Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (03) 2011

Остеопороз (ОП) — найбільш поширене метаболічне захворювання скелета, що характеризується зменшенням кісткової маси, порушенням мікроархітектоніки кісткової тканини з подальшим підвищенням її крихкості та збільшенням ризику переломів [2]. Останніми роками дослідниками звернено увагу на вивчення ролі порушень кальцієвого гомеостазу в розвитку не лише ОП, але й інших захворювань, характерних для літнього і старечого віку, таких як атеросклероз, ішемічна хвороба серця (ІХС), гіпертонічна хвороба, порушення мозкового кровообігу, дегенеративні захворювання хребта (остеохондроз і спондильоз) і суглобів (остеоартроз) [3]. Крім того, остеопороз, кальцифікація аорти і клапанів серця та атеросклеротичне ураження судин — взаємопов’язані патологічні процеси [4]. Остеопороз — нерідке ускладнення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю [3]. Тому з метою профілактики остеопорозу у жінок в постменопаузі для лікування серцево-судинних захворювань важливо використовувати препарати, що справляють остеопротективний або, принаймні, остеонейтральний ефект. Важливо також гарантувати, що кардіологічні препарати не порушать захисний і терапевтичний ефект препарату СаD3, який входить до складу базисної схеми як профілактики, так і лікування остеопорозу.

Статини є основною групою лікарських засобів для лікування та профілактики атеросклерозу. Однак сьогодні недостатньо відомостей про вплив статинів на кісткову тканину, водночас існуючі в літературі дані вказують на неоднозначний характер впливу цих препаратів на мінеральний обмін. Так, в оглядовій статті C.R. Meier (2006) навів результати різних досліджень щодо ризику переломів кісток у пацієнтів, які приймають статини [19]. Зокрема, виявлено істотне зниження ризику переломів у пацієнтів, які приймали інгібітори коензим-КоА-редуктази (статини), при ретроспективному аналізі історій хвороб з Британської бази даних. У двох великих дослідженнях у США повідомлено про практично такі самі дані. В експерименті G. Mundy (2000) виявив значне збільшення кісткової маси у гризунів, які отримували симвастатин. У своїх дослідженнях D.C. Bauer (2004) відзначав також зменшення ризику переломів у пацієнтів, які приймали статини. Проте в 2001 р. датська група вчених використала Британську базу даних для повторного дослідження цього питання і дійшла висновку: застосування статинів у дозах, що призначають в клінічній практиці, не пов’язане зі зменшенням ризику переломів [19].

У дослідженнях G.E. Gutierrez (2008) показано, що статини стимулюють транскрипцію кісткового морфо­генетичного білка КМБ2 і формування кістки. Це дозволило припустити, що вони можуть бути використані для поліпшення якості лікування переломів. Дослідження ­серед пацієнтів, які приймали статини для зниження рів- ня ліпідів у крові, виявилися суперечливими. Вірогідна причина цієї невідповідності полягає в тому, що кон- центрація статинів у периферичних тканинах при пер­оральному прийомі занадто низька для того, щоб справи­ти який-небудь біологічний ефект. У цьому дослідженні щурам уводили ловастатин трансдермально в різних дозах: від 0,1 до 5 мг/кг/день і порівнювали з плацебо, а також з пероральним застосуванням ловастатину у дозах 5–25 мг/кг/день. Результати показали, що ловастатин, який уводили трансдермально, покращував процеси репарації перелому. Для подібного ефекту при пероральному прийомі знадобилося б 10-кратне збільшення дози порівняно з тією, що зазвичай застосовують для зниження ліпідів [14].

У клінічних випробуваннях L. Rejnmark (2004) дослі­джували ефект симвастатину на кісткову тканину 82 жінок постменопаузального віку, рандомізованих для річного лікування симвастатином у дозі 40 мг на добу або плацебо. Результати дослідження показали відсутність будь-якого впливу симвастатину на кісткові маркери і мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) хребта або стегнової кістки [27].

Статини інгібують фермент у циклі мевалонової кислоти і з цієї причини можуть впливати на кістку. У першому дослідженні серед 3469 літніх людей з діагностованими і безсимптомними переломами хребців M. Schoofs та співавт. (2004) показали, що тривале застосування статинів пов’язане зі значним (до 50 %) зниженням ризику переломів хребців [33].

Численні дослідження в різних частинах світу свідчать про зменшення ризику переломів у пацієнтів, які при­ймають статини. Проте залишається невирішеним питання: чому результати численних досліджень так різняться? Ми вважаємо, що відповіддю на це запитання в майбутньому може бути добре організоване велике багатоцентрове дослідження.

У пацієнтів із гіпертонічною хворобою (ГХ) та супутньою ІХС остеопоротичні зміни виявляються частіше, ніж у пацієнтів із ГХ без ішемічної хвороби серця [1, 5]. Згідно з останніми рекомендаціями щодо лікування артеріальної гіпертензії ESC/ESH (2007), основний успіх антигіпертензивного лікування пов’язаний зі зниженням артеріального тиску. Так, препаратами першого вибору є тіазидні діуретики та β-блокатори [24].

Оскільки тіазидні діуретики мають здатність зменшувати екскрецію кальцію з сечею і змінювати (принаймні, при коротких курсах лікування) кальцієвий баланс, було висловлено припущення, що тіазиди можуть запобігати остеопоротичним переломам кісток. Щодо цього вони мають ряд переваг. Їх вплив на кальцієвий метаболізм є додатковим до прямої дії анти­остеопоротичних препаратів на кісткову резорбцію або кишкову абсорбцію кальцію. Короткі та тривалі екстраскелетні ефекти тіазидних діуретиків добре ви­вчені при гіпертонії, тому їх застосування може стати перевагою з метою запобігання ускладненням гіпертонії (інсульту і застійної серцевої недостатності) у хворих літнього віку [7].

Однак клінічні дослідження про вплив антигіпертензивної терапії на розвиток і наслідки остеопорозу нечисленні й сумарно включають невелике число пацієнтів. Так, тривале (2 роки і більше) застосування тіазидних діуретиків (хлорталідон 12,5–50,0 мг/добу) разом із їх доведеною здатністю зменшувати серцево-судинну захворюваність і смертність при лікуванні АГ, у тому числі в літніх людей, знижує виділення Са з сечею і супроводжується істотним зменшенням швидкості резорбції променевої і плюсневої кісток або навіть невеликим підвищенням їх щільності. Але найголовніше, на тлі їх застосування знижується частота переломів шийки стегнової кістки [25]. В інших дослідженнях показано, що тіазидний діуретик індапамід збільшував кісткову масу і зменшував резорбцію кістки у щурів із спонтанною гіпертензією. Індапамід значно збільшував проліферацію остеобластів і зменшував кісткову резорбцію шляхом інгібування диференціації остеокластів [17]. У клінічних дослідженнях A. Giusti (2009) оцінювався ефект алендронату та індапаміду, окремо або в комбінації, на МЩКТ і добову екскрецію Са з сечею в жінок у постменопаузі з гіперкальциурією і низькою кістковою щільністю. Комбінована терапія показала набагато кращі результати: зменшення екскреції Са і підвищення кісткової щільності, ніж застосування окремо алендронату. Це дослідження свідчить на користь нового підходу щодо комплексного застосування бісфосфонатів і тіазидних діуретиків для лікування жінок віку ­постменопаузи з гіперкальциурією і низькою кістковою масою [13].

Вплив тіазидних діуретиків на МЩКТ передпліччя, поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки було оцінено в популяційному дослідженні, в якому брали участь 1696 білих чоловіків і жінок віком 44–98 років. У чоловіків високі показники МЩКТ спостерігалася тільки в ділянці передпліч. У жінок найбільша кісткова щільність спостерігалася в усіх зонах вимірів. У цілому ці дані свідчать про те, що тіазиди можуть бути корисні в лікуванні остеопорозу [20].

В іншому дослідженні в результаті популяційного аналізу було з’ясовано, що тривалий прийом петльових діуретиків понад 3 роки, але не взагалі прийом цих препаратів, асоціювався з більш високим ризиком переломів. Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини виявлений не був [9].

Метою дослідження H.M. Perry (1993) було визначення впливу хлорталідону на зміни сироваткових показників обміну кістки у літніх пацієнтів. Гіповітаміноз вітаміну D3 був звичайним явищем у цих пацієнтів з відповідним підвищенням рівня паратиреоїдних гормонів. Паратиреоїдний гормон і концентрація тестостерону корелює у цих пацієнтів з рівнем сироваткового остеокальцину (остеокальцин — неколагеновий кальційзв’язуючий білок, який утворюють зрілі остеобласти в процесі формування кісткової тканини) і є показником активності остеобластів. Тривалий прийом тіазидних діуретиків призводить до зміни біохімічного профілю у бік формування кістки [22].

Метою дослідження J.A. Cauley (1993) було визначення взаємовідношення між застосуванням тіазидних діуретиків, кістковою масою, переломами і падіннями у літніх жінок. Було обстежено амбулаторно близько 9405 білих жінок. Результати показали, що в жінок, які застосовували тіазидні діуретики понад 10 років, спостерігалася більша кісткова маса, ніж у тих, які ніколи не використовували ці препарати. У пацієнток, які тільки в даний момент застосовували тіазидні діуретики, була така сама кількість випадків переломів, як і в тих, які їх не застосовували. Жінки, які лікувалися тіазидними діуретиками понад 10 років і продовжують їх застосовувати в даний момент, мають такий самий ризик остеопоротичних та інших переломів, як і ті, які ніколи їх не використовували. Однак у жінок, які приймали тіазидні діуретики, нижчим був ризик переломів кісток тазостегнового суглоба [10].

Встановлено, що вплив тіазидів на зменшення втрати кісткової тканини змінюється залежно від пори року. У 1993 році B. Dawson-Hughes та співавт. досліджували взаємозв’язок між прийомом тіазидів, гормонами, що беруть участь у регуляції рівня кальцію, і моделлю змін кісткової тканини протягом року: літо — осінь, коли кісткова щільність зростає; і зима — весна, коли кісткова щільність знижується. Було виявлено, що позитивний ефект від застосування тіазидів спостерігався в зимово-весняний період і міг бути пов’язаний зі зменшенням інтенсивності перебудови кісткової тканини [12].

З того часу, як більшість переломів стегнової кістки було віднесено до остеопоротичних, лікування прискореної втрати МЩКТ стало важливою частиною стратегії щодо запобігання переломам. Популяційне дослідження M. Schoofs та співавт. (2003) 7891 пацієнта віком 55 років та старше тривалістю 365 діб показало, що в тих, хто приймав тіазидні діуретики, був вірогідно нижчий рівень переломів шийки стегнової кістки, проте цей ефект минав через 4 місяці після відміни лікарських засобів [34].

Дослідження A.Z. LaCroix та співавт. (2000) проводилося протягом 3 років за участю 320 пацієнтів із нормальними цифрами АТ віком 60–79 років. Пацієнтам у випадковому порядку призначали 12,5 або 25 мг гідрохлортіазиду та плацебо. У здорових людей старечого віку тіазиди захищали кісткову тканину шийки стегнової кістки і хребта. Помірний ефект спостерігався через 3 роки [15].

Результати клінічних спостережень показують специфічний вплив тіазидних діуретиків на остеобласти, оскільки вони зменшують рівень сироваткового остео­кальцину, хоча залучені механізми до кінця не дослі­джені. З цієї причини D. Lajeunesse та співавт. (2000) досліджували вплив гідрохлортіазиду на синтез остеокальцину на лінії людських остеобластів. У дослідженні показано, що гідрохлортіазид пригнічує експресію мРНК остеокальцину незалежно від ефекту на рецептор вітаміну D3. Оскільки остеокальцин гальмує формування  і мінералізацію кістки, це може пояснити позитивний ефект гідрохлортіазиду на кісткову тканину [16].

Про вплив інгібіторів АПФ на остеопороз є дані  О.Д. Остроумової та співавт. (2006). Результати клінічних спостережень за пацієнтками з тяжким остеопорозом шийки стегна показали вірогідно повільніше зниження МЩКТ на тлі тривалого лікування (3 роки) моексиприлом, у тому числі у поєднанні з гідрохлортіазидом, порівняно з контрольною групою. Оскільки жінки після менопаузи схильні до підвищеного серцево-судинного ризику, розвитку остеопорозу й інших порушень через зниження синтезу естрогену, були виконані доклінічні дослідження з метою встановлення, чи може моексиприл зупинити розвиток цих змін і піддати їх регресу. В експерименті вивчався вплив моексиприлу на культуру остеокластів та індукований менопаузою остеопороз у тварин. Було встановлено, що ангіотензин II здатний різко стимулювати діяльність остеокластів і резорбцію кісток in vitro. Блокуючи перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, моексиприл пригнічував ангіотензин-II-залежну стимуляцію остеокластів, що могло бути корисним для жінок з остеопорозом. В іншому дослідженні призначення моексиприлу як монотерапії щурам із гіпертензією після оваріектомії не впливало на процеси обміну в кістках, проте моексиприл не заважав корисним ефектам замісної терапії естрогенами [4].

Серед дериватів кістковомозкових ­мононуклеарних клітин ангіотензин ІІ значно збільшував тартратрезистентну кислу фосфатазу. Ангіотензин ІІ також ­значно збільшував експресію активатора рецепторів NF-B ligand (RANKL) на остеокластах, призводячи до активації остео­кластів. Цей ефект повністю блокувався блокатором рецепторів ангіотензину (ольмесартаном). У щурів після оваріектомії введення ангіотензину у дозі 200 нг/кг/хв приводило до збільшення активності тартратрезистентної кислої фосфатази, що супроводжувалося значним зниженням кісткової щільності і збільшенням умісту в сечі діоксипіридиноліну. Отже, блокада рецепторів ангіотензину II може стати новим підходом до запобігання остеопорозу в пацієнтів із гіпертензією [35].

Необхідно звернути увагу на остеонейтральні властивості антигіпертензивних препаратів у хворих із підвищеним ризиком розвитку остеопорозу (тобто жінок у менопаузі), особливо при тривалому лікуванні.

Сьогодні недостатньо відомостей про вплив β-блокаторів на кісткову тканину, водночас існуючі в літературі дані вказують на неоднозначний характер впливу цих препаратів на мінеральний обмін. Є докази того, що застосування β-блокаторів справляє анаболічний ефект на метаболізм кісткової тканини та може бути потенційним терапевтичним вибором у пацієнтів, які страждають від серцево-судинних захворювань на тлі негативних змін МЩКТ [5].

β2-адренорецептори знайдені на людських остео­бластах і остеокластах, у зв’язку з чим виникло питання про адренергічну регуляцію кісткового метаболізму. ­Досліджено ефект від лікування β-адреноблокаторами на кісткову перебудову, МЩКТ і ризик переломів [28]. За результатами проведеного дослідження Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) за участю 2016 жінок у період пост­менопаузи оцінено зв’язок лікування адреноблокаторами з МЩКТ і ремоделюванням кістки. Так само був оцінений ризик переломів серед приймаючих адреноблокатори і в групі контролю. Дослідження показало, що лікування β-блокаторами асоціювалося з триразовим збільшенням ризику переломів. При аналізі тривалості лікування ви­явилося, що прийом понад 8 років асоціювався з великим ризиком переломів порівняно з тими, хто отримував лікування менше за цей термін. Так само рівень остеокальцину в сироватці крові у жінок, які отримували β-блокатори, був нижчий на 20 %, ніж у жінок, які ці препарати не приймали. Проте МЩКТ хребта та шийки стегнової кістки не відрізнялася між групами [28]. В інших дослідженнях прийом β-блокаторів асоціювався з нижчим ризиком переломів і більш високою щільністю кісткової тканини [21]. Цей факт підтверджується даними F. De Vries  (2007): β-блокатори зменшували ризик переломів стегнової кістки, проте це зменшення ніяк не корелювало з дозою медикаментів, ліпофільністю або селективністю. Протективний ефект β-блокаторів був наявний тільки в групі пацієнтів, які приймали інші антигіпертензивні препарати, у пацієнтів, які приймали винятково β-блокатори, такий ефект був відсутній [11]. Отже, потрібен час для з’ясування цих питань.

Збільшення кісткової маси у мишей під впливом β-блокаторів підтверджує роль β-адренорецепторів остео- бластів у регуляції обмінних процесів кісткової тканини. Проте в результаті дослідження не було виявлено взаємозв’язків між β-блокаторами і кістковою щільністю та зниженням ризику переломів [26].

Також виникає питання щодо остеопротективних властивостей препарату кальцію та вітаміну D3 у жінок з остеопорозом, його профілактичної та лікувальної дії. Так, терапевтичні дози кальцію (1000 мг) і вітаміну D3 (800 МО) у профілактиці переломів залишаються суперечливими. Для з’ясування цього факту дослідник  K. Salovaara (2010) провів дослідження за участю 3432 жі- нок віком від 65 до 71 року, які проживають у Фінляндії і отримують упродовж 3 років указані дози препаратів, конт­рольна група медикаментів не отримувала. Ризик знизився, проте дані були статистично невірогідні. У цьому дослідженні не вдалося отримати статистично вірогідних даних щодо позитивного ефекту вказаних препаратів на ризик переломів [31].

Стресові переломи — ушкодження, що найчастіше зустрічаються у військових новобранців та трапляються у спортсменів. Метою дослідження J. Lappe (2008) було визначення доцільності додаткового введення кальцію і вітаміну D3 для зменшення частоти переломів у жінок при тренуваннях. Досліджено 5200 жінок, які отримували 2000 мг кальцію з 800 МО вітаміну D3 або пла­цебо. Через 8 тижнів у групі жінок, які отримували препарат, кількість стресових переломів була на 21 % нижчою, ніж у групі плацебо [18].

Рівень паратиреоїдного гормону — єдиний доступний виміру індекс стану скелета, але питання, чи важливий цей гормон для підтримки нормального стану кістки, залишається спірним. У 2008 році P.H. Anderson використав модель недостатності вітаміну D3 у щурів з метою кількісного визначення його необхідного рівня для нормальної мінералізації. Встановлено, що для мінералізації кістки потрібен рівень сироваткового 25-гідроксивітаміну D вищий за 80 нмоль/л. І цей рівень збігається з таким у людей [8]. Ці дані підтверджено дослідниками під керівництвом M. Priemel (2010). Їх дані свідчать, що патологічна мінералізація кісткової тканини була у пацієнтів з рівнем сироваткового 25-гідроксивітаміну D нижчим за 75 нмоль/л (30 нг/мл). Таким чином, для підтримки кісткової тканини у здоровому стані при введенні додатково препарату СаD3 необхідно переконатися, що рівень сироваткового 25-гідроксивітаміну D вищий за вказані цифри [23].

Результати нових клінічних досліджень M. Spangler (2011) показали, що додатковий прийом кальцію в жінок у постменопаузі незначно знижував ризик остеопоротичних переломів. Проте результати цих же досліджень свідчать на користь того, що позитивний ефект від цієї терапії можна було спостерігати у жінок, прихильних до цієї терапії. Таким чином, за рекомендаціями дослідників, жінки в постменопаузі повинні продовжувати додатковий прийом кальцію [36].

В інших дослідженнях у жінок літнього віку (понад 70 років) додаткове введення вітаміну D і кальцію збільшувало ризик переломів і падінь порівняно з пла- цебо [32].

У метааналізі щодо впливу препаратів кальцію та вітаміну D було показано ефективність активних метаболітів вітаміну D у збереженні кісткової тканини і зменшенні ризику вертебральних переломів. Проте існують проспективні рандомізовані дослідження, в яких використання тільки препаратів кальцію та/або вітаміну D з метою профілактики глюкокортикоїдіндукованої втрати кісткової маси та зменшення ризику переломів не було ефективним. За відсутності протипоказань їх необхідно розглядати як обов’язкове доповнення до дієти та до будь-якої фармакотерапії глюкокортикоїдіндукованого остео- порозу [6].

В оглядовій статті D.H. Solomon та співавт. (2011) показали, що лікарські засоби, що застосовують для конт­ролю артеріального тиску, пов’язані з метаболізмом кісткової тканини. Гіпертензія також, у свою чергу, може бути пов’язана зі зниженою МЩКТ. Автори досліджували відносний ризик переломів у пацієнтів, що приймають тільки один препарат для лікування артеріальної гіпертензії. Результати показали протективний ефект тіазидних діуретиків. Проте більш висока доза і тривалий прийом впливають на збільшення частоти переломів. Учені не виявили якого-небудь впливу β-блокаторів на зміни ризику переломів. Також було виявлено протективний ефект блокаторів рецепторів ангіотензину, який накопичується зі збільшенням тривалості прийому препаратів, що може свідчити про вплив їх на МЩКТ, механізми якого ще невідомі [30].

В огляді M. Wiens (2006) було проаналізовано 54 дослі­дження, згідно з якими тіазидні діуретики та β-блокатори знижують ризик переломів у літніх пацієнтів. Проте ці лікарські препарати не можуть бути рекомендовані для запобігання переломам, поки не будуть отримані додаткові дані з інших досліджень. Ніяких даних про вплив α-адреноблокаторів та блокаторів кальцієвих каналів на ризик переломів не було знайдено [37].

Фармакоекономічне дослідження L. Rejnmark тривало 5 років (з 2000 р.) і включало 124 655 випадків переломів і 374 000 випадків контролю. Результати показали, що лікування β-блокаторами, інгібіторами АПФ і блокаторами кальцієвих каналів супроводжувалося невеликим, але вірогідним зниженням ризику переломів [29].

Численні дослідження в різних частинах світу свідчать про зменшення ризику переломів у пацієнтів, які приймають статини, тіазидні діуретики, інгібітори АПФ, β-блокатори, тією чи іншою мірою. Проте залишається невирішеним питання: чому результати численних досліджень такі різні? Ми вважаємо, що відповіддю на це запитання в майбутньому може бути добре організоване велике багатоцентрове дослідження. Також у літературі немає даних щодо вивчення аспектів комбінованого використання препаратів кальцію (як базової терапії остеопорозу) разом із антигіпертензивною або гіполіпідемічною терапією у хворих на остеопороз літнього віку. Дослідження в цьому полі здаються нам актуальними з наукової та практичної точки зору та дозволяють обґрунтувати ефективність та безпечність комбінованої терапії в умовах різних форм остеопорозу.