Международный эндокринологический журнал 1(1) 2005

Вступление

Как указывал профессор Эллиот П. Джослин, первая половина прошлого века была для сахарного диабета «эрой коматозных состояний, трансформирующейся в эру осложнений», и эти слова актуальны до сих пор. В настоящее время смертность пациентов с СД уже не обусловлена острыми осложнениями, такими как гипергликемия, а чаще обусловлена хроническими осложнениями этого заболевания, среди которых наиболее распространенным является диабетическая стопа.

Патология стопы, включающая доброкачественное поражение кожи и ногтей, тяжелые язвенно-некротические процессы и их инфицирование, является главным диабетическим осложнением, приводящим к госпитализации и снижающим качество жизни. Несмотря на проведенное лечение, эти язвенно-некротические процессы приводят к длительной госпитализации пациента, ампутации и летальному исходу. Для многих пациентов, которым была выполнена ампутация одной стопы, к сожалению, история развития СД на этом не заканчивается. Почти половина всех этих пациентов нуждается в ампутации другой стопы в течение последующих трех, а другая половина — в течение последующих пяти лет.

Среди всех серьезных и важных осложнений СД, таких как кардиальная патология, нарушение функций почек, слепота, наиболее часто встречаются поражения, касающиеся патологии стоп: 40-70% ампутаций, не связанных с травмой, производится по причине диабета. В США ежегодно по причине СД выполняется около 50 000 ампутаций. Аналогичные цифры представлены и в других развитых государствах, а также и в развивающихся странах. Страны Европы, Среднего Востока и Африки, а также ВОЗ и МДФ приняли декларации, направленные на снижение количества ампутаций на 50% (Сент-Винсентская декларация). Кроме того, группа экспертов сформулировала «Консенсус по диабетической стопе», целью которого является объединение усилий для профилактики этого синдрома посредством обеспечения качественного ухода за больными; в этом документе представлена основная концепция по уходу за диабетической стопой с четкими рекомендациями относительно дифференциального диагноза и стратегии превентивного лечения [2].

Диабетическая стопа — важная проблема с экономической точки зрения, особенно если ампутация является исходом длительного стационарного лечения с выпиской пациента домой и необходимостью ухода за ним. Стоимость первичного лечения оценивается в 7000-10000 $. Стоимость ампутации вследствие диабетической стопы составляет 30000-60000 $. Общая стоимость лечения осложнений диабетической стопы в США составляет почти 4 млрд $ ежегодно, стоимость лечения язв, которые не требуют ампутации, — около 7000 $, в то время как стоимость лечения язв, которые впоследствии заканчиваются ампутацией, — 44000 $ [8].

Язвенно-некротические процессы и ампутации

Язвенно-некротические процессы и ампутации привели к нововведениям в тактике ведения диабетической стопы. Ежегодно у 2% больных развиваются язвенно-некротические процессы на стопе, а у 15% они развиваются в течение всей последующей жизни [4]. Процент ампутаций колеблется в зависимости от страны и географического региона. Почти 40-60% нетравматических ампутаций нижних конечностей проводится у больных СД. В большинстве исследований случаи ампутации нижних конечностей составили от 7 до 206 на 100 000 жителей в год. Исследования также показали, что наиболее часто ампутации нижних конечностей по поводу диабетической стопы проводятся в развивающихся странах. Разнообразие данных в исследованиях в основном обусловлено различиями методик исследования, демографическими факторами, распространенностью диабета. 15-19% пациентов, подвергшихся ампутации, диагноз СД выставлялся во время хирургического вмешательства. Части больных проводилась ампутация на уровне лодыжек. Поэтому исследования, учитывавшие ампутацию выше уровня лодыжек, привели к недооценке общего числа ампутаций при СД. Мы считаем, что в исследованиях должны учитываться уровни ампутации. Принимая во внимание эти факторы, можно утверждать, что число ампутаций у больных СД колеблется в пределах от 5 до 24 на 100 000 жителей в год или от 6 до 8 на 1000 больных в год.

В различных исследованиях доля пациентов с ампутацией в результате гангрены составила 50-70%, а в результате язвенно-некротических изменений — 20-50%. В большинстве случаев ампутации проводились при сочетании глубокого инфицирования и ишемии. Наиболее распространенными показаниями к ампутации, описанными в литературе, являются гангрена, инфекция и язвенно-некротические процессы, которые уже не поддаются лечению [2].

Частота диабетических язв

Частота диабетических язв, согласно исследованиям, составляет 5,3-10,5% [4-7]. Такая большая разница объясняется недостатками в проведении профилактики и зависит как от пациентов, так и от врачей. Более того, большинство исследований проводятся только у больных СД с риском развития осложнений со стороны стопы с целью дальнейшей оценки случаев язвенно-некротических процессов [3].

Обсуждение осложнений диабетической стопы сфокусировано на двух основных моментах: язвенно-некротические процессы стопы и ампутация нижней конечности. В сочетании эти два фактора заставляют медиков рассматривать одновременно заболеваемость и смертность больных СД. Связь между диабетическими язвами и ампутацией нижней конечности очевидна и объясняет тот факт, что в 85% язв итогом является ампутация [9, 10]. 15% всех диабетических язв являются предпосылками для ампутации, поэтому их принято считать главным фактором риска ампутации [4]. Другие факторы риска — это длительное течение СД, особенно в состоянии декомпенсации, периферическая нейропатия, поражение периферических сосудов, наличие в анамнезе язвенно-некротических процессов, ампутаций, а также ретинопатия и нефропатия [11-16].

В США почти половина ампутаций проводится пациентам с СД [17], количество ампутаций вариабельно по полу и этнической принадлежности. Мужчины афроамериканцы и испанской национальности имеют более высокий риск ампутаций [18, 19] из-за малограмотности или низкой информированности по данной проблеме в этих группах, но при использовании программ, направленных на профилактику, частоту язвенно-некротических процессов и число ампутаций удалось снизить на 50% [20, 21].

Факторы риска развития диабетических язв

При обсуждении факторов риска диабетической стопы важно дифференцировать факторы, связанные с периферической нейропатией и ангиопатией, так как они похожи на факторы риска развития язвенных процессов стопы и, следовательно, похожи на факторы риска ампутации. В большинстве случаев факторы риска развития язвенных процессов довольно сильно похожи на таковые при ампутации нижних конечностей, но не всегда. Более того, ретроспективные, перекрестные и популяционные исследования, включающие обсуждение факторов риска, обычно проводятся с участием пациентов молодого возраста в небольших группах с СД 1 и 2 типов в специализированных центрах диабетической стопы [2]. В табл. 1 представлены факторы развития диабетических язв [2].

В таблице 1 отображены наиболее общие пункты главных факторов риска развития язв стоп в сочетании с моторной и сенсорной периферической нейропатией. Частота развития нейропатий варьирует от 30 до 70%, в зависимости от популяции и диагностических критериев. В 80-90% случаев язв, описанных в перекрестных исследованиях, имела место внешняя травма (обычно из-за тесной обуви). В этих исследованиях доля чистых нейропатических, нейроишемических и ишемических повреждений значительно варьируется. Почти в 70-100% случаев изъязвлений имела место периферическая нейропатия с периферической ангиопатией различной степени. В перекрестных исследованиях доля нейропатических, нейроишемических и ишемических повреждений составляла 55, 34 и 10%. Только 1% изъязвлений не имел отношения к СД. К тому же в этом исследовании 47% язв не были диагностированы врачами. Наличие периферических сосудистых поражений у больных СД определялось в 10-20% (лодыжечно-брахиальный индекс — 0,8-0,9) [2].

Классификация язвенно-некротических процессов стоп

Язвенно-некротические процессы стоп — это результат действия очень большого количества этиологических факторов, который требует длительного лечения. Есть много разновидностей характеристик язвенных процессов стопы при СД например система Мeггитт — Вагнера, система, принятая в Университете Техаса (УТ) и SAD-система. К сожалению, ни одна из них повсеместно не принята [22-24]. УТ-система — это расширенная хорошо известная система Вагнера, она включает в себя определение глубины изъязвлений и наличие ишемии и инфекции, также по ней можно оценивать риск ампутации [23]. Одним из важных пунктов этой системы является определение неблагоприятного прогноза сочетания ишемия + инфекция. Другой классификацией, созданной международной группой ученых, является PEDIS-система. Ниже приведены все три классификации.

Система Меггитт — Вагнера:

Стадия:

0 — предъязва / высокий риск;

1 — поверхностная язва;

2 — язвенно-некротические процессы сухожилий, кости, сустава;

3 — наличие абсцесса / остеомиелита;

4 — гангрена передней части стопы;

5 — гангрена всей стопы.

УТ-система

Стадия:

1 — пре- / постязвенные повреждения (А-Д степень);

2 — поверхностная язва (А-Д степень);

3 — пенетрация в капсулу сухожилия (А-Д степень);

4 — пенетрация в кость (А-Д степень).

Степень А: нет ишемии и инфекции.

Степень В: инфекция.

Степень С: ишемия.

PEDIS-система

Перфузия (Р): норма / умеренная ишемия / критическая ишемия стопы.

Протяженность (Е): площадь в см².

Глубина (D): поверхностная / подкожная, без вовлечения кости / глубокая, с вовлечением кости.

Инфицирование (I): нет инфицирования / поверхностное инфицирование / поверхностная или локализованная инфекция / глубокая / системная.

Чувствительность (S): нормальная / патологическая.

Описание повреждений при диабетической стопе, таких как «язвы диабетической стопы», слишком неполное; нет информации о диагностике и прогнозе. Диабетические язвенно-некротические процессы должны оцениваться согласно стандартному протоколу и должны быть описаны следующим образом [1]:

— нейропатические, нейроишемические или ишемические, с критической ишемией нижних конечностей или без нее;

— поверхностные или глубокие;

— инфицированные или нет.

Более того, должны быть упомянуты следующие аспекты:

— локализация язв (например, под головкой I плюсневой кости или на дорсальной поверхности стопы);

— распространенность (предпочтительно в см²);

— причина (например, биомеханическое повреждение, «выпирающая» I плюсневая кость, острая травма при прогулке босиком).

Классификация пациентов

Классификация пациентов по группе риска необходима, так как больные с высоким риском нуждаются в полном комплексном лечении. В последнее время появилось несколько классификаций, некоторые включают в себя общие медицинские параметры, такие как наличие ретинопатии, уровень гликемии; другие основаны на факторах риска (местных), наиболее специфичных для осложнений диабетической стопы. Мейфилд и соавт. представили классификацию ампутаций, Лавери и соавт. — классификацию язвенно-некротических процессов, Рит-Наяриан и соавт., так же как и Международная рабочая группа по диабетической стопе (МРГДС), разработали классификацию и ампутаций, и язвенно-некротических процессов. Классификация МРГДС основана на клинических признаках. На основании факторов риска обследуемых делили на 4 группы: группа 0 состояла из пациентов без сенситивной нейропатии, группа 1 — с нейропатией, но без ангиопатии и деформаций стопы, группа 2 — пациенты с нейропатией и деформацией стопы/периферической ангиопатией, группа 3 — пациенты с язвенно-некротическими процессами или ампутацией в анамнезе. В исследовании в группах с высоким риском значительно больше было изъязвлений и ампутаций в 34 раза по сравнению с группой с низким риском. Кроме того, пациенты группы высокого риска имели в 17 раз больше шансов на ампутацию в течение последующих трех лет.

В последнее время были сделаны большие шаги в плане определения факторов риска и патологических изменений при диабетической стопе. Это показано на рис. 1 (подчеркивается ключевая роль пациента в профилактике возникновения язвенно-некротических процессов) [1].

Считается, что факторы риска диабетической стопы делятся на 3 группы: патофизиологические, анатомические деформации и возникшие под воздействием внешних факторов. Патофизиологические модификации на биомолекулярном уровне ведут к развитию сенсорной периферической нейропатии, периферической ангиопатии и к нарушениям в иммунной системе с ухудшением самочувствия или снижением активности. Моторная нейропатия и нейроартропатия Шарко являются главными причинами деформации стоп. Не последним внешним фактором является острая и хроническая травма [1].

Важно помнить, что большинство из этих факторов по отдельности не вызывают язвенно-некротических процессов стопы; фактически пусковым моментом является сочетание этих факторов. Патология, приводящая к язвенно-некротическим процессам, включает в себя периферическую нейропатию, травмы и деформацию стоп, периферическую ишемию, отек стопы и образование мозолей. В исследованиях была сформулирована критическая триада: нейропатия, микротравмы и деформации стоп. В 63% случаев это причина язвенно-некротических процессов [25].

В большинстве случаев язвенно-некротических процессов диабетической стопы первым важным компонентом является сенсорная нейропатия, которая ведет к снижению болевой чувствительности [10]. Следующим компонентом является травма, обычно из-за ношения тесной обуви. Третьим компонентом является повреждение, обусловленное локальным нарушением кровообращения, и выраженные цитокиновые нарушения. Совокупность этих трех факторов ведет к появлению трофических язв на стопах и в большинстве случаев заканчивается ампутацией. Это отображено на рис. 2 [1].

«Путь» к ампутации включает в себя наличие язвенно-некротических процессов стопы; наиболее частой их причиной служат нейропатии (сенсорная, моторная и автономная).

Периферическая сенсорная нейропатия

Почти в 30-50% случаев диабета периферическая нейропатия является общим и наиболее постоянным предшественником язвенно-некротических процессов стопы [26-27]. В исследованиях причин их возникновения у пациентов с СД нейропатия встречалась в 78% случаев [25]. Наличие сенсорной периферической нейропатии запускает серию симптомов, наиболее частыми из которых являются язвенно-некротические процессы стопы. Из-за отсутствия болевой чувствительности не ощущается сильное сдавление, которому подвергаются стопы. Это приводит к повреждению тканей и образованию язв. Этот порочный круг усугубляет течение заболевания и появление язв [3].

Нельзя диагностировать нейропатию, опираясь только на жалобы, так как язвы на стопах могут появляться и в начальной, бессимптомной стадии нейропатии, поэтому необходимо тщательно осматривать стопы. Проспективные исследования показали, что снижение чувствительности — важный симптом последующего язвенно-некротического поражения стоп. Пациентам с диабетом необходим тщательный неврологический осмотр ног. Он включает в себя определение вибрационной чувствительности в диапазоне 128 Гц, дискриминационной чувствительности с помощью иглы (если нет повреждений кожи) и исследование глубокой чувствительности при помощи молоточка (проверка ахиллова рефлекса). Более того, необходимо проведение полукачественных тестов [2]:

— монофиламенты Симпса — Вейнштейна: в проспективных исследованиях показано, что отсутствие ощущения 10-граммовых монофиламентов на носках или тыле стопы является предшественником изъязвлений стопы. Проведение этого теста просто и недорого, поэтому эксперты рекомендуют выбирать его для выявления риска изъязвлений стоп;

— тест на определение вибрационной чувствительности: в проспективных исследованиях показано, что снижение вибрационной чувствительности является предшественником изъязвлений стопы. В этих исследованиях использовались маленькие электронные портативные инструменты для проверки вибрационной чувствительности. К сожалению, эти инструменты (биоизмеритель давления и нейроэстезиометр) являются довольно дорогими и имеются лишь в некоторых медицинских центрах. Как альтернативный метод рекомендуется использовать прибор с калибровкой 128 Гц;

— ступенчатый качественный тест на определение вибрационной или температурной чувствительности может использоваться в специализированных центрах.

У пациентов с утраченной чувствительностью риск развития изъязвлений стоп в 7 раз выше, чем у больных, не страдающих нейропатией [1].

Автономная и двигательная нейропатия

Автономная нейропатия — это общее осложнение у пациентов с длительным СД. На уровне нижних конечностей автономная нейропатия является причиной артериовенозного шунтирования, которое ведет к вазодилатации мелких артерий. Дилатация сосудов ног не может быть купирована или облегчена путем опускания ног, а в результате этого развиваются только отеки нижних конечностей. Кроме отечности, стопы часто еще и теплые вследствие наличия артериовенозных шунтов [29].

При автономной нейропатии отмечается снижение активности сальных желез, из-за чего отмечается сухость кожи с тенденцией к повышению риска инфицирования стопы [30].

Моторная нейропатия обусловлена атрофией мышц стопы, классически обозначаемой как «внутренний минус». Это ведет к мышечному дисбалансу с развитием картины «когтистой» стопы и плантарного сгибания головки предплюсневой кости. «Выпячивание» головки предплюсневой кости обусловливает развитие симптомов сдавления стопы и возникновение раздражения. Как и чувствительная нейропатия, эти «выпячивания» вызывают сдавление стопы и риск возникновения изъязвлений.

Сдавление подошв

Диабетические язвенно-некротические процессы могут развиваться в любой части стопы, но особенно часто они возникают на ее подошвенной стороне. Предрасположенность к ним сочетается с травмированием этой области из-за высокого давления на подошвы при ходьбе [31]. Перекрестные исследования показали, что наличие мозолей на подошвах в 11 раз увеличивает риск изъязвлений. Также было выявлено, что подошвенные язвы образуются только в области мозолей [40].

В этиологии подошвенных язв важную роль играют механические факторы. Обычно повреждения развиваются в области деформации стоп (например, в области выступа головки предплюсневой кости или на «когтистых» носках) и при наличии сенситивной нейропатии, что ведет к повторному давлению на стопы. Это может вызвать повреждение тканей и развитие предъязвы (гиперкератоз с геморрагиями, водянки, микротрещины кожи). Если травмирование продолжается, из-за снижения защитных свойств, несмотря на наличие огрубевшей кожи, возникают язвенно-некротические процессы с риском дальнейшего инфицирования [2].

Найдена тесная взаимосвязь между избыточным давлением на стопу и подошвенными язвами. Давление, оказываемое на стопу, может быть измерено различными как оптическими, так и электронными приборами, и затем тщательно проанализировано. Оно определяется при надавливании на ноготь механическим или электрическим путем. Этот метод позволяет определить, подходит ли больному обувь или нет.

Факторы, приводящие к избыточному давлению на стопу [2]:

Внутренние факторы:

— «выпирающая» кость;

— ограничение подвижности в суставах;

— гиперкератоз;

— деформации суставов;

— повреждение тканей;

— хирургические вмешательства.

Внешние факторы:

— неудобная обувь;

— прогулки босиком;

— падения и спотыкания;

— инородные предметы в обуви;

— уровень активности.

При нормальных условиях стопа имеет свойство адаптироваться, и таким образом уменьшается давление на нее. Эта способность утрачивается при СД, повышается уровень моторной нейропатии, ограничивается двигательная активность в суставах. В результате высокое давление в этих областях приводит к повреждениям, таким как боли в стопе при продолжительной ходьбе, и в конце концов к появлению язв [3].

Многочисленные исследования показали, что сдавление стопы повышается у пациентов с диабетической нейропатией [32-35]. Наиболее высокое давление в области «выступающей» кости у пациентов с нейроартропатией Шарко. Обычно язвы тоже образуются в этой области, но они также могут возникать и в других участках стопы.

Высокое давление на стопу начинается на ранних стадиях нейропатии, даже в субклинической ее фазе. Одним из первых шагов является достижение пика высокого давления с переходом из области пятки в область носка при отсутствии клинических признаков нейропатии [34]. При прогрессировании нейропатии и появлении «когтистой» деформации большого пальца давление увеличивается. В случае тяжелой нейропатии давление в области большого пальца настолько высоко, что регистрируется переход области высокого давления из пятки в большой палец, что используется как критерий риска изъязвлений [36].

Есть также доказательства, полученные при перекрестных проспективных исследованиях, что повышение давления на стопу является предшественником язвообразования [32, 33, 37, 38]. Однако измерение давления на стопу — метод довольно неинформативный и не может рекомендоваться как скрининговый [31]. Благодаря значительной специфичности он может быть использован избирательно у пациентов с риском, чтобы помочь им подобрать удобную обувь.

Ограничение подвижности суставов

Ограничение подвижности суставов при СД хорошо изучено и зависит от гликозилирования коллагена, который обеспечивает плотность периартикулярных тканей, таких как связки, сухожилия и капсула сустава [41, 42]. На уровне стопы наиболее часто поражаются предплюсневые и подтаранные суставы. Поражение подтаранного сустава считается критическим, так как оно нарушает способность стопы адаптироваться к поверхности земли и вследствие этого вызывает повреждение пяток при касании их земли. В результате этого развивается повышение давления на стопу, особенно в области указательного пальца, и это, предположительно, в будущем вызывает развитие изъязвлений [35, 43-45].

Интересно отметить, что ограничение подвижности в суставах зависит от расовой принадлежности и чаще встречается у пациентов негроидной расы [46].

Периферические сосудистые поражения

Периферические сосудистые поражения (ПСП) часто не учитываются у пациентов с диабетической стопой из-за поздних повреждений стопы и часто приводят даже к ее самоампутации.

Ангиопатии — важный фактор риска для изъязвлений, некоторые исследования показывают связь между нарушением артериального кровотока и развитием диабетических язв [49]; действительно, специалисты по диабетической стопе указывают на отличие ишемической и нейропатической язв. Недавние исследования также показывают множество существенных связей между микро- и макроангиопатиями и возникновением изъязвлений. В них выявлено, что артериальная патология является более частым фактором риска язвенно-некротических процессов, ведущим к ампутации, чем прямые факторы риска язвенно-некротических процессов [1]. Периферические сосудистые поражения — это наиболее важный фактор, определяющий конечное звено язвенно-некротических процессов диабетической стопы. У больных СД атеросклероз и склероз медии — наиболее распространенные поражения артерий. Атеросклероз ведет к ишемии вследствие сужения и закупорки сосудов. Склероз медии (склероз Монкеберга) представляет собой кальцификацию среднего слоя стенки сосуда с последующей ее ригидностью без сужения просвета. Вот почему он не обусловливает ишемию, но эта ригидность стенки сама по себе повышает давление в артериях [2]. Периферические ангиопатии могут рассматриваться как часть генерализованного атеросклероза, поэтому таким пациентам рекомендуют исследование сердца и сонных артерий.

Причины атеросклероза сосудов у больных СД полностью не определены, возможно, они связаны с уровнем холестерина, ЛПВП и повышенным уровнем триглицеридов. У пациентов с СД нефропатия является маркером генерализованной ангиопатии, и статистически достоверно они более предрасположены к развитию диабетической стопы.

Скрининговый метод для диагностики ангиопатий заключается в пальпации пульса на артериях стоп, задней малоберцовой артерии, бедренной и подколенной артериях. Дорсальные артерии стопы можно не пальпировать. Если пульс пальпируется, выраженность ангиопатии невелика. Эксперты рекомендуют, если пульсация артерий стоп отсутствует, измерять артериальное давление на уровне лодыжек с помощью мануальной допплерографии и рассчитывать лодыжечно-брахиальный индекс (ЛБИ). ЛБИ = систолическое давление на уровне лодыжек / систолическое давление на руке, измеряемое в положении больного лежа [2]. Метод на 95% чувствителен и специфичен почти в 100% для диагностики периферических ангиопатий по сравнению с ангиографией. Если ЛБИ < 0,9, это говорит об окклюзионной периферической ангиопатии [50]:

— 0,7-0,9: легкие ПСП;

— 0,4-0,69: средние ПСП;

— < 0,40: тяжелые ПСП.

Иногда ЛБИ ложно повышен при наличии сосудистых кальцификатов (медиакальциноз Монкеберга), из-за чего нельзя определить тяжесть периферической ангиопатии. В этом случае кровоток на уровне лодыжек должен быть измерен «столбовым» методом, который выявляет отсутствие ультразвукового сигнала при подъеме стопы [2]. Позднее измеряют парциальное давление О₂ на поверхности кожи; у пациентов с уровнем > 30 мм рт.ст. критическая ишемия нижних конечностей не развивается, а чрескожное давление О₂ изменяется в зависимости от положения стопы и наличия отека.

Макроциркуляция

При диабетических язвах стопы часто развиваются периферические сосудистые поражения — приблизительно в 30% случаев в популяции больных СД [25]. Ишемия сама по себе является не только фактором риска развития язвы стопы, но также и фактором, который замедляет заживление раневых повреждений стопы из-за плохого кровотока. У таких больных периферическая ангиопатия характеризуется нарушениями микро- и макроциркуляции. Нарушения макроциркуляции при СД равнозначны атеросклеротическим поражениям у пациентов, не страдающих СД, а нарушения микроцикуляции являются специфичными для больных СД [3].

Микроциркуляция

Нарушения микроциркуляции при диабетической стопе замедляют течение и заживление раневых повреждений.

Даже если нет окклюзии на уровне микроциркуляторного русла, при диабете происходят изменения структуры стенки, представленные преимущественно утолщением базальной мембраны. Это не приводит к сужению просвета капилляров, но нарушается эластичность стенок капилляров и ограничивается их способность к дилатации. Утолщение базальной мембраны также является барьером при осуществлении нормального обмена веществ и миграции клеток, снижая способность к защите от инфекции у пациентов с СД [53].

Несмотря на эти структурные изменения, наиболее важными все-таки являются функциональные изменения в микроциркуляторном русле. В последнее время было сформулировано предположение, что эти изменения похожи на нарушения гладкомышечных клеток артерий и эндотелия, а также на повреждения аксонов [3].

Эндотелий, состоящий только из одного слоя клеток, выстилает внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. В норме эндотелий синтезирует и выделяет такие вещества, как оксид азота, эндотелин, простагландины, которые являются важными в регуляции вазоконстрикции и вазодилатации и обеспечивают поддержание сосудистого тонуса и регуляцию кровотока [54]. Основные действия вазодилататора направлены на гладкомышечные клетки стенки сосуда, которые примыкают к эндотелию. Также нужно подчеркнуть, что в отличие от крупных сосудов в микроциркуляторном русле не отмечается атеросклеротических изменений, таких как миграция моноцитов или скопление бокаловидных клеток. Более того, клетки эндотелия принимают участие в ангиогенезе — важном факторе процесса раневого повреждения.

Недавние исследования показали, что эндотелийзависимая вазодилатация, как и независимая (которая отражает функции гладкомышечных клеток), нарушается как при СД, так и в стадии предиабета [55]. Кроме того, даже у здоровых людей вазодилатирующая способность эндотелия в микроциркуляторном русле стопы меньше по сравнению с таковой в предплечье. Поэтому дополнительное уменьшение вазодилатации вследствие СД может быть неблагоприятным для кожи и других тканей стопы, ограничивая кровоток до уровня, при котором не может быть нормального заживления ран [56]. Некоторые исследования показывают, что эндотелийзависимая вазодилатация одинаково выражена у больных СД (за исключением вовлечения в процесс крупных сосудов с сохранением адекватного артериального кровотока) и у пациентов с обструктивным поражением артерий. Эндотелийзависимая дилатация встречается во всех этих ситуациях и является значимой в случае поражения крупных сосудов [57, 58].

Другим важным фактором нарушения микроциркуляции при нейропатической стопе является нейроаксональный рефлекс. В стандартных условиях стимуляция С-ноцицептивных волокон ведет к ретроградной стимуляции соседних волокон, которые продуцируют вазомодуляторы: субстанцию Р, кальцитонин-генный пептид, гистамин, которые обеспечивают вазодилятацию (рис. 3). Они связаны с 1/3 максимальной способности к вазодилатации и ответственны за гиперемию при поражении окружающих тканей.

Как ожидалось, вазодилатация, связанная с нейроаксональным рефлексом, почти не выявляется у пациентов с диабетической нейропатией даже после хирургических вмешательств на артериях стопы, что способствует сохранению кровотока в крупных сосудах [59]. Это, возможно, главная причина отсутствия гиперемии при инфицировании стопы у больных СД. Итак, наличие нейропатии может привести к нарушению кровотока только в тяжелых случаях [60-62].

На молекулярном уровне нарушение эндотелийзависимой вазодилатации имеет отношение к уменьшению выработки синтетазы оксида азота эндотелиальными клетками микроциркуляторного русла, локализованного в коже нейропатической стопы [55]. Известно также, что это ослабление вазодилатации вызвано нейропатией. Однако экспрессия синтетазы оксида азота эндотелиальными клетками на уровне предплечья не изменяется при СД. Другие механизмы запускаются при функциональных изменениях, включающих в себя снижение активности поли-АДФ-рибозо-полимеразы и повышение образования нитротирозина [58].

Несмотря на недостаточно полное понимание механизмов повреждения, при проведении последних исследований было сделано важное заключение о том, что микроциркуляция в нейропатической стопе неспособна обеспечить вазодилатацию в стрессовых условиях. Итак, даже при отсутствии поражения периферических сосудов у пациентов с хорошим уровнем артериального кровотока в крупных сосудах, кровоток в коже нарушен при развитии повреждений, и это является одним из наиболее важных факторов развития и поддержания раневых повреждений. Диабетическая стопа должна считаться функционально ишемизированной и требующей тщательного ухода независимо от наличия или отсутствия ангиопатий. Более того, отсутствие гиперемии не должно рассматриваться как признак отсутствия воспалительного процесса или инфекции.

Процесс заживления ран

Появление ран — это главный фактор дальнейших хронических язвенно-некротические процессов стопы и ампутации. Изначально считалось, что диабетические язвенно-некротические процессы — это результат повреждения стоп во время ходьбы, особенно ввиду ослабления либо отсутствия болевой чувствительности и наличия ангиопатии. Со временем были открыты еще 2 важных фактора, обусловливающих эту патологию, которые были названы функциональными изменениями в микроциркуляторном русле и изменениями в клеточной активности, такими как выделение различных факторов роста и цитокинов, в норме вызывающих процессы репарации в поврежденных тканях [3].

Нормальный процесс заживления включает в себя комплекс взаимосвязей между слабостью структуры ткани, клеточной активностью и активацией факторов роста. Все эти три физиологических процесса нарушаются при СД и ведут к нарушению заживления язв при диабетической стопе. Коллаген, наиболее важный белок для слабой ткани, является компонентом дермы, костей, суставов и связок. Синтез и распад коллагена — это комплексный процесс, длительно протекающий с момента повреждения ткани. Рубцовые ткани никогда не состоят из того, что характерно для нормальных тканей, и содержат только 70-80% коллагена [63]. Баланс между синтезом и распадом коллагена в процессе заживления ран очень хрупкий, и наличие заболеваний, например СД, приводит к его нарушению.

Воспалительная фаза процесса заживления ран включает в себя взаимодействие между постоянными клетками, такими как эпителиальные клетки, фибробласты, дендриты, биохимически активные эндотелиальные клетки [63]. Кроме этих клеток, в процессе заживления ран задействованы тромбоциты, нейтрофилы, Т-клетки, киллеры, макрофаги. Эти клетки направляются в участок повреждения для того, чтобы быть промежуточным звеном воспаления, коагуляции, ангиогенеза.

Факторы роста воздействуют на процесс заживления ран, оказывая тормозящие и стимулирующие эффекты, такие как дериваты тромбоцитарного фактора роста, фибробластный фактор роста (ФФР) и фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ), обнаруженные в раневом отделяемом. Эти факторы запускают процессы хемотаксиса, миграции, стимулируют пролиферацию клеток и образование матрикса. Итак, изменение секреции или отсутствие этих факторов роста в случае развития изъязвлений диабетической стопы могут влиять на процесс заживления ран. Недавние исследования определили роль этих факторов роста на процесс заживления ран и являются доказательством ранее выдвинутых гипотез [64].

При СД большинство повреждений развивается по вышеописанному механизму. Гипергликемия снижает клеточную активность в воспалительном процессе; морфологические характеристики макрофагов нарушаются [65]. Ингибирование пролиферации кератиноцитов кожи в процессе ускоренной дифференцировки клеток ведет к нарушению продукции кератиноцитов, обычной фазе процесса заживления ран. Снижается образование факторов роста, таких как ДТФР и ФРСЭ, в то время как повышается синтез матричных металлопротеиназ, что ведет к стимуляции протеолитической активности и инактивации факторов роста, которые необходимы для заживления ран [66].

При язвенно-некротических процессах диабетической стопы «блокируется» фаза воспаления в процессе заживления ран. В стандартных условиях во время этой фазы, которая длится 2-3 дня, рана очищается от бактерий и рубцуется, из-за чего ощущается недостаток растяжимости кожи. Воспалительная фаза следует за фазой пролиферации, которая характеризуется ангиогенезом, выделением множества факторов роста, клеточной миграцией, продукцией коллагена и полностью охватывает раневую поверхность. Предполагается, что выработка факторов роста и цитокинов — основная причина изъязвлений диабетической стопы, не дающая развиваться фазе пролиферации, а переводящая заболевание в хроническую фазу воспаления. Понимание этих процессов поможет в будущем разрабатывать новые схемы лечения [67, 68].

Дополнительные факторы риска

Другие факторы риска при развитии изъязвлений диабетической стопы включают в себя длительное развитие СД, ампутацию и язвенно-некротические процессы в анамнезе. СД длительностью более 20 лет повышает риск возникновения язв в 6 раз по сравнению с теми, кто болеет диабетом менее 9 лет [69]. Большое число исследований показывают, что ампутация или язвенно-некротические процессы в анамнезе значительно увеличивают риск дальнейших изъязвлений [70]. Наличие деформаций стоп, особенно «когтистых» носков и «выпячивания» головки предплюсневой кости, — это факторы, приводящие к образованию язв. Наиболее точными факторами-предшественниками, как доказано, являются ампутация или язвенно-некротические процессы стопы в анамнезе. Рецидивы возникают часто после лечения изъязвлений диабетической стопы и составляют 28% в первые 12 месяцев и 100% в течение 48 месяцев; относительный риск образования язв стоп у пациентов с язвами стоп в анамнезе в 57 раз выше, чем у пациентов без такого анамнеза [1]. Вот почему нужно пытаться выявлять таких больных и бороться с факторами риска.