Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Вступ

Діабетична нефропатія (ДН) — специфічне, прогресуюче, одне з найнебезпечніших судинних ускладнень цукрового діабету (ЦД).

Слід зазначити, що в 30% хворих на ЦД вже в дебюті захворювання може виявлятися мікроальбумінурія. Серед пацієнтів, які хворіють більше 25 років, ДН виявляють у 48% при 1-му типі та у 55% при 2-му типі ЦД [5]. Деякі спостереження показують, що в жінок ДН зустрічається дещо частіше, ніж у чоловіків.

Актуальність проблеми

Проходячи низку стадій, через 15-25 років від моменту виникнення ЦД діабетична нефропатія призводить до розвитку термінальних стадій хронічної ниркової недостатності (ХНН) (P. Zimmet). Останніми роками ЦД посідає перше місце серед усіх причин виникнення ХНН [13, 14]. У країнах Північної Америки та Європи від 50 до 70% пацієнтів, яким необхідне проведення гемодіалізу або трансплантація нирки, хворіють на ЦД. Слід зазначити, що серед усіх хворих на ЦД, які потребують проведення хронічного гемодіалізу, на ДН страждають 33,8% пацієнтів у США та 17% — у європейських країнах. Лише 50% з них виживають протягом 45 місяців [5]. Зауважимо, що сьогодні в Україні доступність гемодіалізу для хворих на ЦД залишається вкрай обмеженою. Більш ніж у 90% хворих перебіг ДН ускладнюється артеріальною гіпертензією (АГ) [1, 4]. Окрім того, ДН є клінічним маркером та причиною виникнення інших ускладнень ЦД, більше того, серцево-судинні ускладнення у хворих з ураженням нирок є більш частими, ніж розвиток ХНН [14].

У 80-90 роках ХХ століття була встановлена важливість ранньої діагностики та адекватного лікування з метою профілактики розвитку та прогресування ДН. Чинниками, що сприяють ураженню нирок при ЦД, є інфекція та обструкція сечовивідних шляхів, дія нефротоксичних субстанцій, метаболічних порушень, АГ та протеїнурія [1, 4, 16]. Численні дослідження показали, що значну роль у підтримці патологічного процесу відіграє локальна активація ренін-ангіотензинової системи (РАС). Через дію ангіотензину ІІ відбувається «координація» цього багатокомпонентного патологічного процесу [7, 8, 20].

Класифікація ДН за C.E. Mogensen (1999) передбачає ранню діагностику ураження нирок до розвитку необоротних морфологічних змін у них. У зв''язку з тим, що гістологічне дослідження біопсійного матеріалу ураженої нирки на сьогодні не знайшло широкого застосування в лікувальних закладах України, на нашу думку, досить доступною та раціональною для оцінки функціонального стану нирок є класифікація Національної федерації нирок, згідно з якою виділяють п''ять стадій ураження нирок за показниками швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) [14]. Ураження нирок визначають за патологічними змінами в крові та сечі, показниками візуальних обстежень та рівнями АТ. Проте показник ШКФ є найкращим індексом оцінки загальної функції нирок як у здорових осіб, так і у пацієнтів з патологією нирок. Рівень ШКФ менше 60 мл/хв/1,73 м² є критерієм ураження нирок незалежно від наявності інших клінічних ознак. При такому рівні ШКФ нирки виконують свою функцію на 50%, тобто існує високий ризик розвитку ниркових та серцево-судинних ускладнень.

Результати наукових досліджень показали, що на початкових стадіях можливе призупинення прогресування уражень нирок, в той час як на пізніх можна тільки дещо сповільнити прогресування нефропатії. Своєчасно розпочате лікування у хворих з мікроальбумінурією дозволяє продовжити тривалість початкових стадій нефропатії і не допустити їх переходу у більш пізні протягом багатьох років. Можливе навіть зниження кількості екскретованого білка, тобто зворотний розвиток патологічного процесу [12].

Встановлено, що мікроальбумінурія є також визначальним чинником розвитку серцево-судинних ускладнень як у хворих на ЦД, так і без нього. Поширеність мікроальбумінурії у хворих на ЦД сягає 30-40%. У зв''язку з цим висловлена гіпотеза про те, що мікроальбумінурія у хворих з АГ є одним із основних маркерів генералізованої ендотеліальної дисфункції, що, в свою чергу, є проявом метаболічного синдрому [4, 12, 17]. Встановлено, що у хворих на ЦД з мікроальбумінурією рівень АТ зростає приблизно на 3-4 мм рт.ст. щорічно, що перевищує середній рівень зростання АТ з віком в популяції, який становить 1 мм рт.ст. на рік. Доведено, що навіть при переході зі стадії нормоальбумінурії до стадії мікроальбумінурії спостерігається зростання АТ, проте він протягом певного періоду не перевищує нормальних величин [4, 6, 15, 17].

Отже, виділення білка з сечею збільшується паралельно зі зростанням АТ. Слід зазначити, що такий взаємозв''язок має причинно-наслідковий характер: підвищення АТ прискорює появу та прогресування нефропатії, а, з іншого боку, на більш пізніх стадіях ДН виникає ренопаренхімна АГ. Доведено, що найбільш важливими патогенетичними чинниками у лікуванні хворих на початкових стадіях ДН є нормалізація глікемії та АТ.

У рекомендаціях Європейського товариства гіпертензії та кардіологів (2003), Американського національного комітету з підвищеного АТ (2003) та Американської діабетологічної асоціації (2003) як цільовий визначають рівень АТ 130/80 мм рт.ст., а при виявленні протеїнурії більше 1 г на добу — 120/75 мм рт.ст. [2, 3, 18] Численними дослідженнями (HOT [9], UKPDS [19], MDRD та MRFIT [10, 11]) були доведені переваги більш низького цільового АТ.

У цій ситуації використання антигіпертензивної терапії зумовлює не лише зниження АТ, а й має ренопротекторну дію, тобто запобігає подальшому ураженню паренхіми нирок у хворих на ЦД. Усі класи гіпотензивних препаратів, знижуючи АТ, зменшують ступінь ураження нирок. У дослідженнях IRMA-2, micro-HOPE, UKPDS та інших доведено, що застосування відповідного лікування (інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензинових рецепторів ІІ, дигідропіридинові антагоністи кальцію) у пацієнтів з мікроальбумінурією може загальмувати і навіть зупинити прогресування ДН [9-11, 19].

Метою даної роботи стало вивчення нефропротекторних властивостей різних груп гіпотензивних препаратів у хворих із початковими стадіями ДН.

Об''єкт і методи дослідження

Обстежено 60 хворих (з них 28 — на ЦД 1-го типу й 32 — на ЦД 2-го типу) з початковими ознаками ДН (гіперфільтрацією, мікроальбумінурією, АГ), які лікувалися в ендокринологічному відділенні Тернопільської обласної клінічної лікарні. Серед обстежених був 31 чоловік і 29 жінок, середній вік хворих складав 48,8 ± 1,6 років (від 31 до 74 років). Тривалість захворювання у пацієнтів з ЦД 1-го типу складала 13,8 ± 1,3 року, 2-го типу — 9,1 ± 0,7 року.

Усім хворим проводили добове моніторування АТ з визначенням середнього рівня систолічного і діастолічного АТ під час активного періоду доби, середньої частоти серцевих скорочень. Вимірювання АТ проводили щоденно протягом 10-14 днів на початку дослідження та щотижня протягом терміну спостереження, що становив 8 тижнів.

У всіх хворих виявляли і такі ознаки ДН, як гіперфільтрація та альбумінурія. Гіперфільтрацію діагностували у випадках, коли ШКФ перевищувала 140 мл/хв (визначення проводили за пробою Тарєєва — Реберга).

Визначення мікроальбумінурії проводили за допомогою тест-смужок Albu-phan фірми Pliva, що дають можливість визначати концентрацію альбуміну в сечі. Мікроальбумінурію діагностували при добовій екскреції білків у межах 30-300 мг на добу.

У 38 хворих виявили всі три ознаки нефропатії (АГ, гіперфільтрацію та мікроальбумінурію), а в 22 — поєднання АГ з мікроальбумінурією за нормофільтрації нирок.

Окрім цього, аналізували показники ліпідного (холестерин, тригліцериди) та азотистого (сечова кислота) обмінів, визначали гліколізований гемоглобін.

Обстеження проводилися при поступленні хворих в стаціонар та через 4 й 8 тижнів лікування.

Всі хворі отримували гіпоглікемічні засоби, ефективність яких забезпечувала досягнення та підтримку задовільної компенсації ЦД (інсулінотерапія — 32 хворих, пероральні гіпоглікемізуючі препарати — 28 хворих), а також стандартну терапію, спрямовану на лікування ускладнень ЦД та супутньої патології у разі їх наявності.

Хворі були поділені на 3 групи, співставимі за віком, статтю та основною клінічною симптоматикою (табл. 1). Хворі першої групи (n = 20) отримували інгібітор АПФ берліприл. У хворих із транзиторним підвищенням АТ добова доза препарату складала 2,5 мг/добу. У хворих, в яких на початку спостереження відмічалась АГ, початкова доза берліприлу складала 5-10 мг/добу. Друга група хворих (n = 19) отримувала дигідропіридиновий антагоніст кальцію третього покоління амлодипін у дозі 5 мг на добу. Якщо діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) у положенні сидячи був вищий 90 мм рт.ст. після 4 тижнів лікування, доза кожного препарату подвоювалася. Третя група хворих (n = 20) отримувала антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ кандесар у дозі 8 мг один раз на добу.

Результати та їх обговорення

У обстежених хворих на ЦД рівень гліколізованого гемоглобіну був нижчим 7%, що свідчило про добру компенсацію захворювання. Разом з тим у них виявлено мікроальбумінурію. В усіх групах було діагностовано АГ (підвищення офісного АТ до 140/90 мм рт.ст. і вище): у 37 хворих діагностовано АГ 1-го ступеня, у 20 — 2-го ступеня, у 3 — транзиторну АГ (за класифікацією ВООЗ і Міжнародного товариства з вивчення гіпертензії, 1999 р.) і зростання частоти серцевих скорочень. У пацієнтів із ЦД 1-го типу показники ліпідограми й вміст сечової кислоти залишалися в межах норми (табл. 1).

Слід зазначити, що в усіх групах хворих на ЦД 2-го типу виявлено також підвищення індексу маси тіла та дисліпідемію з суттєвим підвищенням вмісту холестерину і тригліцеридів (табл. 2).

У хворих на ЦД 1-го типу, які приймали берліприл, достовірне зниження САТ і ДАТ відмічено через 8 тижнів лікування. Досягнуто також суттєвого зниження кількості осіб з мікроальбумінурією (табл. 3).

При використанні берліприлу протягом 8 тижнів у хворих на ЦД 2-го типу виявлено достовірне зниження рівнів САТ і ДАТ, нормалізація частоти серцевих скорочень. Зауважимо, що достовірно покращувалися й показники мікроальбумінурії, тоді як параметри ліпідного обміну суттєво не змінювались (табл. 4).

У пацієнтів із ЦД 1-го типу при використанні амлодипіну виявлено значне зниження САТ і частоти серцевих скорочень через 8 тижнів лікування, ДАТ протягом періоду спостереження не досягав бажаного рівня. Зауважимо, що кількість хворих із мікроальбумінурією достовірно не зменшувалася (табл. 5).

У хворих на ЦД 2-го типу, які приймали антагоніст кальцію, через 8 тижнів спостерігали зменшення САТ, хоча рівні АТ не досягали цільових. Зауважимо, що в цій групі обстежених не відмічено змін частоти мікроальбумінурії, показників ліпідограми й вмісту сечової кислоти (табл. 6).

У групі хворих на ЦД 1-го типу, які приймали кандесар, нормалізацію САТ і частоти серцевих скорочень спостерігали вже через 4 тижні лікування, хоча рівень ДАТ досягав цільового через 8 тижнів. Значно знижувався відсоток хворих, у яких виявляли мікроальбумінурію, достовірні зміни цього показника виявлено вже через 4 тижні спостереження. Відмічено також зниження вмісту в крові таких хворих холестерину (табл. 7).

При використанні кандесару у хворих на ЦД 2-го типу відмічено не лише нормалізацію АТ вже через 4 тижні лікування, але й нормалізацію параметрів ліпідограми й вмісту сечової кислоти. Зниження кількості хворих з мікроальбумінурією було достовірно більш вираженим порівняно з групою осіб, які отримували інгібітор АПФ і антагоніст кальцію (р < 0,05) (табл. 8).

Висновки

1. У хворих на ЦД 1 і 2-го типу, які отримували берліприл і кандесар, досягнуто цільових рівнів АТ, тоді як амлодипін був менш ефективним. При прийомі кандесару суттєвий антигіпертензивний ефект виявлено вже через 4 тижні лікування.

2. У разі застосування кандесару виявлено достовірне зниження кількості осіб з мікроальбумінурією порівняно з іншими групами хворих, що свідчить про виражену нефропротекторну дію препарату.

3. При використанні кандесару у хворих на ЦД 2-го типу відмічено нормалізацію параметрів ліпідограми та вмісту сечової кислоти, що підтверджує перспективу його застосування у хворих з метаболічним синдромом.