Газета «Новости медицины и фармации» 15(221) 2007

В настоящее время известны восемь типов герпесвирусов, патогенных для человека. Все они имеют форму, близкую к сферической, сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты и относятся к ДНК-содержащим вирусам. В организме человека вирус попадает в ядро клетки, где происходит его репликация, результатом чего становится создание новых ДНК со структурными элементами в виде пуринового нуклеозида дезоксигуанина вместо ДНК клетки хозяина. Герпесвирусы подразделяются на 3 подгруппы в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс. Герпесвирусы способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая острую, латентную и хроническую формы инфекции. Инфицирование герпесвирусами происходит в детстве, вследствие чего к 5–6-летнему возрасту поражаются около 80 % детей. Вирус простого герпеса, так же как и ВИЧ, встраивается в генетический аппарат клетки хозяина и остается на всю жизнь в неактивном состоянии [6–8].

Если в клетке происходит размножение вируса, то новые вирионы, поражая клетку, попадают в лимфатические сосуды, потом в кровь, где обнаруживаются в форменных элементах (эритроцитах, лимфоцитах, тромбоцитах). При этом нарушается их функциональная активность, что в конечном счете приводит к иммуносупрессии. При нормальном иммунном ответе вирус элиминируется из большинства органов и тканей организма за исключением паравертебральных сенсорных ганглиев, где он сохраняется в латентном состоянии на протяжении всей жизни. Активация вируса связана с недостаточной активностью макрофагов, Т-хелперов (CD4), цитотоксических лимфоцитов, а также со снижением продукции медиаторов иммунной системы, в том числе интерферона [6–8].

Именно способность герпесвирусов переходить в латентное состояние с периодической реактивацией является наиболее важной их особенностью. Переход вируса в латентное состояние — довольно сложный процесс, суть которого до конца еще не выяснена. Но наличие иммуносупрессии влечет за собой активацию вируса, проникновение его в ЦНС гематогенным или нейрогенным путем и вызывает острое поражение нервной системы. Из всего разнообразия поражений нервной системы в последние годы значительно участились случаи поражения периферического ее отдела вирусами простого герпеса: развитие радикулитов, которые вызваны HSV-1, и радикуломиелопатий, обусловленных HSV-2 [1, 3, 6, 8]. Считается, что в 80 % случаев инфекция, вызванная HSV-2, протекает бессимптомно, но по-настоящему бессимптомной она является только в 20 % случаев. Остальные 60 % относятся к атипичным вариантам: уретриты, циститы, вульвовагиниты, радикулоневриты при отсутствии данных о типичных везикулезных высыпаниях. Клинические проявления в таких случаях типичные, сопровождаются парестезиями и болями в области ягодиц, поясницы, промежности и/или в нижних конечностях. Реактивация Varicella zoster чаще всего приводит к поражениям периферической нервной системы — ганглионевритам и ганглиорадикулитам. Чаще поражаются ганглии грудной локализации и краниальные. Полирадикулоневриты также могут наблюдаться при активации цитомегаловирусной инфекции. Рецидивирующее течение герпесвирусной инфекции приводит к значительному ухудшению качества жизни людей [1, 3, 6, 8].

Лечение инфекции, вызванной вирусами герпеса, направлено на элиминацию вируса путем применения двух основных методов — химиотерапии (чаще всего ацикловир) и иммунотерапии, которые, как правило, используются в комбинации, и вспомогательных методов, таких как применение препаратов, уменьшающих интоксикацию и сенсибилизацию организма (энтеросорбентов, гепатопротекторов), витаминов и при экссудативном компоненте и развитии радикулопатий — ингибиторов простагландинов (нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП) [3, 6, 9, 14].

Иммунотерапия является наиболее естественным методом лечения герпетической инфекции, поскольку таким образом можно влиять на иммунный ответ.

С учетом патогенетических особенностей герпетической инфекции и ограниченных возможностей фармакотерапии рекомендуется при лечении герпетической инфекции наряду с аномальными нуклеозидами применять поэтапную иммунотерапию. В остром периоде на протяжении 10–12 дней применяют препараты интерферонов или индукторов интерферонов [7, 8]. В последнее время с учетом большого количества побочных эффектов интерферонов даже в остром периоде часто применяют индукторы интерферонов. Затем применяются индукторы интерферонов (без химиотерапии) еще на протяжении 1–2 месяцев. Следует отдавать предпочтение препаратам, которые имеют не только иммуномодулирующее, но и прямое противовирусное действие. Таким препаратом является гропринозин [7, 12, 13].

Гропринозин (inozine pranobex) является высокоэффективным иммуномодулятором широкого спектра. Он усиливает дифференцирование пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов. Препарат стимулирует также активность натуральных киллеров (NK-клеток) даже у здоровых людей, активность макрофагов по отношению как к фагоцитозу, так и к процессингу и презентации антигена, благодаря чему после приема препарата в организме увеличивается количество антителпродуцирующих клеток; стимулирует синтез интерлейкина-1, микробицидность, экспрессию мембранных рецепторов, способность реагировать на лимфокины и хемотаксические факторы [7, 12, 13].

Таким образом, препарат стимулирует преимущественно клеточный иммунитет и активность NK-клеток, которые служат основой противовирусного иммунитета.

Препараты инозина преду-преждают поствирусное ослабление клеточного синтеза РНК и белка в клетках, которые подверглись инфицированию. Это особенно важно по отношению к клеткам, которые задействованы в процессах иммунологической защиты [7, 12, 13]. Происходит нераспознание или неправильное распознание вирусной РНК с неверной транскрипцией генетического кода вирусов [7, 12]. Это препятствует использованию рибосомальной РНК клеток для размножения вирусов. Работы последних лет убедительно показывают, что гропринозин обладает не только иммуностимулирующим, но и непосредственным противовирусным действием. Благодаря вышеназванным свойствам гропринозин может быть с успехом применен для лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций, особенно всех видов герпетической инфекции.

Нестероидные противовоспалительные препараты должны включаться в программу лечения пациентов с болями в спине (в том числе пациентов с постгерпетическими радикулопатиями) как можно раньше — в 1–2-й день лечения. Эти данные основаны на результатах исследований по лечению болей в поясничном отделе с позиций доказательной медицины [3, 5, 9, 10, 14]. Так, рекомендация пациенту продолжить повседневную деятельность или как можно скорее восстановить ее имеет уровень доказательности категории А, утверждение, что физические упражнения на протяжении первых 2 недель заболевания неэффективны — категории В. Достоверных доказательств эффективности ношения поддерживающего корсета не существует (уровень доказательности категории С). Использование из лекарственных препаратов при болях в спине только НПВП — уровень доказательности категории А [3, 5, 9, 14, 15]. Дегенеративный и воспалительный процессы в межпозвоночном диске активируют ноцицепторы по периферии фиброзного кольца, в сухожилиях, фасциях, мышцах с последующей передачей импульса в спинной мозг. При этом запускаются иммунные и биохимические реакции, которые завершают формирование нейрогенного воспаления. Даже при отсутствии инфекционного компонента возникает порочный круг нейрогенного воспаления. На рис. 1 приведена схема формирования асептического нейрогенного воспаления в позвоночнике по D. Borenstein, 2000.

Следует учитывать, что на рис. 1 представлено только асептическое воспаление, а при присоединении вирусного процесса воспаление имеет большую активность за счет воспалительных цитокинов, которые выделяются при основном процессе. В связи с вышесказанным целесообразность назначения НПВП обоснована [1, 10, 11, 15].

Основным механизмом противовоспалительного действия НПВП является угнетение активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и биосинтеза простагландинов. Противовоспалительный эффект НПВП обусловлен их способностью ингибировать ЦОГ-2 — провоспалительный изофермент. Развитие побочных реакций, присущих большинству НПВП, связано с одновременным угнетением физиологического фермента ЦОГ-1.

Влияние НПВП на гомеостаз определяется их воздействием на ЦОГ-2. Снижая активность ЦОГ-2, НПВП ингибируют продукцию ТхА₂ и снижают способность тромбоцитов к агрегации. Поэтому актуальной является проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП. Анализ результатов исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research) продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали специфический ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб; кроме того, описано развитие тромбозов у пациентов, которые страдали от системной красной волчанки и получали целекоксиб. Было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 (рофекоксиба и целекоксиба). Наряду с этим анализ значительного числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема менее специфичных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама) такой же, как при приеме плацебо или большинства стандартных НПВП [2, 4, 5, 14].

Таким образом, общим принципом лечения НПВП является необходимость учитывать наличие (и характер) факторов риска развития побочных эффектов, сопутствующих заболеваний, совместимость НПВП с другими лекарственными препаратами.

Идеальный НПВП должен обладать высоким терапевтическим потенциалом, хорошей переносимостью, коротким периодом полувыведения, высоким терапевтическим индексом [14]. В последние годы довольно тщательно проводились исследования по изучению эффективности применения НПВП новых поколений и частоты возникновения побочных эффектов. Довольно широко и успешно применяется в разных странах селективный ЦОГ-2 мелоксикам. Как препарат с хорошим профилем безопасности и высокой эффективностью в лечении зарекомендовал себя Мелоксам (мелоксикам) — препарат Гродзиского фармацевтического завода «Польфа», группа «Рихтер Гедеон».

Материалы и методы исследования

Мы обследовали 42 больных с постгерпетическими радикулопатиями. У 19 больных был рецидивирующий герпес І типа (количество рецидивов на протяжении года больше 4), у 16 — рецидивирующий герпес ІІ типа (количество рецидивов на протяжении года также больше 4), у 5 пациентов радикулопатии развились после перенесенного опоясывающего герпеса, 2 страдали от хронического инфицирования цитомегаловирусом. У всех пациентов данные были подтверждены с помощью иммуноферментного метода определения Ig класса M и G. В основную группу были включены 23 пациента в возрасте от 25 до 64 лет (средний возраст 40,6 ± 13,8 года), мужчин было 13, женщин — 10; контрольную группу составили 19 больных в возрасте от 22 до 59 лет (средний возраст 39,8 ± 14,7 года), мужчин было 11, женщин — 8.

Всем больным проводилось комплексное иммунологическое обследование, которое включало: определение числа Т-лимфоцитов с помощью теста моноклональных антител CD3+; субпопуляционный состав Т-лимфоцитов определялся по CD4+ и CD8+, количество натуральных киллеров — по CD16; функциональная активность Т-лимфоцитов определялась при помощи реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с лимфоцитарным митогеном (ЛМ). В качестве контрольной группы для иммунологических исследований были обследованы 20 здоровых доноров.

Пациентам основной (І) группы назначали Мелоксам по 1 таблетке (7,5 мг) 2 раза в сутки на протяжении 5 дней, затем по 1 таблетке в сутки на протяжении 15 дней (курс лечения Мелоксамом составлял 20 дней). Больные І группы получали также гропринозин по 50 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 15–21 дня. Суточная доза гропринозина распределялась на 3–4 приема. Можно использовать упрощенную схему расчета для применения гропринозина: 500 мг (1 таблетка) на 10 кг массы тела в сутки, то есть если пациент весит 60 кг, следует принимать 6 таблеток в сутки (2 таблетки 3 раза в сутки), если 80 кг — 8 таблеток в сутки (2 таблетки 4 раза в сутки), если 100 кг — 10 таблеток в сутки (3 таблетки утром и в обед и 4 таблетки вечером). После основного курса была назначена поддерживающая доза гропринозина по 2 таблетки (1000 мг) 1 раз в сутки на протяжении 3 месяцев. Пациенты контрольной (ІІ) группы получали стандартную терапию диклофенаком разных производителей по 50 мг трижды в день (диклофенак является золотым стандартом по оценке анальгезирующего и противовоспалительного эффекта) также на протяжении 20 дней, иммуномодулирующая терапия пациентам ІІ группы назначена не была. Для определения выраженности болевого синдрома и ограничения движений в спине применялись такие параметры: оценка болевого индекса по 5-балльной шкале (0 — отсутствие боли, 1 балл — слабая, 2 балла — умеренная, 3 балла — сильная, 4 балла — очень сильная); продолжительность утреннего ограничения подвижности (в минутах); выраженность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (в сантиметрах); оценка эффективности и переносимости препаратов по 3-балльной шкале (хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная).

В табл. 1 приведены критерии оценки переносимости препарата.

Как видно из табл. 2 и рис. 2, при приеме Мелоксама индекс боли уже через 10 дней значительно уменьшался (различия результатов достоверны, р < 0,05), а под влиянием диклофенака наблюдалась только тенденция к уменьшению боли, но достоверного уменьшения не наблюдалось. Через 20 дней приема оба препарата давали положительный эффект, но в группе пациентов, которые получали Мелоксам, он был достоверно более выраженным. Интересные результаты получены через 1 месяц после окончания лечения: если во ІІ группе отмечалась тенденция к увеличению индекса боли, то у больных, которые получали Мелоксам, продолжалось дальнейшее уменьшение индекса боли даже после прекращения приема препарата. Но это можно объяснить дополнительным применением гропринозина, под влиянием которого произошло снижение интенсивности герпесвирусного процесса, что положительно повлияло на течение радикулопатий.

В табл. 3, 4 и на рис. 3 представлена динамика продолжительности утреннего ограничения подвижности и оценка выраженности боли по ВАШ.

При анализе результатов лечения Мелоксамом было отмечено, что анальгезирующий эффект Мелоксама выше такового при приеме диклофенака. Индекс боли, оценка боли по ВАШ (то есть боль при движении) после лечения значительно ниже в группе І, причем эта тенденция сохраняется и через 1 месяц после окончания приема препарата. Продолжительность утреннего ограничения двигательной активности также достоверно меньше после приема Мелоксама.

В табл. 5 приведены данные о динамике иммунологических показателей у больных группы І, в комплексную терапию которых был включен Мелоксам и гропринозин, и у больных группы ІІ, которые получали терапию диклофенаком.

Анализ изменений клеточного иммунитета обследованных больных показал, что до лечениюя количество Т-лимфоцитов как в І, так и во ІІ группе было достоверно меньше, чем у здоровых лиц. Во время лечения с применением гропринозина в І группе достоверно увеличилось количество Т-лимфоцитов, и после лечения эти показатели уже не отличались от нормы. Во ІІ группе больных содержание Т-лимфоцитов тоже повышалось, но до конца лечения все-таки было ниже нормы. Такие же изменения происходили и в динамике функционального состояния Т-лимфоцитов (в реакции РБТЛ с ЛМ) (табл. 5). У больных обеих групп до лечения было достоверно снижено количество CD4+ и CD8+ по сравнению с группой здоровых лиц (р < 0,05).

Отмечались изменения и в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов. У больных всех групп до лечения было достоверно меньше количество CD4+ и CD8+, причем угнетение Т-хелперов было более значительным, что сказалось на уменьшении иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+). После лечения у больных, которые получали в комплексной терапии гропринозин, восстанавливались количественные значения субпопуляций Т-лимфоцитов и был устранен их дисбаланс (нормализовался иммунорегуляторный индекс), а у больных, которые получали традиционную терапию, восстанавливалось только значение CD8+, иммунорегуляторный индекс оставался сниженным. Подобная динамика отмечалась и в количестве естественных киллеров. Таким образом, применение в комплексной терапии гропринозина способствует нормализации иммунологической реактивности и преду-преждает снижение иммунных функций, которое часто обусловлено применением НПВП.

Хорошая переносимость Мелоксама отмечалась у 21 (91,3 %) больного, диклофенака — только у 14 (73,7 %). Побочных явлений, которые требовали отмены Мелоксама, мы не отметили ни в одном случае, а 2 (10,5 %) пациентам, которые получали ди-клофенак, препарат был отменен до окончания лечения из-за выраженной боли в желудке.

Выводы

1. Мелоксам относится к новому поколению НПВП, является селективным ингибитором ЦОГ-2.

2. При применении Мелоксама у больных с постгерпетическими радикулопатиями уменьшается болевой синдром, улучшается функцио-нальное состояние позвоночника и восстанавливается двигательная активность.

3. Клинический эффект после прекращения применения Мелоксама сохраняется продолжительное время (по крайней мере на протяжении 1 месяца).

4. Мелоксам хорошо переносится, полученные данные свидетельствуют о высокой безопасности препарата.

5. Применение в комплексной терапии Мелоксама и гропринозина способствует восстановлению иммунологической реактивности и предотвращает снижение иммунитета, которое обычно наблюдается при применении НПВП.