Газета «Новости медицины и фармации» 5(209) 2007

Высокая распространенность артериальной гипертензии (АГ), а также развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений вследствие длительного повышения артериального давления (АД) являются основанием для постоянного поиска новых оригинальных лекарственных препаратов. Антигипертензивная терапия позволяет достичь целевого уровня АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) лишь у части больных, страдающих АГ. Недавние эпидемиологические исследования показали, что в Европейских странах АД контролируется в среднем у 10–20 % больных АГ, в США этот показатель значительно больше и составляет 37 % [1].

Эффективное снижение АД оказывает благоприятное воздействие на отдаленный прогноз жизни больного АГ, способствуя существенному уменьшению частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Монотерапия оказывается результативной, по данным разных авторов, у 40–60 % пациентов [2–4]. При этом для 60–70 % из них требуется назначение препарата в максимально допустимой дозировке [5], что увеличивает вероятность развития дозозависимых нежелательных явлений. Терапия препаратом одного класса, не являясь клинически адекватной, приводит к активации контррегуляторных механизмов, направленных на поддержание исходного уровня АД. Так, лечение диуретиками сопровождается стимуляцией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, ослабляющих их антигипертензивное действие.

Большинство пациентов с АГ нуждается в лечении препаратами двух и более классов. Современные стандарты лечения этой патологии предполагают комбинированную лекарственную терапию в качестве основного подхода в лечении больных. Снижение АД должно проводиться в ранние сроки и более агрессивно. Это наилучшая стратегия, способная успешно предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений. Лекарственная форма, состоящая из фиксированных средних доз антигипертензивных препаратов различных классов, усиливающих и потенцирующих действие друг друга, оказывает влияние на разные патогенетические механизмы заболевания, снижает частоту возникновения побочных реакций и, таким образом, обладает более широким спектром клинического применения. Выбор комбинации лекарственных препаратов базируется на свойствах и особенностях отдельных классов, их сочетаний, при этом для большинства возможных комбинаций доказательства в рандомизированных исследованиях еще не получены.

Амлодак-АТ представляет собой комбинацию селективного β-адреноблокатора атенолола и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина. Атенолол обладает доказанными антиангинальным и антиишемическими свойствами, убедительно продемонстрировав свою способность уменьшать сердечно-сосудистую смертность у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Недавно опубликованные результаты анализа смертности 31 тыс. больных после острого инфаркта миокарда показали, что лечение атенололом в течение 15 месяцев по сравнению с метопрололом способствует более значительному снижению смертности [6]. β-адреноблокаторы с успехом используются у больных с АГ с признаками симпатикотонии, при сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС), тахиаритмии, тиреотоксикозе, хроническом алкоголизме. Антагонист кальция амлодипин наряду с выраженным антигипертензивным действием обладает антиишемическим, кардиопротекторным, ренопротекторным свойствами, характеризуется метаболической нейтральностью. Лечение амлодипином снижает потребность в хирургической реваскуляризации у больных с ИБС [7], замедляет прогрессирование атеросклероза в сонных артериях [8, 9]. По сравнению с препаратами других классов антагонисты кальция значительно уменьшают частоту развития инсультов головного мозга, что связывают с наличием у последних способности усиливать фибринолиз [10]. Поэтому представители этой группы препаратов рекомендуют назначать больным с высоким риском цереброваскулярных осложнений [11]. Не менее важно то, что антигипертензивный и антиангинальный потенциал амлодипина проявляется в полной мере у пациентов любого возраста, не зависит от пола, расы, диеты, сопутствующих заболеваний и терапии. Сочетанная форма атенолола с амлодипином не только суммирует перечисленные выше эффекты, но и позволяет нивелировать возможную на начальных этапах лечения у части больных рефлекторную стимуляцию симпатоадреналовой системы, возникающую под влиянием дигидропиридиновых антагонистов кальция. Назначение одной таблетки, обладающей комплексным действием, существенно упрощает режим лечения, достигая большей приверженности пациента к терапии. Проанализировав регулярность приема препаратов среди 19 тыс. больных с АГ, авторы пришли к выводу, что 50 % пациентов на протяжении года прерывают лечение, а 22 % прекращают его вообще [12].

Более половины пациентов, страдающих АГ, имеют клинические проявления ИБС. Использование комбинации β-адреноблокатора и антагониста кальция в качестве терапии у данной категории больных представляет особый интерес.

Целью исследования было изучение терапевтической эффективности и переносимости препарата Амлодак-АТ (комбинация атенолола с амлодипином производства компании Zydus Cadila, Индия) у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.

Материал и методы

Обследовано 24 больных гипертонической болезнью II ст. в сочетании с ИБС со стабильной стенокардией II–III функционального класса. Возраст пациентов в среднем составил 51,3 ± 5,6 года, среди них 16 мужчин и 8 женщин. В исследование не включали больных с брадикардией (менее 50 ударов в 1 мин), синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой II–III степени, атриовентрикулярной блокадой II–III степени, бронхиальной астмой и другими обструктивными заболеваниями легких, а также атеросклеротическим поражением периферических артерий. К критериям исключения были отнесены сердечная недостаточность II-IV функционального класса по Нью-Йоркской классификации, острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность, любые другие сопутствующие декомпенсированные заболевания или острые состояния, наличие которых способно повлиять на результаты исследования.

До начала исследования всем пациентам в соответствии с правилами использования лекарственных препаратов на 7 дней отменяли предшествующую антигипертензивную и антиангинальную терапию. В случае возникновения приступа стенокардии рекомендовали прием нитроглицерина. Препарат Амлодак-АТ назначали в дозе 1 таблетка утром однократно. При хорошей переносимости через 3 дня дозу препарата увеличивали до 1 таблетки один раз в сутки. Во время проведения исследования прием других средств, обладающих антигипертензивным или антиангинальным действием (за исключением нитроглицерина), не разрешался. Продолжительность лечения составила 4 недели. Для оценки эффективности исследуемого препарата использовали методы суточного амбулаторного мониторирования АД и холтеровского мониторирования ЭКГ, контролировали биохимические показатели сыворотки крови, общий анализ крови и мочи, регистрировали жалобы больных, потребность в нитроглицерине в течение суток, осуществляли контроль офисного АД и ЧСС, ЭКГ в покое, проводили объективный осмотр.

Суточное мониторирование АД выполняли с помощью аппарата АВРМ-2 (фирма «Mediteсh», Венгрия). Измерения регистрировали каждые 15 минут в период дневной активности (с 7 до 22 часов) и каждые 30 минут во время ночного сна (с 22 до 7 часов). Оценивали средние значения систолического и диастолического АД (САД и ДАД) за сутки, в дневной и ночной периоды; среднедневную и средненочную вариабельность САД и ДАД; суточный индекс САД и ДАД; пульсовое АД; частоту сердечных сокращений (ЧСС), рассчитывали коэффициент Т/Р.

Суточное холтеровское мониторирование ЭКГ выполняли на аппарате EC-GO (фирма «Mediteсh», Венгрия). Изучали среднюю продолжительность и амплитуду эпизода депрессии сегмента ST, нарушения ритма в виде желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол.

Терапия оценивалась как эффективная при достижении у пациента к концу наблюдения целевого офисного АД менее 140/90 мм рт.ст. или снижении уровня ДАД не менее чем на 10 % от исходного значения, а также при наличии положительной динамики показателей, оцениваемых по данным суточного мониторирования АД, холтеровского мониторирования ЭКГ, снижении частоты ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине (не менее чем в 2 раза).

Статистическая обработка материалов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Excel из пакета программ Office XP Professional для Windows 2000 Professional. Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стьюдента. Для оценки достоверности изменений параметров между группами до и после лечения применялся метод парных сравнений сопряженных вариант.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под влиянием лечения уровень АД у больных существенно снизился (табл. 1). Через 4 недели средняя величина офисного САД и ДАД уменьшилась, соответственно, на 13,5 % (Р < 0,001) и 12,4 % (Р < 0,001) (рис. 1). По окончании терапии целевого офисного АД достигло 62,5 % больных, у остальных 37,5 % уровень САД достоверно снизился в среднем на 20 мм рт.ст., ДАД — 13 мм рт.ст. (Р < 0,001). По данным суточного мониторирования АД лечение Амлодаком-АТ сопровождалось значимым уменьшением среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД, соответственно, на 8,1 % (Р < 0,001) и 7,9 % (Р < 0,01) ( за сутки), на 8,5 % (Р < 0,01) и 8,6 % (Р < 0,01) (за день), на 8,0 % (Р < 0,01) и 6,5 % (Р < 0,05) (за ночь).

Средние значения суточного индекса для САД и ДАД существенно не изменились. До лечения нарушения суточного ритма выявлены у 75 % больных. Из них у 17 пациентов установлен суточный профиль «non-dipper» с недостаточным снижением АД в ночное время. Подобный тип суточного ритма характеризуется повышенным риском развития гипертрофии левого желудочка, инсульта, инфаркта и микроальбуминурии [13, 14]. У одного пациента с ночной гипертензией, у которого суточный индекс имел отрицательные значения –4,5 % для САД и –2,1 % для ДАД, диагностирован суточный профиль «night-peaker». Пациенты с таким циркадным ритмом АД относятся к группе наиболее тяжелых в связи с большой частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [15]. Под влиянием терапии у 52,9 % пациентов (9 человек) суточный профиль АД полностью нормализовался, что характеризовалось адекватным снижением АД в ночное время (рис. 2).

Суточный индекс для САД увеличился с 6,3 ± 1,3 % до 12,5 ± 0,8 % (Р<0,05), для ДАД — с 7,9 ± 1,0 % до 12,1 ± 0,6 % (Р < 0,05). У остальной части больных прослеживалась тенденция к постепенному восстановлению физиологического суточного ритма АД. На фоне лечения у пациента с суточным профилем АД «night-peaker» происходило увеличение суточного индекса до 2,4 % для САД и 5,1 % для ДАД, то есть препарат оказывал корригирующее действие на соотношение АД в дневное и ночное время. Необходимо отметить, что β-адреноблокатор атенолол проявляет более выраженное влияние на АД в активный период больного, в то время как антагонист кальция амлодипин за счет длительного периода полувыведения (35–50 ч) контролирует АД равномерно в течение суток [16]. Коэффициент Т/Р, отражающий продолжительность антигипертензивного действия препарата, через 4 недели составил 67,2 % для САД и 65,3 % для ДАД. Таким образом, комбинация атенолола и амлодипина позволяет оказывать оптимальный длительный антигипертензивный эффект.

Вариабельность АД отражает индивидуальные колебания АД в течение суток. Кратковременная вариабельность воспроизводит изменения АД в течение секунд, минут или часов, в то время как долговременная представлена двухфазным суточным ритмом с характерным снижением АД в ночное время. Высокая вариабельность АД рассматривается как независимый фактор риска поражения органов-мишеней [17]. Тем не менее трактовка прогностической значимости высокой ультрадианной (кратковременной) вариабельности АД на сегодняшний день неоднозначна. При изучении роли вариабельности АД среди группы больных с АГ из 1472 человек, получающих лечение, проведенный регрессионный анализ с учетом возраста больных, их пола, наследственности, предшествующих сердечно-сосудистых событий, отношения к курению, наличия диабета, гипертрофии левого желудочка, уровня холестерина низкой плотности, креатинина показал, что избыточная вариабельность АД не влияет на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений [18]. Лечение Амлодаком-АТ не сопровождалось достоверными изменениями показателей среднедневной и средненочной вариабельности САД и ДАД в целом по группе. Отсутствие динамики показателей вариабельности на фоне терапии, вероятно, обусловлено их исходно невысокими значениями. Выделив пациентов с высокой вариабельностью АД, было обнаружено достоверное снижение этого показателя под влиянием проводимой терапии. Вариабельность САД в дневное время уменьшилась с 16,1 ± 0,5 мм рт.ст. до 10,1 ± 0,5 (Р < 0,05).

При АГ отмечено существенное уменьшение эластических и буферных свойств артериальной системы. При одинаковом ударном объеме снижение способности к растяжению и жесткости артерий, а также увеличение пульсовой отраженной волны приводит к повышению пульсового АД, что в свою очередь ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [19]. Под действием лечения препаратом Амлодак-АТ происходило равномерное снижение пульсового среднесуточного, среднедневного и средненочного АД на 9,3 % (Р < 0,05), 10,1 % (Р < 0,05) и 9,4 % (Р < 0,05) соответственно.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что Амлодак-АТ является эффективным антигипертензивным препаратом. Несмотря на короткий курс лечения, отмечена положительная динамика офисного АД, а также среднесуточных показателей АД. Применение Амлодака-АТ сопровождается надежным контролем САД и ДАД как в дневные часы, так и в ночное время, а также способствует восстановлению нормального физиологического суточного ритма АД. Степень снижения уровня САД и ДАД при монотерапии амлодипином, по данным разных авторов, различна. Так, в исследовании A.R. Lorimer и соавторов [20] лечение амлодипином в дозе 2,5–5–10 мг в течение 8 недель приводило к снижению систолического давления на 11,9 мм рт.ст., диастолического — на 7,0 мм рт.ст., в исследовании W.H. Frishman и соавторов [21] степень снижения АД через 8 недель при назначении амлодипина в средней дозе 8,8 мг составила 12,8 мм рт.ст. для САД и 10,1 мм рт.ст. для ДАД, в исследовании L.B. Pathak и соавторов [22] применение 5 мг амлодипина на протяжении 6 недель способствовало уменьшению САД на 19,1 мм рт.ст. и ДАД на 13,1 мм рт.ст. В ходе комбинированной антигипертензивной терапии препаратом Амлодак-АТ в течение 4 недель получено более выраженное действие на САД и ДАД, снижение на 22 мм рт.ст. и 12 мм рт.ст. соответственно. К концу терапии целевого уровня АД достигли 62,5 % больных. В многочисленных многоцентровых исследованиях показано, что адекватный контроль АД при применении комбинированной терапии осуществляется у 60–90 % больных [2, 23]. Учитывая фармакодинамику амлодипина, наступление максимального антигипертензивного эффекта при лечении 5 мг лишь на 6-й неделе [16], можно ожидать, что в последующие 2 недели действие препарата Амлодак-АТ будет усиливаться.

Одной из важных задач лечения больного с АГ и ИБС является снижение потребности миокарда в кислороде и увеличение длительности перфузии миокарда в диастолу. β-адреноблокаторы путем снижения ЧСС, сократимости и АД, улучшают кровоснабжение ишемизированных участков миокарда и относятся к препаратам, рекомендуемым для терапии ИБС. Значения ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке используются как критерии для подбора адекватной дозы β-адреноблокатора. Чем больше снижение ЧСС, тем более выражен результат в устранении или предупреждении ишемии. Для каждого больного для достижения антиангинального эффекта существует своя граница допустимого снижения ЧСС, хотя общепринято уменьшение ЧСС в покое до 55–60 в 1 мин [22]. Под действием препарата Амлодак-АТ через 4 недели произошло снижение ЧСС в период дневной активности до 60,1 ± 2,6 в 1 мин (Р < 0,01), в ночное время — до 52,8 ± 1,5 в 1 мин (Р < 0,001), среднесуточная ЧСС составила 56,9 ± 1,6 в 1 мин (Р < 0,01) (табл. 1). Это свидетельствует, что терапия препаратом Амлодак-АТ обеспечивает устойчивое и длительное уменьшение частоты сокращений сердца, таким образом, способствуя повышению ишемического порога.

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, в исходном состоянии у 47 % больных наблюдались эпизоды депрессии сегмента ST в среднем длительностью 10,5 ± 2,3 мин в сутки, глубиной 1,4 ± 0,1 мм (табл. 1). Лечение Амлодаком-АТ приводило к статистически достоверному снижению продолжительности ишемии до 2,5 ± 1,2 мин в сутки (Р < 0,01) (рис. 3). Антиишемический эффект препарата сопровождался существенным уменьшением потребности в дополнительном приеме нитроглицерина. Так, среднее количество таблеток нитроглицерина в неделю снизилось на 52,3 % (с 1,7 ± 0,1 до 0,8 ± 0,1 таблеток, Р < 0,05).

Антагонисты кальция и β-адреноблокаторы оказывают аддитивный антиангинальный эффект. В ряде исследований [25, 26], посвященных оценке возможностей сочетанного применения этих препаратов, установлено: добавление амлодипина к атенололу у больных с ИБС приводит к достоверному уменьшению частоты и длительности приступов стенокардии, а также улучшает переносимость физической нагрузки.

Немаловажным представляется наличие у препарата Амлодак-АТ антиаритмических свойств. До начала исследования у 7 больных (29 %) регистрировалась наджелудочковая и желудочковая экстрасистолическая аритмия. К концу лечения значительно уменьшилось количество наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, а также количество больных, у которых они наблюдались. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, прием препарата не сопровождался развитием выраженной брадикардии или блокад сердца.

Большинство пациентов отмечали хорошую переносимость Амлодака-АТ. У 2 пациентов была выявлена небольшая пастозность голеней, не требующая отмены препарата, у 1 больного по этой причине препарат был отменен. Существенных изменений общего анализа крови, мочи, биохимических показателей за период наблюдения не обнаружено.

Одним из существенных факторов терапевтической эффективности антигипертензивных препаратов является приверженность пациентов к лечению. Показано, что в группе больных (484 человека), длительно принимающих лекарственные препараты для снижения АД, хороший комплайенс установлен у 39 %, низкий — у 53 %, а 8 % пациентов рассматриваются как не приверженные к лечению [12]. Приверженность пациента к лечению определяется рядом обстоятельств, включающих образовательный и социально-экономический статус больного, стоимость лечения, но к наиболее важным отнесены простота применения лекарственного средства, развитие побочных эффектов. За период наблюдения ни один из обследуемых пациентов самостоятельно не прекратил прием препарата. Пациенты отметили удобство использования лекарства в виде одной таблетки 1 раз в сутки, охотно подтвердив свое желание в дальнейшем продолжить регулярное лечение препаратом Амлодак-АТ.

Таким образом, полученные результаты исследования свидетельствуют о достаточно высокой антигипертензивной и антиишемической эффективности, хорошей переносимости комбинированного препарата Амлодак-АТ, что позволяет его рассматривать как препарат многофакторного терапевтического действия и рекомендовать в качестве оптимальной терапии для больных с АГ в сочетании с ИБС.

ВЫВОДЫ

1. Применение препарата Амлодак-АТ у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца сопровождается длительным антигипертензивным эффектом. Препарат нормализует АД у 62,5 % больных, осуществляя 24-часовой контроль АД, уменьшает высокую вариабельность АД, восстанавливает физиологический суточный профиль АД у пациентов с исходными его нарушениями.

2. Антиангинальные свойства препарата Амлодак-АТ проявляются уменьшением продолжительности ишемии миокарда, а также снижением потребности в нитроглицерине в 2 раза.

3. Использование фиксированной комбинации Амлодак-АТ в виде одной таблетки повышает приверженность пациента к лечению и его готовность к длительному приему лекарства.

Назначение препарата не приводит к развитию существенных побочных эффектов, а также хорошо переносится больными.