3. Осуществить коррекцию синдромов минимальной мозговой дисфункции, гиперактивности, обсессивно-компульсивных расстройств, неврозоподобных синдромов.

При наличии единичных гиперкинезов, которые не влекут ограничения в повседневной деятельности ребенка, целесообразно ограничиться режимными мероприятиями.

Локальный тик (серийные гиперкинезы). Курс лечения — 3–6 месяцев. Рекомендуются рациональный режим, ограничение просмотра телевизора и занятий на персональном компьютере. Из медикаментозных средств используются ноотропные препараты, которые положительно действуют на обменные процессы в ЦНС и способствуют созреванию тормозных и регуляторных систем мозга. Важно отметить то, что побочные эффекты на фоне лечения ноотропами у детей наблюдаются редко, не бывают стойкими и значительно выраженными. Часто они возникают при неточном соблюдении родителями режимов назначения ноотропов с постепенным увеличением дозы, приемом препаратов в утренние и дневные часы. Рекомендуются глицин 0,1 3 раза в сутки, фенибут 0,25 3 раза в сутки, гопантеновая кислота (Пантокальцин) 0,25 3–4 раза в сутки. Пантокальцин является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани, хорошо проникает в течение часа через гематоэнцефалический барьер, оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение головного мозга, удачно сочетает мягкий психостимулирующий, умеренный седативный, противосудорожный и дезинтоксикационный эффекты. Наряду с нейрометаболическим препарат обладает нейропротекторным и нейротрофическим эффектом, приводит к уменьшению моторной возбудимости, оказывает активизирующее влияние на работоспособность и умственную активность. Препарат малотоксичен и обычно хорошо переносится, не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде.

В протоколы лечения тиков и СТ также входят надвенная лазеротерапия № 8–10 1 раз в 6 месяцев, никотинамид 10–20 мг 2–3 месяца.

Производятся самоподсчет гиперкинезов № 10 ежемесячно, биологическая обратная связь на основе α-ритма (БОС) № 8–10 (А.В. Буткевич, 2005).

Последний прием антитикозных препаратов должен быть не позже 18 часов.

Распространенный тик. Курс лечения — 6–10 месяцев. Стартовая терапия подразумевает использование Пантокальцина 0,75–1,0 мг/сут. или фенибута 0,75–1,0 мг/сут. При отсутствии эффекта переходят на антиконвульсанты или миорелаксанты:

— клоназепам 2–4 мг/сут.;

— карбамазепин 200–400 мг/сут.;

— ламотриджин с 0,5 мг/кг до 1–1,5 мг/кг, медленное титрование в течение месяца;

— баклофен 40–60 мг/сут.;

— тизанудин 2–3 мг/сут., показан у больных с гиперкинезами шейно-плечевой зоны и болевым синдромом в мышцах;

— БОС, надвенная лазеротерапия № 8–10.

Синдром Туретта. Сроки курса — до 12 месяцев:

— галоперидол 1,5–4,5 мг/сут. Механизм действия через Д2-рецепторы, снижается возбудимость фронтальной коры с последующим регулированием тормозных влияний на уровне стриарной системы, предполагается антиоксидантный эффект;

— тиапридал 200–300 мг/сут.;

— пимозид 2–6 мг/сут. Механизм регуляторного действия через Д2-рецепторы коры и кальцевые каналы;

— рисперидон 0,5–4 мг. Механизм действия через дофаминовые и серотониновые рецепторы;

— клозапин 100–400 мг/сут. при отсутствии эффекта от других нейролептиков;

— БОС, надвенная лазеротерапия № 8–10.

Отмена антитикозных препаратов проводится в течение месяца с еженедельным снижением 1/4 дозы. В случаях проградиентных форм заболевания проводится многолетняя терапия.

Показаниями к терапии когнитивных нарушений являются нарушение внимания, памяти, дислексия, дисграфия, диспраксия. В возрасте от 8 до 14 лет назначают энцефабол в суточной дозе 400–600 мг 3 раза в день (до 18.00) 2–3 месяца по 2 курса в год.

Обсессивно-компульсивный синдром:

— флуоксетин 20 мг 3–6 мес.;

— кломипромин 40–60 мг/сут.;

— самоконтроль или самоподсчет № 10 ежемесячно, обсуждение результатов с врачом.

Антиоксидантная терапия:

— никотинамид 10–20 мг/сут. 2–3 месяца;

— надвенная лазеротерапия позволяет добиться снижения дозы нейролептиков в 1,5–2 раза от исходной без обострения гиперкинезов (патент России, 1999).

Показаниями для иммуномодулирующей терапии являются:

— связь обострений с инфекцией;

— резистентность к нейролептикам;

— дебют с моторных и вокальных тиков.

Используется иммуноглобулин ВВИГ № 1–3 в/в капельно 0,3–0,4 г/кг внутривенно капельно.

Нейропротекторная терапия включает церебролизин 1,0 на 10 кг веса № 10–15 в/м. Возможна комбинация с тиапридом 100–200 мг/сут., клоназепамом 1–2 мг/сут.

Отмена антитикозной терапии проводится в течение месяца со снижением четверти дозы еженедельно, в комплексе с антиоксидантной терапией и самоподсчетом. Самоподсчет проводится пациентом ежемесячно по 10 сеансов в течение 20 минут.

Исходы заболевания

Благоприятный прогноз для локальных тиков — в 90 % случаев, для распространенных тиков — в 50 % наблюдений, у 30 % больных СТ. По мере регресса гиперкинезов нормализуются вегетативные расстройства, которые являются отражением тяжести заболевания и не требуют дополнительных препаратов. Использование протоколов лечения, которые разработаны на кафедре, позволяет избежать побочных эффектов со стороны когнитивной сферы, сердечного ритма и показателей иммунитета.

Перспективы изучения тиков и СТ у детей: составление регистра заболевания в регионах России, исследование патогенеза на молекулярно-генетическом уровне, внедрение стандартов диагностики и лечения на основе доказательной медицины.