Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 5(5) 2007

Back to issue

Метаболическая нейтральность Небиволола: реальность, подтвержденная Европейским обществом кардиологов (по данным руководства по лечению артериальной гипертензии ESH/ESC 2007

Authors: М.Н. ДОЛЖЕНКО, д.м.н., профессор Национальная медицинаская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, г. Киев

Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Therapy

Sections: Specialist manual

print version

В июне 2007 года в Милане на конференции European Society of Hypertension (ESH) было представлено новое руководство по лечению артериальной гипертензии (АГ). Рекомендации созданы совместно ESH и ESC (European Society of Cardiology) [1].

Каковы цели медикаментозной терапии в соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2007 года?

В рекомендациях ESH/ESC 2007 г . подчеркивается необходимость снижения АД как основная цель лечения пациентов с АГ. Следует отметить, что практически все антигипертензивные препараты, рекомендованные предыдущими документами (ESH/ESC 2003 и JNC 7) сохранили свою актуальность в отношении предупреждения осложнений АГ в том случае, если при лечении достигался целевой уровень АД < 140/90 мм рт.ст. Важно не только рекомендовать какой-то определенный тип терапии, а придерживаться «жесткого» целевого уровня АД для предупреждения развития осложнений АГ и снижения кардиоваскулярного риска.

В связи с этим в рекомендациях 2007 г . подчеркивается положение о том, что как начальная, так и поддерживающая антигипертензивная терапия может проводиться различными классами препаратов. Кроме того, большинство пациентов для достижения целевых уровней АД нуждаются в комбинированной терапии, что нивелирует необходимость специального выбора какого-либо особого препарата для начального антигипертензивного лечения.

Итак, для лечения пациентов с АГ могут быть использованы тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ и β-блокаторы. Именно комбинированная терапия является основой современной терапии ведения пациентов, обеспечивая достижение целевого уровня АД. Стратегия ведения пациентов (начало медикаментозного лечения, определение целевого уровня АД, использование комбинированной терапии, определение показаний к назначению других кардиоваскулярных препаратов) всецело зависит от исходного уровня кардиоваскулярного риска и его изменений в процессе лечения пациента. Все пациенты высокого риска нуждаются в обязательном включении в терапию антитромбоцитарных (аспирин) и липидоснижающих (статины) препаратов, что значительно улучшает их прогноз.

Какой класс антигипертензивных препаратов и в каком случае целесообразно назначать?

Следует отметить, что в настоящее время уже четко обозначены классы антигипертензивных препаратов, которые являются предпочтительными при определенных заболевания, сопровождающихся подъемом АД, на основании данных доказательной медицины.

Тиазидные диуретики рекомендуется применять у больных пожилого и старческого возраста с изолированной систолической гипертензией при сердечной недостаточности (СН) и лиц негроидной расы. Также из практического опыта к данной категории можно отнести лиц арабских и еврейской народностей, у которых применение диуретиков является особенно эффективным в достижении и удержании целевого АД.

Ингибиторы АПФ показаны больным при СН, дисфункции и гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), инфаркте миокарда и постинфарктном кардиосклерозе, сахарном диабете и метаболическом синдроме, диабетической нефропатии и хронических заболеваниях почек, протеинурии и микроальбуминурии, фибрилляции предсердий, атеросклеротическом поражении каротид.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (сартаны) прежде всего рекомендуется назначать тем больным, которые вследствие индуцирования брадикинином кашля не могут принимать ингибиторы АПФ. Кроме того, имеется особая рекомендация Aмериканской диабетической ассоциации для применения сартанов у больных с диабетической нефропатией [2], а также при хронических заболеваниях почек, микро- и протеинурии. Целесообразно назначение данной группы препаратов у больных с СН, особенно резистентной, и с сохраненной систолической функцией, а также при гипертрофии ЛЖ, фибрилляции предсердий, постинфарктном кардиосклерозе, метаболическом синдроме и сахарном диабете 2-го типа.

Блокаторы кальциевых каналов целесообразно назначать при стенокардии, гипертрофии ЛЖ, каротидном и коронарном атеросклерозе, беременности, у больных пожилого и старческого возраста с изолированной систолической гипертензией, а также лиц негроидной расы. Из практического опыта к данной категории также можно отнести лиц арабских и еврейской народностей, у которых применение антагонистов кальция оказывает особый эффект в достижении целевого АД. Кроме того, впервые в новых рекомендациях указано, что антагонисты кальция более эффективны, чем ингибиторы АПФ, в профилактике инсультов.

Бета-адреноблокаторы сохраняют свои позиции у больных с инфарктом миокарда, постинфарктным кардиосклерозом, СН, тахиаритмиями, беременностью, глаукомой.

Возможно ли применение бета-адреноблокаторов у больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом?

Известно, что у 33 % больных с АГ имеет место тахикардия, между тем, ЧСС 80 уд./мин в покое является фактором риска кардиоваскулярных осложнений. Из этого следует, что антигипертензивная терапия должна обладать еще и ритмозамедляющим эффектом. Кроме того, АГ в большинстве случаев сопровождается факторами риска развития ишемической болезни сердца, а часть пациентов имеет в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда.

Участие в патогенезе АГ при сахарном диабете и метаболическом синдроме повышенной активности симпатической нервной системы диктует необходимость применения β-блокаторов в лечении АГ у данной категории пациентов. Однако на протяжении длительного времени применение β-блокаторов у больных с нарушениями углеводного и липидного обмена было ограничено и даже противопоказано. Связано это было с неблагоприятным влиянием неселективных β-блокаторов на углеводный и липидный обмен [3–5]. Многие селективные β-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении β2-адренорецепторов, что приводит к развитию гипогликемических состояний и маскировке симптомов гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адренорецепторы поджелудочной железы, и таким образом тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, β-блокаторы вызывают повышенную атерогенность.

После исследования ASCOT, в соответствии с рекомендациями BHS-NICE, в 2006 году [6] использование β-блокаторов при лечении АГ стало лишь 4-й линией в схеме медикаментозного лечения АГ в Великобритании. В связи с этим последние рекомендации Европейского общества кардиологов ( 2007 г .) уже не рассматривают комбинацию β-блокаторов с диуретиками как оптимальную. Однако в разделе 6.2 «Фармакологическая терапия» указано: «Тиазидные диуретики в исследованиях часто использовались в комбинации с β-блокаторами, что приводило к увеличению числа новых случаев сахарного диабета. Однако это может не касаться вазодилатирующих бета-блокаторов карведилола и небиволола, которые имеют менее выраженное дисметаболическое действие или не имеют его вообще, так же как и уменьшение новых случаев сахарного диабета в сравнении с классическими β-блокаторами». В разделе 7.8 «Метаболический синдром» указывается, что назначения β-блокаторов следует избегать у пациентов с метаболическим синдромом (за исключением тех случаев, когда их назначение требуется в связи с сопутствующей патологией, например после ОИМ) в связи с их диабетогенным действием, негативным влиянием на массу тела, чувствительность периферических тканей к инсулину и показатели липидного обмена. При этом еще раз отмечено, что данный постулат не относится к вазодилатирующим β-блокаторам, таким как небиволол и карведилол.

Следует добавить, что, помимо метаболической нейтральности, клиническое значение имеет минимальное влияние небиволола на бронхиальную проходимость [8, 9].

Каков механизм вазодилатирующих эффектов небиволола?

Имеющиеся результаты исследований по применению небиволола у больных АГ достаточно оптимистичны. Небиволол не только представляет собой высокоселективный β1 -адреноблокатор, но и обладает модулирующим свойством в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. Небиволол увеличивает продукцию NO как крупными (емкостными), так и мелкими (резистивными) артериями при участии кальцийзависимого механизма [10]. В экспериментальных исследованиях на собаках небиволол также оказывал вазодилатирующее действие на венозный отдел сосудистого русла. Препарат, с одной стороны, увеличивает активность NO-синтетазы, а с другой — снижает разрушение NO супероксидными радикалами [11].

Совсем недавно был высказан ряд новых предположений относительно механизмов действия небиволола. Так, в экспериментальной работе C. Dessy и соавт. после идентификации β3-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, при активации которых происходит эндотелийзависимая и NO-зависимая вазодилатация, было высказано предположение о том, что небиволол влияет именно на эти рецепторы. Небиволол действительно расширял коронарные микрососуды — данный эффект зависел от функциональной способности эндотелия и активности NO-синтетазы и не устранялся при блокаде β1-, β2-адренорецепторов, назначение небиволола стимулировало также неоангиогенез [12].

Кроме того, эндотелийзависимый ответ сосудов на небиволол частично связан с его взаимодействием с эстрагеновыми рецепторами, посредством чего также реализуется быстрый сосудорасширяющий эффект [13]. Позитивный эффект небиволола также заключается и в расширении клубочковых капилляров опосредованно через снижение внеклеточного уровня АТФ с последующей стимуляцией P2Y-пуринорецептора, который приводит к высвобождению NO из эндотелия почечных клубочков [14].

Следует отметить, что в отличие от других b-адреноблокаторов небиволол ингибирует пролиферацию гладкомышечных эндотелиальных клеток коронарных сосудов и способствует умеренному торможению апоптоза клеток. Более того, небиволол усиливает продукцию NO и снижает секрецию мощного вазоконстриктора эндотелина-1 эндотелиальными клетками сосудов сердца, что может открыть новые горизонты использования данного препарата в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [15].

Какие данные имеются о гемодинамических эффектах небиволола?

В результате масштабного исследования (n = 6376), посвященного выяснению эффективности небиволола в дозе 2,5–5 мг/сут. у пациентов с АГ, средний возраст которых превышал 65 лет, через 6 нед. монотерапии небивололом было отмечено снижение систолического АД в среднем на 29 мм рт.ст., ДАД — на 16 мм рт.ст., ЧСС — на 11 уд./мин. А кроме того, проявилось также положительное влияние небиволола на липидный и углеводный обмен. На фоне терапии произошло снижение уровня триглицеридов (ТГ) на 13 %, общего холестерина (ОХС) — на 8 %, причем у пациентов с сопутствующим СД это снижение было еще более впечатляющим: ТГ — на 18 %, ОХС — на 9 %. Вдобавок у больных с СД было отмечено снижение показателя глюкозы натощак на 16 % [16].

При изучении динамики офисного АД было показано, что небиволол так же эффективно снижает офисное артериальное давление, как и атенолол, но его действие является более плавным и длительным (более 24 часов). Кроме того, по сравнению с атенололом отмечалось более благоприятное влияние небиволола на кардиальный индекс, достоверно увеличивался индекс ударного объема и снижалось среднее давление в легочной артерии как в состоянии покоя, так и при нагрузке.

Подобные результаты были получены в исследовании гемодинамических эффектов небиволола и метопролола или бисопролола. Возможно, это объясняется тем, что препарат не угнетает образование свободных жирных кислот, которые являются энергетическим субстратом, в такой степени, как другие β-блокаторы [23].

При сравнении эффективности небиволола и бисопролола у 45 больных с АГ I–II степени в течение 6 мес. лечения на фоне одинаковой для обоих препаратов степени снижения АД (по данным суточного мониторирования АД) небиволол приводил к более выраженному снижению скорости утреннего подъема АД. Оба препарата достоверно снижали индекс массы миокарда левого желудочка к 6-му месяцу терапии, но уменьшение толщины комплекса интима-медиа в сонной и плечевой артериях и повышение степени эндотелийзависимой дилатации было зарегистрировано только в группе пациентов, получавших небиволол [17].

При оценке общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) под влиянием небиволола и бисопролола было показано, что оба препарата в одинаковой степени снижали уровень систолического и диастолического АД, однако ОПСС достоверно снизилось только при лечении небивололом, в группе бисопролола статистически значимых изменений данного показателя не произошло [18].

При сравнении влияния небиволола и метопролола на эндотелиальную дисфункцию у пациентов с АГ выявилось, что небиволол повышал активность эндотелиальной NO-синтетазы и улучшал вазомоторные показатели эндотелия, а применение метопролола не приводило к подобным эффектам [19].

При определении антиоксидантных свойств небиволола было выявлено, что по сравнению с атенололом небиволол приводил к увеличению концентрации гидропероксидов в липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и плазме, 8-изопростанов, окисленных ЛПНП, повышению чувствительности ЛПНП к окислению. Более того, в группе небиволола снижение продукции базального и стимулированного NO в культуре эндотелиальных клеток, подверженных оксидативному стрессу, было достоверно ниже, чем в группе атенолола [20].

Какие имеются исследования по метаболической нейтральности небиволола?

В новом анализе данных исследования SENIORS, в котором оценивались эффекты небиволола по сравнению с плацебо у 2128 пациентов старше 70 лет с СН (продолжительность терапии 36 мес.), был сделан вывод, что при приеме небиволола у пациентов преклонного возраста с СН не отмечается рост числа новых случаев сахарного диабета, наоборот, отмечена тенденция к их снижению, которая, правда, не достигла статистической достоверности. Кроме того, небиволол не оказывает влияния на массу тела у пациентов как с СН, так и без нее [24].

При проведении исследования, целью которого было определение влияния атенолола и небиволола в сочетании с правастатином или без такового на метаболический профиль, в группе приема атенолола уровень триглицеридов в сыворотке крови увеличился на 19  %, липопротеина (а) — на 30  %, тогда как при приеме небиволола отмечалась тенденция к увеличению уровня холестерина липротеидов высокой плотности и к уменьшению уровня триглицеридов. При приеме небиволола уровень глюкозы в плазме крови не изменялся, а уровень инсулина снизился на 10  %. Таким образом, небиволол является предпочтительным препаратом для лечения артериальной гипертензии у пациентов с гиперлипидемией или нарушением толерантности к углеводам [23].

При сравнении небиволола с плацебо у больных с сахарным диабетом и АГ в течение 8 недель было выявлено значительное снижение уровня триглицеридов [21].

При исследовании небиволола у больных с АГ в течение 6 недель не было отмечено никакого влияния на липидный и углеводный профиль [22].

При исследовании влияния небиволола и лизиноприла на АД и уровни гликемии и липидов в сыворотке крови при приеме этих препаратов на протяжении 12 недель выявлено, что оба препарата в одинаковой степени снижают АД, одинаково хорошо переносятся и не оказывают какого-либо неблагоприятного влияния на показатели липидного и углеводного обмена [23].

При исследовании метаболических эффектов небиволола и нифедипина длительного высвобождения было доказано, что у пациентов, которые принимали небиволол, уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме достоверно снижались на 5 и 8  % соответственно, а у пациентов, которые принимали нифедипин, — на 3  %. На основании этого сделан вывод, что оба препарата оказывают благоприятное влияние на липидный профиль [26].

Не было отмечено изменений показателей липидов, липопротеидов, аполипопротеидов при приеме одного небиволола по сравнению с гидрохлортиазидом и небиволола с гидрохлортиазидом у 240 больных с АГ, которые в течение 12 недель принимали данные препараты. В группе больных, получавших только гидрохлортиазид, наблюдалось повышение уровня триглицеридов [27].

Выводы

1. Бета-адреноблокатор III поколения, обладающий NO-опосредованной вазодилатирующей активностью, небиволол отличается от других β-блокаторов благоприятным метаболическим профилем, что является клинически значимым в лечении пациентов с АГ на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома. Этот факт выделен в новых рекомендациях ESH/ESC по лечению артериальной гипертензии 2007 года.

2. Наличие вазодилатирующих свойств у высокоселективного β-блокатора небиволола приводит к торможению процесса атерогенеза, т.к. NO-зависимая вазодилатация играет важную роль у пациентов с АГ в предотвращении воздействия кардиоваскулярных факторов риска, особенно в отношении развития атеросклероза.

3. Влияние небиволола на метаболический профиль заключается в снижении уровня липидов сыворотки крови, повышении чувствительности к инсулину и отсутствии новых случаев развития сахарного диабета. Подобные эффекты отмечаются и при его применении у пациентов с метаболическим синдромом, который часто сочетается с АГ. Применение небиволола один раз в сутки обеспечивает дозозависимый антигипертензивный эффект при суточной дозе 5 мг.


Bibliography

1. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2007. — 25. — 1101-1187.

2. American Diabetes Association Clinical practice recommendations 2006 // Diabets Care. — 2006. — Vol. 29, suppl. 1. — P. S1-S85.

3. Zanchetti A .Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients // Blood Pressure. — 2004. — 13 (Suppl. 1). — 18-33.

4. The HDFP cooperative group. Persistence of reduction in blood pressure and mortality of participantesin the Hypertension Detection and Folloiw-up Program // JAMA. — 1988. — 259. — 2113-22.

5. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise chouse? // Lancet. — 2004. — 364. — 1684-9.

6. New BHS-NICE guidelines (June 2006). Prescription guidelines in cardiology — Editions Frison-Roche. — 2006.

7. Holme I. Maphy and the Two Arms of Happhy // JAMA. — 1989. — 262 (23). — 3272-4.

8. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Применение суперселективного бета-адреноблокатора небиволола у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом // Рос. кардиол. журн. — 2006. — 2 (58). — 78-82.

9. Matthys H., Giebelhaus V., Von Fallois J. Nebivolol (nebilet) a beta-blocker of the third generation — also for patients with obstructive lung diseases? // Z. Kardiol. — 2001. — 90 (10). — 760-5.

10. Maffei A., Vecchione C., Aretini A. et al. Characterization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites // Am. J. Hypertens. — 2006. — 19 (6). — 579-86.

11. Ignarro L.J. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation beta-blocker // Blood Press. — 2004. — Suppl. 1. — 2-16.

12. Dessy C., Saliez J., Ghisdal P. et al. Endothelial beta-3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response in response to the third-generation beta-blocker nebivolol // Circulation. — 2005. — 112 (8). — 1198-205.

13. Garban H.J., Buga G.M., Ignarro L.J. Estrogen-receptor mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2004. — 43 (5). — 638-44.

14. Kalinowski L., Dobrucki L.W., Szczepanska-Konkel M. et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action // Circulation. — 2003. — 107 (21). — 2747-52.

15. Brehm B.R., Wolf S.C., Bertsch D. et al. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells // Cardiovasc. Res. — 2001. — 49 (2). — 430-9.

16. Von Fallois J., Faulhaber H.D. Nebivolol, a beta-blocker of the 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of a multicenter observation study // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. — 2001. — 90 (11). — 435-41.

17. Глезер М.Г., Бойко Н.В., Абильдинова А.Ж., Соболев К.Э. Сравнительная эффективность лечения небивололом и бисопрололом больных артериальной гипертензией // Кардиоваск. тер. и проф. — 2004. — 3 (5). — 43-50.

18. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systematic vascular resistance in patients with essential hypertension // Clin. Drug. Invest. — 2002. — 22 (6). — 355-9.

19. Бувальцев В.И., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. и др. Фармакологическая модуляция синтеза NO у пациентов с артериальной гипертензией и эндотелиальной дисфункцией // Клин. мед. — 2003. — 81 (7). — 51-5.

20. Fratta Passini A., Garbin U., Nava M.C. et al. Nebivolol decreases oxidative stress in essential hypertensive patients and increases nitric oxide by reducing its oxidative inactivation // J. Hypertens. — 2005. — 23 (3). — 589-96.

21. Дедов И.И., Бондаренко И.З. Метаболические эффекты небиволола у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Кардиология. — 2001. — 5. — 35-37.

22. Маколкин В.И. Выбор бета-блокаторов при артериальной гипертонии в сочетании сахарным диабетом: принцип разумной целесообразности // Материалы научно-практической конференции «Метаболические аспекты артериальной гипертонии», 5 декабря 2002 года, Москва.

23. Agabit Rosei, Enrico Damiano. Metabolic Profile of Nebivolol, a [beta]-Adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics. Current Opinion // Drugs. 2007. — 7 (8). — 1097-1107.

24. Flather M., Shibata M., Coats A. Fast Track randomized trial to determinate the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly people with hear failure (SENIORS) // Europ. Heart. J. — 2005. — Vol. 26. — 215-225.

25. Lacourciere Y. et al. Multicentre clinical evaluation of antihy-pertensive efficacy and safety of the combination of Nebivolol and hydrochlorothiazide: HANS // JRF Clinical Res. Report. on NEB-CAN-3. — July 1994.

26. Lacourciere Y. et al. A double-blind crossover comparison of Nebivolol and lisinopril in the treatment of ambulatory hypertension // Am. J. Therapeutics. — 1994. — 1. — 74-80


Back to issue