Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Із 2002 року за ініціативою Національної нефрологічної спілки (NKF-K/DOQI) США в сучасній нефрології використовується поняття хронічної хвороби нирок (CKD — chronic renal disease — ХХН) та класифікація стадій ХХН. З 2003 року термін «ХХН» запропоновано також в дитячій нефрології. З 2005 року, після затвердження 2-м з''їздом нефрологів України, діагноз ХХН для всіх вікових груп використовується в нашій країні.

Наявність ХХН має встановлюватись незалежно від первинного діагнозу, грунтуючись на наявності пошкодження нирок та/або на швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). При цьому ХХН може сама розглядатися як діагноз, наприклад: ХХН 3 стадії, гіпертонічна хвороба 2 ст., дефіцитна анемія 1 ст. Але діагноз «ХХН» ще не кваліфікований згідно МКХ-Х.

Критерії визначення ХХН*:

Пацієнт має ХХН, якщо наявний будь-який з наступних критеріїв.

1. Пошкодження нирок >3 міс., що виявлено за структурними або функціональними порушеннями нирок, зі зниженням ШКФ або без нього, та проявляється 1 або більше з наступних ознак:

— порушення в аналізах крові або сечі;

— порушення, виявлені при візуалізаційних дослідженнях;

— порушення, виявлені при біопсії нирки.

2. ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м² протягом > 3 міс., з іншими ознаками пошкодження нирок наведеними вище, або без них.

(* Аm. J. Kidney Dis., 2002; 39 (2 suppl 1): 818;
2-й з''їзд нефрологів України, 2005)

У роз''ясненні визначення та класифікації ХХН (Levey A.S., 2005) наголошено, що лікарям загальної практики недоцільно включати назву захворювання нирок у діагноз ХХН. ХХН може бути виявлена без відомої її причини, тому що встановлення причини може потребувати специфічних знань та/або проведення діагностичних процедур, недоступних широкому колу лікарів.

Результати аналізу сечового осаду, візуалізаційні дослідження нирки та деякі клінічні симптоми можуть виявити різні типи ХХН, в тому числі гломерулярні, судинні, тубулоінтерстиціальні та кістозні. При цьому вважається, що всі реципієнти з нирковим трансплантатом, незалежно від ШКФ, наявності або відсутності маркерів ураження нирок, мають ХХН.

Оцінка аналізу сечі за індикаторним папірцем та мікроскопічне дослідження сечового осаду, особливо в поєднанні з оцінкою протеїнурії, необхідні для виявлення ХХН та ідентифікації типу захворювання нирки. Патологічні результати візуалізаційних досліджень можуть свідчити про судинні, урологічні чи паренхіматозні захворювання нирок. Візуалізаційні дослідження рекомендуються більшості пацієнтів з відомим ХХН та пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку ХХН. Інвазивні процедури, такі як біопсія нирки, можуть бути прийнятними в певних випадках. Деякі клінічні симптоми ХХН можуть викликати характерні зміни в крові, наприклад, при нирковому канальцевому ацидозі або нефрогенному нецукровому діабеті.

Несприятливі наслідки ХХН часто можуть бути попереджені або відстрочені шляхом ранньої діагностики та лікування. Перші стадії ХХН можуть бути виявлені рутинними лабораторними дослідженнями. У пацієнтів із ХХН стадія захворювання має встановлюватись, базуючись на швидкості клубочкової фільтрації (таблиця 1, рисунок 1).

Отже, пошкодження нирки виявляється за наявністю маркерів хвороби в крові, сечі або за даними візуалізаційних досліджень, а не за допомогою біопсії нирки. При цьому персистуюча протеїнурія та гіпертензія служать найважливішими ознаками пошкодження нирки. Обгрунтуванням вміщення осіб із нормальною ШКФ в групу ХХН є часта маніфестація значних пошкоджень нирок ще до зниження цього ключового показника ниркових функцій, а також те, що ці пацієнти мають підвищений ризик несприятливого закінчення ХХН. Обгрунтуванням вміщення осіб із ШКФ < 60 мл/хв/1,73м² без будь-яких інших ознак пошкодження нирок є те, що зниження ниркових функцій нижче цього рівня віддзеркалює втрату ниркою як мінімум 50% своїх нормальних функцій (рисунок 2). Крім того, це рівень, нижче якого починає зростати кількість ускладнень ХХН.

Перелік основних видів ХХН в залежності від етіологічного та патоморфологічного чинників наведений у таблиці 2.

При можливості визначення причинного фактору ХХН діагноз може бути сформульований таким чином: ХХН 4 стадії: аутосомно-домінантний полікістоз нирок, дорослий тип, артеріальна гіпертензія 2-го ст., дефіцитна анемія 1-го ст.

Виявлення причинного чинника ХХН дозволяє призначити специфічну терапію та значно відстрочити розвиток хронічної ниркової недостатності (ХНН). Сам термін «ХХН» передбачає, що захворювання прогресує з втратою функції нирок, на жаль, в більшості випадків необоротно.

У дітей визначений свій перелік захворювань, що призводять до розвитку ХХН.

Розлади, що підвищують ризик розвитку ХХН у дітей:

— полікістозна нирка або інші генетичні хвороби нирок у сімейному анамнезі;

— мала вага тіла при народженні;

— гостра ниркова недостатність в результаті перинатальної гіпоксемії або інших гострих пошкоджень нирок;

— ниркова дисплазія або гіпоплазія;

— урологічні розлади, особливо обструктивні уропатії;

— міхурово-сечовідний рефлюкс, пов''язаний із повторними інфекціями сечовивідних шляхів та рубцюванням нирок;

— гострий нефрит або нефротичний синдром в анамнезі;

— гемолітико-уремічний синдром в анамнезі;

— хвороба Шонлейна — Геноха в анамнезі;

— цукровий діабет;

— системний червоний вовчак;

— гіпертензія в анамнезі, зокрема внаслідок тромбозу ниркової артерії чи ниркової вени в перинатальному періоді.

Приклад формулювання діагнозу:

Геморагічний васкуліт, змішана форма. ХХН 1 ст. (при тривалості перебігу понад 3 місяці), гломерулонефрит, ізольований сечовий синдром без порушення функції нирок.

У нефрології виділяють 4 групи ризик-факторів, що впливають на розвиток та перебіг ХХН. Перша — це фактори, що мають імовірність впливати на розвиток ХХН, наприклад зростаючий вік пацієнта, сімейний анамнез щодо наявності в родичів ХХН, зниження розмірів та об''єму нирок, низька вага при народженні або недоношеність (дозрівання кількості нефронів спостерігається на 38 тижні внутрішньоутробного розвитку), низький матеріальний прибуток (соціальний статус) та освітній рівень. Друга група — ризик-фактори, що ініціюють ХХН. Вони включають наявність цукрового діабету 1 і 2 типів, гіпертензію, аутоімунні захворювання, інфекції сечових шляхів, сечокам''яну хворобу, обструкцію сечових шляхів, токсичний вплив ліків. Третя група — ризик-фактори, що призводять до прогресування ХХН, представлена високим ступенем протеїнурії або гіпертензії, неналежним контролем за гіперглікемією, курінням. Ризик-фактори кінцевого ступеню ХХН включають низьку діалізну дозу, тимчасовий судинний доступ, анемію, низький рівень альбуміну, пізній початок діалізу.

В дитячій нефрології також виділяють 4 групи ризик-факторів розвитку ХХН (таблиця 3).

Слід додати, що дозрівання нормальної кількості нефронів спостерігається на 38 тижні гестації за наявності нормальної маси плода. Тому всі недоношені або новонароджені з малою вагою тіла мають меншу за нормальну кількість нефронів. Це є ризиком розвитку ХХН, ранньої гіпертензії та більш важкого перебігу набутих захворювань нирок.

Найвагомішими причинами ХХН (понад 50%) в дорослому віці є діабет та гіпертензія. Тому найчастіше вони можуть бути виявлені терапевтом, сімейним лікарем, ендокринологом або кардіологом. За наявності мікроальбумінурії та при підозрі на ХХН пацієнти мають бути направлені до нефролога для консультації та корекції лікування. При досягненні рівня ШКФ < 30 мл/хв/1,73м² пацієнти обов''язково повинні консультуватись з нефрологом / дитячим нефрологом, адже вони потребують відповідної інформації щодо замісної ниркової терапії (консервативні заходи, діаліз, трансплантація нирки).

Приклад формулювання діагнозу:

Гіпертонічна хвороба 2 ст. ХХН 3 стадії: гіпертензивна нефропатія, анемія.

Цукровий діабет 2 типу. ХХН 3 стадії: діабетична нефропатія 3 ст., гіпертензія 2 ст., дефіцитна анемія.

На жаль, часто трапляється гіподіагностика ХХН. Наприклад, на ХХН в США страждають біля 20 мільйонів мешканців. Аналіз, наведений у дослідженні NHANES III, свідчить про наявність у 11% із обстежених 19,2 мільйонів американців хронічних захворювань нирок, а саме: 3,3% мали першу стадію ХХН (персистуюча мікроальбумінурія з ШКФ > 90 мл/хв); 3% — другу стадію ХХН (ШКФ 60-89 мл/хв); 4,3% — третю стадію (ШКФ 30-59 мл/хв); 0,2% — четверту (ШКФ 15-29 мл/хв) і 0,1% — п''яту (ШКФ <15 мл/хв).

Слід ще раз звернути увагу, що стадії ХХН визначаються згідно з ШКФ, а не креатиніном крові. Це пов''язано з тим, що креатинін крові починає збільшуватись, коли ШКФ зменшується наполовину від нормальної (рисунок 2). Тобто гіперкреатинінемія спостерігається за наявності понад 50% непрацюючих нефронів. Крім того, відмінності між клінічними лабораторіями у калібровці креатиніну сягають 20%. Тому пропонується взагалі відмовитися від рутинного визначення ШКФ (проби Роберга — Тареєва) з причини більш коректного визначення рівня клубочкової фільтрації за даними креатиніну крові з врахуванням маси тіла й віку пацієнта або менш доступного проведення радіонуклідного визначення ШКФ при проведенні реносцинтиграфії.

Власне концентрація креатиніну сироватки крові не повинна використовуватись для оцінки функції нирок. Клінічні лабораторії повинні видавати оцінку ШКФ з використанням формули у доповнення до видачі результату оцінки креатиніну сироватки. Виробники автоматичних аналізаторів та клінічні лабораторії повинні калібрувати устаткування для визначення креатиніну сироватки, використовуючи міжнародний стандарт. Визначення кліренсу креатиніну з використанням сечі, зібраної за певний проміжок часу (наприклад, добової), не покращує оцінку ШКФ порівняно з формулою. Зразок добової сечі може надати корисну інформацію для:

1) оцінки ШКФ у осіб із незвичайним харчовим раціоном (вегетаріанська дієта, харчові добавки з креатиніном) або особливостями м''язової маси (ампутація, недостатня вгодованість, атрофія);

2) оцінки дієти та харчового статусу;

3) необхідності початку діалізу.

У світі для визначення ШКФ використовують формули, що рекомендовані нефрологічними асоціаціями (таблиця 4).

Для переведення сироваткового креатиніну з ммоль/л до мг/дл значення в ммоль/л слід помножити на 0,0113.

Для пацієнтів дитячого віку найчастіше використовується формула Schwartz:

кліренс креатиніну (мл/хв) = (0,0484* х зріст в см) / (креатинін крові в мкмоль/л)

(* Для хлопчиків старше 13 років — 0,0616).

Як вже було зазначено, рівень креатиніну сироватки крові збільшується при зниженні ШКФ понад половину від норми. Крім того, рівень креатиніну крові залежить від віку, статі, раси та площі поверхні тіла пацієнта. Критичним із точки зору прогресування ХХН є зниження ШКФ нижче 60 мл/хв. Підстави для визначення ШКФ менше 60 мл/хв як межової полягають у наступному:

— наявність ШКФ вище зазначених цифр залишає час та можливість для лікування ниркового захворювання для попередження ХНН;

— це менше ніж половина нормальної ШКФ у дорослих;

— ШКФ нижче зазначеної дуже рідко має місце в нормі у осіб до 40 років;

— рівні нижче 60 мл/хв пов''язані зі зростанням рівня ускладнень ХХН;

— ШКФ нижче зазначеної асоційована з погіршенням прогнозу, зокрема кардіоваскулярних подій та смертності у пацієнтів із цукровим діабетом або без нього;

— такий межовий рівень та нижчі рівні можуть бути визначені за формулами розрахунку ШКФ, що базуються на рівні креатиніну крові, але не тільки за рівнем креатиніну крові.

Співвідношення ШКФ менше 60 мл/хв з рівнем креатиніну набувають вагомого значення зі збільшенням віку пацієнтів (таблиця 5).

До 30 років ШКФ складає в середньому 125 мл/хв, потім починає знижуватись на 1 мл/хв кожен рік.

Існує перелік станів, за наявності яких ШКФ слід вимірювати за допомогою екзогенних маркерів (інуліну та радіонуклідних досліджень):

— екстремальні розміри тіла (ВМІ менше 19 та більше 35 кг/м²);

— похилий вік;

— вагітність;

— порушення харчування або ожиріння;

— параплегія або тетраплегія;

— хвороби скелетних м''язів;

— вегетаріанська дієта;

— швидкі зміни функції нирок;

— необхідність призначення токсичних ліків, що виводяться нирками, у можливих донорів нирки;

— клінічні дослідження, в яких вплив на ШКФ є першочерговим показником.

Для більшої зручності й національної стандартизації рівні креатиніну крові (не зовсім коректно!) співставлені зі значеннями ШКФ в наказі МОЗ України. Ці значення затверджені 2-м з''їздом Української асоціації нефрологів як тимчасові (таблиця 6).

Зі зростанням креатиніну крові збільшується ризик розвитку фатальних епізодів. Так, у дослідженні НОТ наведені дані про залежність клінічних ускладнень від рівню креатиніну крові, більшому за 130 мкмоль/л (таблиця 7).

Виходячи з цих даних, ризик підвищеного креатиніну крові для настання смерті вищий за інші фактори, наприклад наявність діабету або попередній інфаркт міокарда.

Нормальні рівні ШКФ у дітей наведені в таблиці 8.

Класифікація ХХН і ХНН у дітей наведена в таблиці 9.

Найчастіше сімейними лікарями ХХН діагностується за наявності протеїнурії і гіпертензії, в тому числі на тлі цукрового діабету й кардіоваскулярних захворювань, та у пацієнтів із обтяженим сімейним анамнезом ХХН. У нормі з сечею виділяється дуже мала кількість білка. Постійно підвищена екскреція білка, як правило, є маркером пошкодження нирок. Екскреція специфічних типів білків, таких як альбуміни або низькомолекулярні глобуліни, залежить від типу ураження нирок. Підвищена екскреція альбуміну є чутливим маркером ХХН, викликаних цукровим діабетом, гломерулярними хворобами та гіпертензією. Підвищена екскреція низькомолекулярних глобулінів є чутливим маркером деяких типів тубулоінтерстиціальних хвороб. В цьому положенні термін «протеїнурія» означає підвищену екскрецію з сечею альбуміну, інших специфічних білків або загального білку; «альбумінурія» означає специфічно підвищену екскрецію альбуміну. «Мікроальбумінурія» означає екскрецію альбуміну, вищу за нормальну, але нижчу за рівень, до якого чутливі індикаторні папірці для визначення загального білка.

У більшості випадків для виявлення та контролю протеїнурії слід використовувати випадкові разові порції сечі. Як правило, для цих досліджень немає необхідності в зборі сечі тривалий час (нічні чи добові порції). Бажаною є перша ранкова порція, але випадкові порції прийнятні, якщо ранкова порція не зібрана. У більшості випадків скринінг за допомогою індикаторних папірців є прийнятним для виявлення протеїнурії:

1. Стандартний індикаторний папірець для сечі прийнятний для виявлення підвищеного загального білка (може використовуватись амбулаторно лікарем).

2. Альбумін-специфічні індикаторні папірці прийнятні для виявлення альбумінурії.

3. У пацієнтів із позитивними тестами за допомогою індикаторних папірців (1+ чи більше) протеїнурія має бути підтверджена з використанням кількісних методів (відношення білок/креатинін чи альбумін/креатинін) протягом 3 місяців.

У пацієнтів, в яких два з трьох чи більше кількісних тестів, що розділені в часі 1-2 тижнями, виявились позитивними, слід діагностувати персистуючу протеїнурію та призначити їм подальше обстеження.

Метод, що найчастіше використовується в розвинених країнах для виявлення протеїнурії у загальній практиці, — це індикаторний папірець, який у першу чергу виявляє альбумін і є нечутливим до низькомолекулярних білків. Кольорова реакція між альбуміном сечі та тетрабромфеноловим синім дає різні відтінки зеленого забарвлення залежно від концентрації альбуміну в зразку. Навпаки, коли клінічні лабораторії визначають «загальний білок», обладнання визначає як низько-, так і високомолекулярні глобуліни — додатково до альбуміну. В Україні індикаторний папірець використовується ще досить рідко.

Визначення білку в добовій сечі довгий час було «золотим стандартом» для кількісної оцінки протеїнурії. Альтернативним методом є вимірювання відношення білку або альбуміну до креатиніну у разовій порції сечі. Межовим є рівень у співвідношенні альбумін/креатинін понад 30 мг/г у дорослих та відповідно в дітей і підлітків (таблиця 10). Значення співвідношення альбумін/креатинін > 300 мг/г у жінок та > 200 мг/г у чоловіків відповідає терміну «макроальбумінурія» або «клінічна протеїнурія».

Ці співвідношення згладжують коливання концентрації білка в сечі внаслідок гідратації і є більш зручними, ніж збирання добової сечі. У більшості випадків саме разові порції сечі, а не добова сеча, мають використовуватись для виявлення та контролю протеїнурії у дітей та підлітків. Найбільш прийнятною є перша ранкова порція, оскільки концентрація білка в сечі може дуже значно коливатись протягом дня. Поширеність протеїнурії серед здорових дітей, за даними великих досліджень, коли береться до уваги лише випадкова разова порція сечі, коливається від 5 до 15%. Виявлення персистуючої протеїнурії в повторних зразках сечі в подібних дослідженнях зустрічається набагато рідше. Більшість дітей, у яких виявлено протеїнурію, що не спостерігалась при повторних обстеженнях, повинні розглядатись як такі, що мають транзиторну протеїнурію, доброякісний стан, який часто поєднується з гарячкою, стресом або фізичними навантаженнями.

Гіпертензія є одним із найчастіших проявів ХХН. Гіпертензія може бути причиною ХХН, і навпаки, наявність ХНН завжди викликає de novo за рахунок розвитку гіперактивності симпатичної системи та еритропоетинзалізодефецитної анемії (рисунок 3, таблиця 11).

Лікувальна тактика гіпертензії базується на підтриманні АТ нижче 130/80 мм рт.ст., використанні препаратів вибору: ІАПФ, БРА ІІ₁, моксонідину та окремих кальцієвих блокаторів, що не порушують ниркову гемодинаміку, — дилтіазему, фелодипіну та лерканідипіну.

Наступним за частотою після гіпертензії патологічним проявом ХХН є метаболічні порушення (таблиця 12).

Лікування пацієнтів із ХХН вимагає аналізу діагнозу, супутніх станів, гостроти хвороби, її ускладнень і ризику втрати функції нирок та серцево-судинних хвороб.

Лікування ХХН повинно поєднувати:

1. Специфічну терапію, основану на діагнозі.

2. Виявлення та лікування супутніх станів.

3. Уповільнення втрати функції нирок.

4. Профілактику та лікування серцево-судинних хвороб.

5. Профілактику та лікування ускладнень зниження функції нирок (таких як гіпертензія, анемія, ацидоз, затримка фізичного розвитку — для дітей).

6. Підготовку до терапії термінальної ниркової недостатності.

7. Заміщення функції нирок шляхом діалізу або трансплантації, якщо наявні симптоми уремії.

На основі стадії ХХН для кожного пацієнта має бути розроблений план клінічних дій. При цьому при кожному візиті пацієнта має здійснюватись перегляд засобів лікування, що має на меті:

1. Підбір доз на основі рівня функції нирок.

2. Виявлення потенційних несприятливих наслідків щодо функції нирок або ускладнень ХХН.

3. Визначення взаємодії лікарських засобів.

4. При можливості — моніторинг вмісту ліків в організмі.

Залежно від встановленої стадії ХХН пропонується наступна терапевтична тактика (таблиця 13).

Терапевтична тактика ХХН та цільові значення наведені в таблиці 14.

Практичні аспекти лікування ХХН

Bраховуючи [48], що цукровий діабет є найчастішою причиною ХНН, антигіпертензивні препарати з діабетогенними властивостями не можуть бути першим рядом вибору в лікуванні гіпертензії у пацієнтів з ХХН. Отже, бета-блокатори й діуретики не використовуються на початку терапії гіпертензії в пацієнтів з діабетичною нефропатією. Через 4 роки після початку дослідження АLLНАТ (Аntihypertensive аnd Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) у пацієнтів, які отримували тіазидоподібний діуретин, було документоване підвищення рівню глюкози натще на 0,17 ммоль/л, амлодипіну — на 0,03 ммоль/л проти зниження на 0,08 ммоль/л у пацієнтів, які лікувались лізиноприлом.

ІАПФ, БРА II₁ та моксонідин (Strojek К. еt аl., 2001) проявляють антидіабетогенну дію. Механізм підвищення толерантності до глюкози пов''язаний із комплексною інгібіцією ренін-ангіотензинової системи. Шість РКД свідчать про зменшення частоти розвитку ЦД 2 типу на 14-34% при лікуванні гіпертензії ІАПФ та БРА II₁ протягом 3-6 років у порівнянні з тіазидовими діуретиками, бета-блокаторами, амлодипіном та навіть плацебо. Зниження ризику розвитку ЦД 2 типу склало 14% (р = 0,034) за даними дослідження САРР (порівняння каптоприлу з тіазидним діуретиком і бета-блокатором), 34% (р < 0,001) — НОРЕ (порівняння раміприлу і плацебо), 30% (р < 0,001) — АLLНАТ (лізиноприл проти хлорталідону), 25% (р < 0,001) — LIFE (лозартан проти атенололу), 25 (р = 0,09) — SСОРЕ (кандезартану цілексетил проти плацебо) та 23% (р < 0,001) — VALUЕ (валзартан проти амлодипіну). Слід відзначити, що ризик розвитку ЦД 2 типу розглядався в цих дослідженнях (крім РКД НОРЕ) як вторинна кінцева точка. Представлені результати стали приводом для двох великих проспективних плацебо-контролюємих рандомізованих клінічних досліджень, у яких первинним результатом є попередження розвитку ЦД 2 типу: DRЕАМ (Diabetes Reduction Approaches with ramipril androsiglitazone Medications) і NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impared Glucose Tolerance Outcomes Research). Продовжується також дослідження ONTARGET із визначенням вторинної кінцевої точки попередження розвитку ЦД 2 типу шляхом застосування ІАПФ або БРА II₁ чи їх комбінації.

Американською національною нефрологічною фундацією (05. 2004) визначені основні положення щодо лікування гіпертензії у хворих з ХХН із акцентом на застосування ІАПФ та БРА II₁. Ці рекомендації запропоновані для пацієнтів з 1-4 стадією ХХН, тобто для швидкості клубочкової фільтрації понад 15 мл/хв (креатинін крові менше 0,528 ммоль/л згідно з наказом МОЗ України №65/462 від 30.09.03 та креатинін крові менше 0,44 ммоль/л для дітей згідно з наказом МОЗ України №365 від 20.07.05).

Основні положення щодо лікування гіпертензії у хворих з ХХН:

— Для всіх ступенів ХХН цільовим АТ є 130/80 мм рт.ст.

— Для всіх пацієнтів із ХХН повинна розглядатися можливість призначення фармакологічної терапії з метою уповільнення прогресування ниркової хвороби.

— Білок у сечі в доповнення до АТ повинен відстежуватись для встановлення відгуку на антигіпертензивні препарати.

— ІАПФ або БРА є препаратами, яким надається перевага в лікуванні діабетичної нефропатії та недіабетичних уражень нирок із протеїнурією.

— Діуретики повинні застосовуватись у більшості пацієнтів (таким чином більшість пацієнтів потребує комбінованої терапії ІАПФ (БРА II₁) + діуретин.

— Підбір додаткових препаратів, що зменшують кардіоваскулярний ризик, для досягнення цільового тиску повинен здійснюватись згідно JNC 7.

— Пацієнти з ХХН є групою більш високого ризику з виникнення ускладнень фармакологічної терапії, ніж загальна популяція, і, відповідно, повинні спостерігатися частіше.

— Модифікація стилю життя для зменшення АТ і ризику кардіоваскулярної патології повинна рекомендуватися всім пацієнтам із ХХН.

Згідно з цими рекомендаціями, ХХН прирівнюється до коронарної хвороби серця. Зауважено також, що виникнення побічних дій при застосуванні препаратів, що знижують холестерин, може відбуватися за рахунок зниженої функції нирок. Також визначено, що лікування протеїнурії може бути складовою лікування дисліпідемії.

Вибір ІАПФ для лікування ХХН обумовлений ефектами ангіотензину II, що реалізуються в нирках. Згідно з ЕSС 2004, ІАПФ абсолютно показані (клас 1, рівень А) всім пацієнтам із симптоматичною серцевою недостатністю, зниженим серцевим викидом (функціональний клас ІІ-IV) та лівошлунковою систолічною дисфункцією, які є найчастішими безпосередніми причинами смерті хворих на ХХН.

Чи можна розглядати ІАПФ як засіб, що зменшує смертність у пацієнтів із гіпертензією, та чи можна вважати такий ефект препаратів класоспецифічним? Результати оцінки ефективності різних ІАПФ в РКД наведені в таблиці 15.

FPIN (Family Practice Inquiries Network) у 2004 році було проведено метааналіз трьох груп РКД для визначення ефективності АПФ (Am Fam Phys, July 1, 2004). Перший метааналіз включає 5 рандомізованих контролюємих досліджень порівняння ефективності ІАПФ із діуретиками або бета-блокаторами у 45 795 пацієнтів (рівень доказовості 1А). Другий метааналіз представив 6 РКД порівняння ІАПФ із діуретиками і бета-блокаторами у 47 410 пацієнтів (рівень доказовості 1А). Третій метааналіз включав 6 РКД порівняння ІАПФ із блокаторами кальцієвих каналів у 25 756 пацієнтів, одночасно включаючи 6 РКД із діуретиками й бета-блокаторами у 47 430 пацієнтів (рівень доказовості 1А). Всі три метааналізи довели, що ІАПФ еквівалентні іншим антигіпертензивним препаратам (бета-блокаторам, діуретикам, антагоністам кальцію) у зниженні кардіоваскулярної та загальної смертності (таблиця 16).

Згідно з результатами метааналізу в трьох із чотирьох РКД ІАПФ мали достовірно меншу ефективність в попередженні інсульту. ІАПФ були також декілька нижчі в зниженні АТ, що, імовірно, обумовило менший вплив на запобігання інсульту. При цьому слід відзначити, що ймовірність розвитку інсульту збільшується з етапу пeредгіпертензії порівняно з нормальним АТ вже в 2 рази. Про це свідчать результати проекту Black Pooling Project: 9 довгострокових когортних досліджень (81 114 пацієнтів: 30% білих чоловіків і 33% жінок, 15% чоловіків і 15% жінок афроамериканців, Daniel Т. Lackland, 2005). Рекомендацією дослідження є фармакологічна корекція АТ вже в стадії передгіпертензії до цільового тиску 110/70 мм рт.ст.

Чи є ефективність ІАПФ групоспецифічною? Дослідження АLLНАТ (Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) порівнювало діуретик хлорталідон (Thalitone) із лізиноприлом (Prinivil) у 33 357 пацієнтів віком понад 55 років із високим кардіоваскулярним ризиком (22% — курці тютюну, 36% страждали на цукровий діабет, 23% вже попередньо перенесли інфаркт). Ефект діуретика був кращим (рівень доказовості 1В).

Дослідження АNВР2 (The Second Australian National Blood Pressure) порівнювало діуретик гідрохлортіазид (Hydrodiuril) із еналаприлом (Vasotec) у 6 083 пацієнтів віком від 65 до 84 років із низьким кардіоваскулярним ризиком (7% — курці, 7% страждали на діабет, 8% — на коронарні хвороби). Навпаки, результати свідчили про перевагу ІАПФ (рівень доказовості 1В).

Дослідження NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) свідчить, що у пацієнтів віком понад 60 років ІАПФ в монотерапії або поєднанні з діуретиками можуть бути більш ефективними за бета-блокатори у зниженні середнього пульсового тиску. В той же час нерандомізоване порівняльне дослідження впливу ІАПФ на смертність у 18 400 пацієнтів у віці понад 65 років, які перенесли інфаркт міокарда, свідчить про достовірний вплив лише раміприлу та периндоприлу, що подовжували тривалість життя.

Є цікавим також співставлення ефективності ІАПФ, що застосовуються в комбінації. РКД АSСОТ 2004 (19 341 пацієнт із гіпертензію) було достроково припинено комітетом спостерігачів у зв''язку з переконливою перевагою ЦАПФ + блокатор кальцієвих каналів проти бета-блокатор + діуретик. До речі, комбінація ІАПФ із кальцієвим блокатором дигідропіридинового ряду значно зменшує частоту кашлю як побічної дії інгібіторів (Wu S.С. еt аl., 2004).

Чи мають ІАПФ класоспецифічний вплив на збереження функції нирок? Слід відзначити, що різні ІАПФ неоднаково впливають на циркулюючий та тканинний вміст АПФ. При цьому для тривалої терапії найбільше значення має органопротекторний ефект. Так, периндоприл має переваги перед ніфедипіном (30-60 мг), амлодипіном (5-10 мг), атенололом (50-100 мг), небівололом (5-10 мг) і телмізартаном (80-160 мг) у реалізації ендотелійзалежної вазодилатації. На прикладі трандолаприлу (дослідження РЕАСЕ, 2004) було показано, що можливості препарату в зменшенні смертності у хворих з дисфункцією лівого шлуночка не свідчать про такі ж можливості у хворих без дисфункції лівого шлуночка (Безюк Н.Н., 2004). Є дані, що раміприл і периндоприл мають переваги при ішемічний хворобі серця без серцевої недостатності та дисфункції лівого шлуночка.

43 РКІ, що включали 7 545 пацієнтів, свідчать про зниження смертності при застуванні ІАПФ протягом 4,5 років (8,50 проти 12,12 (Strippoli G.F. еt аl., 2004), в тому числі за наявності діабету. При цьому цей ефект не пов''язаний із наявністю гіпертензії (тобто є незалежним від зниження АТ). Застосування БРА II₁, але протягом коротшого часу, не призводило до такого ефекту. Разом з тим БРА II₁ знижували темпи розвитку ХНН за показником подвійного збільшення рівню креатиніну крові у пацієнтів із високим нирковим ризиком. Обидві групи препаратів зменшували кількість пацієнтів із прогресуванням мікроальбумінурії в макроальбумінурію (рівень доказовості 1а).

Механізми дії ІАПФ визначаються їх плазмовою та тканинною активністю. Так, в експерименті показана найвища інгібіція АПФ в серці, легенях, нирках та грудній аорті, що властива для моексиприлу в порівнянні із квінаприлом та еналаприлом (Тоrsello А. еt аl., 2003). Але проникнення моексиприлу в головний мозок, яєчка та нирки є дуже малим, що визначає ефект моексиприлу в нирках, аналогічний квінаприлу. В серці моексиприл та квінаприл знижують активність тканинного АПФ та підвищують рівні простагландинів І₂, тобто додатково ще й гальмують утворення АПФ. Цей ефект руйнує адаптаційну гіпертрофію кардіоміоцитів, що в клініці призводить до гіпертрофії шлуночків серця.

При призначенні ІАПФ слід запитати пацієнта про попередню наявність ангіоедеми, а у подальшому динамічно спостерігати за рівнем калію та креатиніну сироватки крові. Слід відзначити, що дозу ІАПФ титрують до цільової або максимально переносної дози (рисунок 4).

Можливість суттєво впливати на рівень креатиніну за наявності ХХН та ХНН значно обмежує застосування ІАПФ, що виводяться нирками. Дані консенсусу експертів Європейського товариства кардіологів (ЕSС, 2004) пропонують зменшення дози ІАПФ у пацієнтів із серцевою недостатністю при досягненні рівня креатиніну крові більше 221 мкмоль/л або гіперкаліємії понад 5,0 ммоль/л. При цьому найбезпечнішими при ХХН є ІАПФ, що виводяться позанирково: зофенаприл, моноприл, спираприл, трандолаприл, моексиприл. Тому вибір препарату групи ІАПФ повинен здійснюватись із урахуванням можливого негативного впливу на функцію нирок та бажано на підставі доказів РКД. При цьому не всі ІАПФ увійшли до рекомендацій. Наприклад, моексиприл (моекс), що має 85% виведення печінкою, доцільно призначати при ХНН, але цей препарат не представлений в настановах.

Інша група препаратів — БРА II₁ (сартани) також позиціонується для лікування ХХН із урахуванням виведення позанирковим шляхом. Низка досліджень свідчить про ефективність сартанів в редукції лівошлункової гіпертрофії та зниженні серцево-судинної смерті, розвитку інфарктів і інсультів (LIFE і REGAAL: лозартан проти атенололу; ТЕLМАR: телмізартан проти метопрололу; СНАRМ, Val-НеFТ). При однаковому зниженні АТ БРА II₁ більш ефективні за інші антигіпертензивні препарати в зниженні мікроальбумінурії (МАRVАL, 2002: валзартан проти амлодипіну; IRМА, 2001: ірбезартан проти плацебо; JLIGНТ, 2004: лозартан проти амлодипіну) та зменшенні прогресування при діабетичній нефропатії (IDNT, 2001: ірбезартан проти амлодипіну; RENAAL, 2001: лозартан проти плацебо; ЕSРIRIТ: телмізартан; DETAIL, 2005: телмізартан проти еналаприлу (недостовірна різниця); IRМА 2: ірбезартан проти плацебо). При цьому ренопротекторні властивості сартанів більш характерні для високих доз.

Слід також зазначити, що ефективність сартанів у зниженні мікроальбумінурії не залежить від поліморфізму ренін-ангіотензинового гену, а його визначення не є необхідним для призначення ІАПФ та БРА II₁ згідно зі світовими настановами (Redon J., 2004).

Як і для ІАПФ, сартанам властива внутрішньогрупова різноманітність, насамперед пов''язана з ліпофільністю / водорозчинністю та відсотком виведення нирками. Із прогресуванням ХХН доза сартанів із нирковим виведенням (кандезартан) та подвійним виведенням (ірбезартан, валзартан) зменшується. Тільки доза телмізартану, що має 98% виведення печінкою, та епрозартану (75%) не коригується залежно від стадії ХХН — ХНН (А.М. Sharma, 2005).

Отже, основна комбінація тотальної протекції нирок за наявності АТ більше 130/90 мм рт.ст. сьогодні виглядає так:

1) Антигіпертензивна, антипроліферативна й гіпопротеїнурична терапія: сартан + ІАПФ + моксонідин + індапамід (тіазидний діуретик 12,5-25 мг/спіронолактон 25 мг (за відсутності ЦД).

2) Терапія ниркової анемії: залізо + еритропоетинстимулюючий агент.

3) Зниження шлаків і фосфору (за необхідності): кальцій-D3, або ренагель + кетостерил (аміностерил), або ентеросорбент (поліфепан).

4) Ліпідознижуюча терапія.

При цьому за наявності ХНН доцільним є застосування препаратів з переважним виведенням позанирковим шляхом, наприклад, схема ЗМ: моекс + мікардис + моксонідин.

Ліпідознижуюча терапія є складовою захисту судин в корекції АТ. Згідно з рекомендаціями АСР (Аmerican Соllegе of Physician, арril 20, 2004: www.annals.org) статини слід використовувати для первинної профілактики ускладнень ЦД та інших кардіоваскулярних ризик-факторів при цукровому діабеті 2 типу. Для вторинної профілактики кардіоваскулярних захворювань та смертності в усіх пацієнтів із визначеним ураженням коронарних артерій і ЦД 2 типу доцільно призначення ліпідознижуючої терапії. Статини для первинної та вторинної профілактики визначені в таблиці 17.

Ефективність аспірину в комбінації з антигіпетензивною терапією доведена в дослідженні НОТ. Разом з тим аспірин у людей слід обмежувати і навіть утримуватись від його призначення у чоловіків похилого віку (Segal R. еt аl., 2003). Клопідогрель як більш сучасний препарат увійшов у сучасні настанови з лікування гіпертензії.

У сучасній медицині антигіпертензивна терапія поступається місцем зниженню АТ із урахуванням ризик-факторів, що сприяє протекції кінцевого органу. В нефрології це ренопротекція для збереження функції нирок та захист серцево-судинної системи для запобігання передчасної смерті.

Заходи до запобігання ураження кінцевого органу (адаптовано за D. Dahlof, 2003):

— зниження АТ;

— нормалізація АТ;

— цілодобовий контроль АТ, включаючи підйом АТ вранці;

— незалежні від АТ ефекти: синдромспецифічні (наприклад, альбумінурія); органоспецифічні (наприклад, гіпертрофія лівого шлуночка, ХНН);

— зниження інших факторів ризику (наприклад, холестерину або глюкози): синергічні ефекти (наприклад, телмізартан або моксонідин у підвищенні толерантності до глюкози);

— комплексний підхід (наприклад, ІАПФ + БРА II₁ + статин + аспірин + вітамін В + кетостерил);

— призначення ІАПФ або сартанів за наявності ХХН навіть при відсутності гіпертензії.