Журнал «Медицина неотложных состояний» 2 (41) 2012

В Украине отмечается рост заболеваемости острым панкреатитом (ОП), частота которого в среднем составляет 5,3 случая на 10 000 населения, а послеоперационная летальность остается более 20 % [1].

В настоящее время основной причиной летальности при ОП является вторичная инфекция, присоединение которой при тяжелом ОП и панкреонекрозе обусловливает летальность до 85,7 % [3, 5]. Частота возникновения вторичной инфекции при ОП также высока и составляет в зависимости от клинического течения заболевания от 3 до 70 % случаев [1, 2].

Названные причины объясняют неослабевающий интерес клиницистов к адекватной антибактериальной терапии (АБТ) ОП.

С практической точки зрения интерес представляет ряд нерешенных проблем: во-первых, существуют различные подходы к стартовой эмпирической АБТ, во-вторых, отсутствие в ряде случаев возможности типирования возбудителя и определения его чувствительности к препаратам не позволяет перейти к своевременной этиотропной терапии, в-третьих, параллельно существуют полярные рекомендации по применению в качестве профилактических и лечебных схем моно-, би- или тритерапии антибактериальными препаратами, в-четвертых, многообразие антибактериальных препаратов на фармацевтическом рынке сопровождается расширением рекламы лекарственных средств, клиническая эффективность которых оказывается низкой [4, 7–9].

Указанные факторы создают сложность в подборе максимально эффективных препаратов, выборе адекватного режима АБТ, а полиморфизм, полимикробный характер микрофлоры и ее антибактериальная резистентность требуют дальнейшего изучения эффективности монотерапии, целесообразности назначения двух или трех препаратов с учетом их синергичного действия и риска потенцирования побочных эффектов.

Цель исследования — изучить эффективность и обосновать необходимость применения комбинированной антибактериальной битерапии при лечении инфицированных форм ОП.

Методы исследования

На базе кафедры хирургии с курсом гнойно-септической хирургии ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины» оперировано 116 больных с инфицированными формами ОП: инфицированным панкреонекрозом (ИПН) — 65, инфицированными псевдокистами (ИПК) — 22, панкреатическими абсцессами (ПА) — 29. Из них лапаротомные операции выполнены 74, малоинвазивные — 42 больным.

Малоинвазивные вмешательства при ИПН (13 больных) выполнялись в 2 этапа: первым этапом выполняли чрескожную пункцию очага поджелудочной железы (ПЖ) под ультразвуковым контролем (УЗК), вторым — плановую некрсеквестрэктомию ПЖ.

При ИПК и ПА малоинвазивные операции — пункция и дренирование под УЗК выполнены соответственно 11 и 18 больным. Oднократно пункция без дренирования при ИПК проводилась 3, при ПА — 1 больному.

Лапаротомные операции заключались в секвестрнекрэктомии ПЖ и забрюшинной клетчатки с формированием остаточных полостей.

Всего проведено 172 микробиологических исследования в динамике послеоперационного периода. Материалом для исследования являлся интраоперационный материал: содержимое ИПК, ПА, секвестры, ИПН, а также отделяемое из дренажей в п/о пepиоде на 7, 14, 21-е сутки.

Определение чувствительности микроорганизма к антибактериальным препаратам проводили экспресс-методом, который позволяет получить заключение через 6 часов [6]. Видовой состав микрофлоры, контрольное исследование чувствительности осуществляли с помощью стандартизированных наборов, получая ответ через 24–48 часов.

Спектр антибактериальных препаратов для oпределения чувствительности включал: азлоциллин, амикацин, ампициллин, ванкомицин, гентамицин, доксициклин, канамицин, карбенициллин, клиндамицин, левомицетин, линкомицин, меропенем, метронидазол, мономицин, морфоциклин, неомицин, оксациллин, офлоксацин (заноцин), полимиксин, рифампицин, рулид, септрин, тетрациклин, имипенем, тобрамицин, цефепим (максипим), цефамандол, цефотаксим, цефтазидим (фортум, мироцеф), цефуроксим, кетоцеф, цефпиром, цефоперазон (цефобид), цефтриаксон, ципрофлоксацин, эритромицин.

Чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам свыше 60 % считали высокой.

Задача исследования состояла в изучении влияния антибактериальной битерапии у больных с инфицированными формами ОП в комплексе базисных лечебных мероприятий на исход лечения (выздоровление или смерть).

На наш взгляд, простое изучение исходов лечения клинических групп больных с разными схемами применения антибактериальных препаратов не позволяет решить поставленную задачу, поскольку при таком подходе невозможно учесть взаимоотношения и все многообразие влияния различных компонентов терапии на исход. Решение задачи возможно методами математической статистики, в частности путем построения модели множественной регрессии для переменных.

Основой анализа послужил комплекс базисных лечебных мероприятий у больных инфицированными формами ОП, который отличался по ряду анализируемых признаков, так как мероприятия проводились, по разным причинам, не у всех больных: применение ингибиторов секреции ПЖ и антиферментных препаратов, экстракорпоральные (плазмаферез) методы детоксикации, моно- или битерапия антибактериальными препаратами.

Кроме того, в связи с изменением тактики хирургического лечения и широким внедрением в практику эндовидеолапароскопических и пункционно-дренирующих операций под УЗК учитывали вид операции, так как последние отличаются малой травматичностью, быстротой выполнения, отсутствием интубационного наркоза; а также учитывали клиническое течение ОП согласно международной классификации. Остальные компоненты базисной терапии были стандартными и не отличались у всех больных.

Изучаемые признаки составили: зависимая переменная — исход (выздоровление или летальность), независимые переменные — клиническое течение (ИПН, ИПК, ПА), вид операции (малоинвазивная или лапаротомная), применение ингибиторов секреции ПЖ и антиферментных препаратов (сандостатин, 5-фторурацил, контрикал и его аналоги), проведение плазмафереза (проводился или нет), проведение антибактериальной терапии (комбинированной би- или монотерапии).

Анализ проводился с помощью компьютерной ста­тистической системы для обработки данных Statgraphics Plus for Windows 7.0.

Результаты и их обсуждение

У 11 (14,1 %) больных при бактериоскопическом исследовании гноя и инфицированных секвестров ПЖ и забрюшинной клетчатки обнаружены кокки и палочки, которые при посеве роста аэробных бактерий не обнаружили, что позволило отнести их к анаэробным микроорганизмам (у всех больных произведено определение чувствительности к антибактериальным препаратам). У остальных 67 (85,9 %) больных возбудители верифицированы, при этом грамположительные микроорганизмы выявлены в 42 (62,7 %), грамотрицательные — в 25 (37,3 %) случаях, причем в ассоциации — у 19 (28,3 %) больных.

Состав и соотношение грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus — 44,5 %, Enterococcus faecalis — 22,2 %, Staphylococcus epidermidis — 11,1 %, Streptococcus — 11,1 %, Streptococcus pneumoniae — 11,1 %; грамотрицательных: Enterobacter spp. — 37,5 %, Pseudomonas aeruginosa — 37,5 %, Proteus mirabilis — 12,5 %, Eschеrichia coli — 12,5 %.

Высокую общую чувствительность микроорганизмы проявили к следующим антибактериальным препаратам: меропенем — 89,3 %, имипенем — 84,5 %, ципрофлоксацин (цифран) — 73,2 %, амикацин — 71,7 %, офлоксацин (заноцин) — 71,1 %, цефепим (максипим) — 66,8 %, тобрамицин — 66,6 %, цефоперазон (цефобид) — 66,6 %, цефокситин (мефоксин) — 62,5 %, цефтазидим (фортум, мироцеф) — 62 %, цефотаксим (клафоран) — 57 %, пиперациллин — 56,6 %, цефтриаксон — 55 %, цефуроксим (зинацеф, кетоцеф) — 52,1 %, цефпиром (кейтен) — 50 %, цефодизим (модивид) — 50 %, цефамандол — 50 %, ванкомицин — 50 %, полимиксин — 50 %, канамицин — 43,8 %, неомицин — 40 %, оксациллин — 38 %, таргоцид — 35,7 %.

Высокая эффективность препаратов для грамположительных микроорганизмов составила: меропенем — 95 %, имипенем — 94 %, ванкомицин — 92 %, пиперациллин — 90 %, цефодизим — 84 %, офлоксацин — 73 %, ципро­флоксацин — 71,6 %, ампициллин — 66,6 %, цефтазидим — 63,6 %, амикацин — 63 %, цефуроксим — 62,5 %, цефепим — 60 %, цефуроксим — 60 %; для грамотрицательных: меропенем — 78 %, ципрофлоксацин — 76 %, амикацин — 76 %, цефокситин — 75 %, неомицин — 75 %, имипенем — 74 %, цефоперазон — 73 %, цефепим — 72 %, цефтриаксон — 72 %, тобрамицин — 72 %, офлоксацин — 71 %, канамицин — 66,6 %, полимиксин — 65 %, цефтазидим — 62,5 %, цефотаксим — 60 %.

Анаэробные микроорганизмы оказались высокочувствительными только к метронидазолу — 82 %, имипенему — 69 %, клиндамицину — 67 %, меропенему — 66 %, цефокситину — 66 %, пиперациллину — 62 %.

Анализ общей эффективности антибактериальных препаратов показал, что ни один из представленных в исследовании не имеет 100% активности в отношении микроорганизмов. Наиболее эффективными являются карбапенемы, цефалоспорины 2-го (цефокситин), 3–4-го поколения, фторхинолоны, аминогликозиды 3-го поколения.

Выявление анаэробной флоры обусловливает необходимость комбинации указанных препаратов с метронидазолом, или клиндамицином, или цефокситином, или пиперациллином.

Исходя из принципа назначения не более двух препаратов синергичного действия, считаем нецелесообразным применять режим тройной АБТ.

Таким образом, для системной эмпирической АБТ необходимо рекомендовать карбапенемы (меропенем или имипенем), или аминогликозиды 3-го поколения (амикацин или тобрамицин), или цефепим, или цефтазидим, или фторхинолоны (цифран, заноцин) в комбинации с метронидазолом, или цефокситином, или клиндамицином, или пиперациллином.

Исходя из возможных вариантов сочетания предложенных препаратов, представлены следующие оптимальные схемы комбинированной стартовой системной эмпирической антибактериальной битерапии с учетом принципа деэскалации, возможного синергизма и антагонизма, проникновения в ткань ПЖ, риска побочных эффектов препаратов:

1. Карбапенемы (меропенем или имипенем) + метронидазол или клиндамицин.

2. Фторхинолоны (цифран или заноцин) + метронидазол, или цефокситин, или клиндамицин, или пиперациллин.

3. Аминогликозиды (амикацин или тобрамицин) + метронидазол, или цефокситин, или цефепим, или клиндамицин.

4. Цефепим или цефтазидим + метронидазол или клиндамицин.

С помощью пошагового множественного регрессионного анализа с последовательным уменьшением группы изучаемых независимых переменных построена регрессионная модель исхода заболевания:

Y = 0,607143 – 0,47381 – Х,

где Y — исход (выздоровление — 0, летальность — 1);

X — антибактериальная битерапия (монотерапия — 0, битерапия — 1).

Анализ показал, что построенная модель отражает 23,9 % изменчивости переменной Y, а взаимоотношения переменных, зафиксированные в модели, являются статистически значимыми на 99% доверительном уровне, коэффициент корреляции средний отрицательный и равен –0,49, т.е. при инфицированном ОП изменение исхода на 23,9 % определяется применением комбинированной антибактериальной битерапии, причем связь является отрицательной, это значит, что при назначении битерапии (1) показатель летальности стремится к 0.

Установленное влияние антибактериальной битерапии на исход заболевания позволяет провести сравнительную оценку применения моно- и битерапии: из 69 больных, получавших антибактериальную монотерапию, умерло 11 (15,9 %), из 47 больных, получавших битерапию, — 5 (10,6 %).

Таким образом, при инфицированных формах ОП исход заболевания в значительной степени определяется проведением комбинированной антибактериальной битерапии, которая позволяет снизить летальность в 1,5 раза.

Выводы

1. В настоящее время нельзя рекомендовать лечение инфицированных форм ОП в режиме монотерапии.

2. При инфицированных формах острого панкреатита необходимо применение комбинированной бактериальной битерапии как наиболее адекватной, достоверно снижающей летальность.

3. Перспективным представляется дальнейшее исследование видового состава микрофлоры у больных с инфицированными формами острого панкреатита, с проведением мониторинга исследования.