Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Различные лекарственные формы левотироксина являются одним из самых назначаемых гормональных препаратов в клинической практике. Так, препараты тироксина по частоте назначения в США занимают 13-е место.

Мировой рынок препаратов тиреоидных гормонов по объему продаж, по данным IMS Healht, в 2002 г. составлял 915 млн евро, аналогичный рынок России в 2001 году, по данным RMBC, составлял 7,354 млн долларов. За период 1997-2002 гг. рост объема продаж препаратов левотироксина на мировом фармрынке составил 18% (при среднегодовом темпе прироста +3,6%), что свидетельствует о том, что данный рынок является стабильным и постоянно растущим.

О существенных перспективах развития данного рынка свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований. По оценкам ВОЗ, около 600 млн человек на земном шаре страдают заболеваниями щитовидной железы и 1,5 млрд человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний [1, 40], что не предвещает снижения числа потребителей препаратов тиреоидных гормонов в ближайшие 10-15 лет. При формировании прогностических оценок потенциала развития рынка препаратов тиреоидных гормонов следует учитывать несколько важных факторов.

Прежде всего, результаты исследований последних лет свидетельствуют о более широком распространении синдрома гипотиреоза при тиреоидной патологии в различных когортах населения, чем считалось ранее. Так, в частности, результаты исследований показали более высокую частоту латентного и манифестного гипотиреоза в различных возрастных группах населения в США от 3 до 21% [16, 27], чем предполагалось ранее. В Шотландии частота манифестного гипотиреоза обнаружена у 0,2-2%, а субклинического — у 2-10% в популяции [28]. В Викгемском исследовании [38], где были обследованы жители Англии (случайная выборка), выявлено, что частота новых случаев спонтанного гипотиреоза составляет у женщин 3,5 случая на 1 000 человек в год.

Рост регистрации числа заболеваний щитовидной железы в последние годы во многом обусловлен и улучшением выявляемости данного класса патологии, что является результатом бурного развития диагностических технологий, особенно за счет внедрения в практику здравоохранения иммунохимических методов определения концентрации тиреотропина и методов ультразвуковой визуализации щитовидной железы.

Работы в области оценки рисков развития тиреоидной патологии, в том числе протекающей с синдромом гипотиреоза, позволили выделить группы высокого риска, что правомерно поставило вопрос о проведении в этих группах населения скрининговых обследований [12]. Учитывая высокую медицинскую и социальную значимость данной патологии и интерес к ней, понятно, что проведение скрининговых обследований, несомненно, повлияет на уровень выявления тиреоидной патологии.

Глубокую озабоченность медицинской общественности вызывает ситуация с тиреоидной патологией и в странах СНГ. Прежде всего беспокоит колоссальный рост заболеваемости различными формами нетоксического зоба. Так, в некоторых регионах заболеваемость достигает 30-70% в популяции [2, 3, 8]. Столь высокий уровень заболеваемости обусловлен двумя ведущими факторами, во-первых, социальными катаклизмами, приведшими к ухудшению питания значительных слоев населения, изменению структуры питания за счет сокращения потребления йоднесущих продуктов; во-вторых, разрушением государственной системы профилактики зоба и йоддефицитных состояний [13].

Ситуация значительно усугубляется в ряде регионов России, Украины и Беларуси сочетанием воздействия вышеназванных факторов и радиации, что приводит к формированию более тяжелых вариантов заболеваний.

Прогнозы развития ситуации с тиреоидной патологией в странах СНГ сводятся в основном к тому, что будет нарастать частота гипотиреозов. При существующей тяжести эндемического процесса пока еще сохраняется низкая напряженность эндемии, и в структуре заболеваемости превалируют ранние, начальные формы зоба. Предыдущий опыт свидетельствует, что имеется четкая тенденция — при нарастании стажа заболевания увеличивается частота таких исходов заболевания, как манифестный гипотиреоз.

Кроме того, в зонах зобных эндемий обычно параллельно возрастает число оперативных вмешательств на железе по поводу узловых форм зоба, раков щитовидной железы и др. Как показывает опыт [1], гипотиреоз является наиболее частым исходом оперативного лечения.

Все больше накапливается фактов о роли гипотиреоза как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии. Показаны эффекты развития при гипотиреозе — гиперхолистеринемии, триглицеридемии, гипергомоцистеинемии [5, 22, 30], которые обычно редуцируются при восстановлении гормонального баланса. Эти полученные данные обосновывают более широкое использование препаратов левотироксина при сердечно-сосудистой патологии, но предъявляют новые требования к препаратам данной группы.

Все вышеперечисленные доводы свидетельствуют, по нашему мнению, о перспективе более широкого применения препаратов левотироксина в медицине, что должно привести к росту их продаж. С другой стороны, более высокая частота применения данных фармпрепаратов увеличивает частоту их использования в нестандартных условиях. Несомненно, возрастет число случаев применения при сочетании нескольких заболеваний, увеличится частота комбинаций назначения с другими препаратами, что предъявляет новые требования к безопасности, прогнозируемости воспроизводимых эффектов и стандартизации самих препаратов.

Несмотря на богатую историю использования препаратов левотироксина [35] для лечения заболеваний щитовидной железы, многие аспекты их фармакодинамики, фармакокинетики и фармтехнологии остаются малоизученными или дискуссионными. Поэтому в данной публикации хотелось бы очертить круг наиболее важных проблем применения препаратов левотироксина в эндокринологии и оценить возможности современной фармтехнологии в вопросах оптимизации качества данных лекарственных средств.

На мировом фармацевтическом рынке фирмами-производителями предлагается более 70 торговых наименований препаратов левотироксина как широко известных брендов, так и генериков, что ставит перед врачами и организаторами здравоохранения нелегкую проблему выбора оптимальных для работы препаратов. На российском фармацевтическом рынке на данный момент зарегистрировано 7 торговых наименований препаратов левотироксина.

Наиболее известные торговые наименования препаратов левотироксина (составляющие наибольший сектор продаж мирового рынка) — Эутирокс («Мерк», Германия), Синтроид («Эббот лаб.», США), Левотроид («Роше», Швейцария), при продвижении которых на рынке реализуется политика глобализации, и каждый из этих брендов уже сейчас представлен на рынках 50-70 стран мира, что дает ряд преимуществ перед аналогами. Во-первых, в связи с тем, что больные длительно (иногда пожизненно) принимают эти препараты, при перемещении их в различные регионы не страдает качество их жизни и снимаются проблемы перевода на местный региональный бренд (который иногда может очень существенно отличаться по своей фармакодинамике и фармакокинетике). Во-вторых, в связи с большими объемами производства у этих марок препаратов имеется развитая структура представленных доз в диапазоне от 12,5 до 175 микрограммов (с шагом 12,5 мкг), позволяющих точно и безопасно подбирать необходимые режимы терапии. Следует отметить, что представленный на фармрынке этими производителями широкий спектр лекарственных форм левотироксина — таблетированных, инъекционных и суппозиториев, позволяет эффективно работать с детьми и тяжелыми коматозными больными.

К сожалению, до сих пор в арсенале российских эндокринологов имеются только таблетированные лекарственные формы тироксина, хотя назрела необходимость вывода на рынок и данных лекарственных форм препаратов. Но при этом следует помнить, что фармакодинамика и фармакокинетика таких лекарственных форм существенно отличается от таковых у таблетированных препаратов и поэтому потребуется значительный объем методической работы и данных литературы по этим вопросам, чтобы избежать в процессе лечения нежелательных побочных эффектов. Наряду с высоким качеством и инновационностью этих препаратов следует отметить огромную базу апробации в различных странах и на различных когортах больных, а также большое число разноплановых научных публикаций, что позволяет исследователям сравнивать результаты терапии. Значительное количество экспертиз при регистрации в различных странах мира также повышает профиль безопасности этих препаратов за счет снижения возможности различных ошибок.

Ведущая тема дебатов последних лет по использованию лекарственных препаратов с низким терапевтическим индексом (проявляющих терапевтический эффект лишь в относительно узком диапазоне доз, когда существует менее чем 2-кратное различие между средней летальной дозой и средней эффективной, к которым относятся и фармпрепараты левотироксина) — безопасность и качество генерических препаратов [14, 24]. Проблема генериков весьма актуальна и для фармрынка России, где, по данным RMBC, их сектор в группе левотироксина составлял в 2003 году 94%, что значительно больше по сравнению с таковым сектором развитых зарубежных стран.

История использования во врачебной практике оригинальных и генерических лекарственных средств отражает перманентный конфликт между реальными свойствами препаратов и экономической подоплекой проблемы.

На данный момент накопилось значительное число работ, свидетельствующих о различной терапевтической эффективности ряда коммерческих препаратов левотироксина [15, 19, 23, 25]. Этот вопрос в литературе обсуждается в двух плоскостях: качество самих препаратов и особенности фармакокинетики и фармакодинамики воспроизводимыми различными торговыми наименованиями препаратов.

Одной из проблем является точное дозирование микрограммовых количеств действующего вещества в таблетках. Так, в генериках в исследовании Staffer, Szpunar (1980) показано содержание левотироксина в таблетках лишь 57% от заявленного, а в исследовании Dong et al. (1986) содержание действующего вещества колебалось от 71 до 127% от заявленного. В более детальном исследовании Bantle J.P. (1987) методами жидкостной хроматографии высокого давления проанализировано содержание левотироксина в двух оригинальных брендах (Синтроид и Левотроид) и ряде генериков. Если в оригинальных препаратах отклонение в содержании левотироксина не превышало десятикратный уровень от заявленного, разрешенного регламентом производства, то тестирование генериков выявило неоднозначную ситуацию. Лишь два тестируемых препарата укладывались в нормативные показатели, а препарат фирмы «Cord», например, содержал лишь 34% от заявленного уровня.

Другой обсуждаемой проблемой является биоэквивалентность препаратов левотироксина. Согласно принятым в Европейском Союзе правилам, на фармацевтическом рынке могут быть размещены лекарственные средства, только надлежащим образом разработанные, исследованные и зарегистрированные. В высокоразвитых странах требования к структуре регистрационного досье установлены в Общем техническом документе (CTD — Common Technical Document). В данном документе приведены ссылки на специальные руководства, в соответствии с которыми следует проводить фармацевтические, доклинические и клинические исследования лекарственных средств. К разделу руководств по клиническим исследованиям лекарственных средств относится руководство CPMP / EWP / QWP / 1401 / 98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavilability and Bioeqivalence», принятое 26 июля 2001 года Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products — EMEA).

Термин «биоэквивалентность» в этих документах устанавливается следующим образом: «два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе подобны до такой степени, что эффекты этих препаратов относительно эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми».

Исследованию на биоэквивалентность подлежат лекарственные формы системного действия с модифицированным высвобождением для орального применения (таблетки, капсулы и суспензии для орального применения). Сравнение терапевтических свойств двух или нескольких лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, является необходимым средством оценки возможности применения инновационных препаратов и их аналогов (генериков).

Нормы по вопросам тестирования биоэквивалентности Европейского Союза соответствуют требованиям Управления по контролю за оборотом продуктов питания и лекарств США (FDA — Food and Drug Administration). FDA регламентирует: лекарственные средства с низким терапевтическим индексом в обязательном порядке должны проходить испытания на биоэквивалентность, а результаты этого тестирования должны быть отражены в так называемой Оранжевой книге (Orange book), что значительно облегчает выбор оптимальных препаратов или замену одной марки препарата на другую врачу, организатору здравоохранения, провизору.

К сожалению, в России данная проблема практически не обсуждается, хотя в последние годы на фармацевтическом рынке регистрируются новые торговые наименования препаратов левотироксина. Важным аспектом для развития фармацевтического сектора России в свете перспектив вступления страны в ВТО является гармонизация законодательной и нормативной базы с соответствующими директивами и нормами Европейского Союза и США.

Первые проведенные исследования по вопросам оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина выявили две большие проблемы. Во-первых, показано, что значительное число генериков не являются биоэквивалентными брендам, используемым в качестве стандартов [19, 23]. Так, например, в клиническом исследовании, проведенном в США, по оценке биоэквивалентности: Levothyroxine Bioeqivalence study M02 — 417, спонсированное ACCESS medical grup (Departament of continning Medical Education по гранту Abbot Laboratories) выявлено, что только один из тестируемых генериков оказался биоэквивалентен Унитроиду (используемому в качестве стандарта), а в случае замены стандартного препарата в той же дозе на генерик у 58,2% обследованных волонтеров происходила дестабилизация тиреоидного статуса организма и требовалась коррекция дозы на новом препарате. Во-вторых, началось активное обсуждение методических проблем проведения испытаний на биоэквивалентность [29, 32, 39], что послужило поводом к выходу редакционной статьи [20] в журнале Thyroid, 2004, №4, где высказаны ряд позиций по этой проблеме.

Наибольшие дискуссии вызывает вопрос, чем обусловлены эти различия. Так, в последние годы наши знания обогатились новыми данными в области физиологии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и механизмов молекулярного действия тиреоидных гормонов [9, 11, 18]. По современным представлениям, тироксин в организме выполняет две функции [11, 18]. Во-первых, он является буферным прегормоном [4], из которого образуется трийодтиронин, обладающий значительно большей гормональной активностью, чем тироксин для периферических органов и тканей организма; во-вторых, в основном тироксин подавляет секрецию тиреотропина в тиротропоцитах гипофиза.

Основная масса циркулирующего в крови трийодтиронина не секретируется щитовидной железой, а образуется из свободного (не связанного с транспортными белками) тироксина путем деиодирования [17, 36] в тканях различных органов — печени, почек, мышц, мозга. Выявленный пул тканевых рецепторов тиреоидных гормонов гетерогенен как по своей аффинности к гормонам, так и по распределению различных их классов в тканях. Рецепторы, аффинные к тироксину, расположены в основном в передней доле гипофиза и ядрах гипоталамуса [4]. Именно через их активизацию реализуется механизм негативной обратной связи щитовидной железы, когда повышение концентрации тироксина в крови приводит к торможению секреции тиролиберина и тиреотропина. Аффинность рецепторов к тироксину в периферических тканях в 6-10 раз ниже, чем к трийодтиронину, поэтому активизация этих рецепторов может осуществляться только в случаях очень низкого уровня трийодтиронина и/или очень высокого уровня тироксина в крови [4].

К наиболее важным достижениям в этой области, имеющим прикладное значение как для эндокринологии, так и фармакологии, относятся итоги исследований, подробно описывающих взаимодействие тироксина с транспортными белками крови [4, 6, 33]. Показано, что свои биологические эффекты тироксин реализует в организме только тогда, когда он находится в не связанной с транспортными белками форме. Этим свойством во многом определяется возможность введения необходимых терапевтических доз фармпрепарата левотироксина в организм. При различной скорости всасывания левотироксина в желудочно-кишечном тракте формирование оптимальной дозы свободного тироксина будет зависеть от возможностей печени синтезировать транспортные белки-переносчики — тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин.

В статье Hays M.Т. [26] были проанализированы профили резорбции препаратов левотироксина. Обращают на себя внимание представленные в работе данные о различиях в степени резорбции препарата с торговым наименованием Синтроид. При одних и тех же экспериментальных условиях и методических подходах к оценке степени резорбции ее уровень значительно различался в зависимости от состава вспомогательных веществ таблетки от 69 (в случае «old» Synthroid tablets) до 81% (при новом современном составе таблетки). По-видимому, композиция вспомогательных веществ таблетки в первую очередь влияет на скорость резорбции тироксина и требуются более детальные исследования в этом направлении, так как от вопроса переносимости препаратов левотироксина напрямую зависят эффективность и безопасность терапии. Особенно важен этот аспект для лечения больных раком щитовидной железы, когда врачу приходится переводить больных в маргинальное состояние, близкое к гипертиреозу, для подавления уровня тиреотропина, и больных, имеющих сопутствующую кардиопатологию.

Показано существенное влияние на резорбцию одновременного приема препарата в комбинации с другими препаратами или рядом пищевых веществ [10, 31]. Назрела необходимость создания специального каталога пищевых веществ, существенно влияющих на резорбцию левотироксина в желудочно-кишечном тракте, и лекарственных препаратов, которые могут изменять фармакодинамику принимаемых препаратов.

Особый интерес вызывают препараты, обладающие большим сродством к транспортным тироксинсвязывающим белкам и рецепторам тиреоидных гормонов, которые способны вытеснять тироксин и увеличивать фракцию свободного тироксина в крови. С одной стороны, наличие этих данных позволит детализировать инструкции к препаратам, а с другой стороны, выяснение детальных механизмов этих взаимодействий открывает перед фармакологами и фармацевтическими химиками перспективы создания новых препаратов, являющихся конкурентными ингибиторами тиреоидных гормонов либо миметиками, воспроизводящими лишь часть эффектов левотироксина в организме.